»

/V

m

a'

BOY TE

TRÜÔNG DAI HOC DÜOC HÀ NÔI

NÇVr


£>AT VAN i>l
Thuoc dùng trong phông và chüa bênh cô nhiêu nguôn goc khâc nhau,
trong do câc loai thuoc duoc tao ra bàng phiïOng phâp tong hop và ban tong
luôn rat duoc quan tâm. Hiên nay cô hàng ngàn chat tong hç/p hoâ hoc dâ và
dang duoc su dung làm thuoc.
Vôi mong muôn nhanh chông tao ra câc thuoc moi cô tac dung tôt hon,
ît dôc và hiêu quâ cao hon trong dieu tri, câc nhà khoa hoc thu'üng dua trên
câu truc hoâ hoc cua mot chat và tâc dung duoc lÿ cüa no cô moi quan hê mât
thiét vôi nhau dé tong hop thuoc môi. Dây chrnh là co sô dé giup câc nhà khoa
hoc nghiên cuu dé xây dung công thiîc thuoc môi. Théo nhiêu tài lieu, câc
chat cô câu truc amid ( -CO-NH- ) không nhung duoc sir dung làm chat trung
gian de tong hop mà bân thân nô cüng cô tâc dung duoc lÿ.Vf du : Acetanilid
là chat trung gian de tong hop ra sulfaguanidin, sulfamethazin.. [6 ].Nhung
acetanilid cüng cô tâc dung ha nhiêt, giâm dau [5].
Vôi dinh huông két hop giùa câc dân chat cua acid carboxylic và dân
chat cüa anilin tao ra câu truc amid ( -CO-NH- ) dé tong hop ra mot chat môi
cô tâc dung duoc lÿ, và cô thé âp dung vào thuc té lâm sàng. Trong khoâ luân
này em dâ tien hành nghiên ciru, tong hop và thâm dô tâc dung duoc lÿ mot
sô hop chat cô câu truc amid.
Khoâ luân duoc tien hành vôi hai mue tiêu eu thé :
-

Tong hop 10 hop chat cô câu truc amid tic câc dân chât cüa:
anilin vôi anhydrid acetic và benzoylclorid.

- Sa bô thâm dô tâc dung giâm dau cüa câc chât tong hop duoc.

1


1

ln[3].
Phn ỷng ny dựng de xõc dinh tựng amin (tao anilid de dở kột tinh cụ

hang s6 võt l xõc dinh), ngoi ra con dựng dở bõo vờ nhom amin trong tong
hop hỷu co [7].
nh

n h -c o -c h ,

2

c h 3c o

R-

R

+

CH3COOH

Vo nm 1886 Beckmann thuc hiờn phõn ung tao dõn chõt cụ cõu truc amid
du tien l do su chuyởn hoõ cõc oxim tao thnh amid cỹa acid.
Su chuyởn hoõ ny xõy ra duụi su õnh hucmg cỹa pentaclorua photpho
acid

sulfuric, hydroclorua,


Nhôm thuoc cô tâc dung ha nhiêt, giâm âau :

Ngày nay mot sô dân suât cüa anilin dà diroc sü dung làm thuôc ha
nhiêt và giâm dau bao gôm [ 2,5 ]
1

. acetanilid.

2. N-acetyl-p amino-phenol (paracetamol).
3. phenacetin.
î. R = H
R -/

/

NH

CO

CH3

2.R =O H
3 .R = O C 2H5

Acetanilid, phenacetin, paracetamol dêucô tâc dung ha nhiêt, giâm dau.
Ngirài ta thây rang Acetanilid và phenacetin vào cü thé chu yéu chuyén
thành paracetamol -chmh chât này môi cô tâc dung. Nhung
paracetamol ft dôc hon Acetanilid, phenacetin


3
\V ™
J / NHC0
- C^H - N -( C H 2)2- C H 3 .HC1
ch3

Etidocain hydroclorid.
-0 —(CH2)3—CH3

LOTO
/ C 2H5
C O N H - CH 2 - CH 2 —N \

.HC1
c 2h 5

Ngoài ra côn cô nhiêu thuoc gây tê âêu cô câu truc amid nhu: lidocain,
novocain...
❖

Nhôm thuoc loi tiêu:

Thuoc loi tiêu thâm thâu
-

Autazolamid
h 2n o 2 s ^ s .

N -C -C H


Penicilin G
R:

Penicilin V
R:

(Q^0~CH2Amoxicilin
R:

♦♦♦ Và nhiêu thuoc khâc: Thuoc diêu tri lao (isoniazid).
C O - N H —NH2

Thuoc diêu tri ung thu (procarbazin)..
1.2 TINH CHAT CHUNG CÜA AMID.
1.2.1 Tinh chat vât lÿ [9,7].
Không kë amid long cüa acid formic (formamid), câc amid khâc dêu là
nhûng chat két tinh. Câc amid nguyên chat hâu nhu không cô m ù i. Câc amid
thâp tan trong nuôc.
1.2.2 Tinh chat hoâ hoc [7,9].
(1)

Sujao thành m uai.
Câc amid thtfông là nhûng chat trung tmh, vî nhûng tmh bazü cüa

amoniac bi yéu di khi thé nguyên tuf hydro trong dô bàng gôc acid. Vî vây,
nhom (-NH2) trong amid khâc han (-NH2) trong amin.

5



(4) Tõc dung vụi alkvl halogenua
Tõc dung cỹa ankyl halogenua vụi amid hoõc dõn xuõt kim loai cỹa
chỹng cho cõc amid N- thộ :

6


CH3- c NH CH3+ Nal

CH3 ỗ N - N a + CH3I

Il

O

I

II
O

H

5) Tõc dun2 cỹa vhotpho ventaclorua.
Tõc dung cua photpho pentaclorua vụi amid cho ta cõc chõt cloramid:
C H 3- C O - N H

+ P C I 5 ----------

2


Cl
6

) Chuyộn thnh amin.
Khỹ hoõ mõnh liờt cõc amid cụ thộ dieu chộ duoc cõc amin bõc nhõt cụ

cựng s6 nguyờn tuf cabon trong thnh phõn phõn tuf :
R -C O -N H 2 +

4

H+

RCH2 NH2 + H20

Duoc ỷng dung khõ nhiờu l phõn irng Hop-man: tõc dung cỹa Bromv
kiờm hoõc vụi tụi vụi amid, sờ tao thnh amin kộm amid mot nguyờn tir
cacbon. Trong phõn ỹng dụ, mot nguyờn tỹ hydro cỹa nhụm amid duoc thay
thộ bng mot nguyờn tỹ halogen v ta thu duoc hop chõt R-CO-NH-Br.
Duụi tõc dung cỹa kiờm tỹ hop chõt ny sờ tõch ra mot phõn tỹ hydraxid, v
dụng phõn hoõ gục R-CO-N= thnh este cỹa acid isoxyanic R-N=C=0, chõt
ny cụng thờm nuục tao thnh amin bõc nhõt v khi C 0 2 :
R N = C = 0 + H20

R -N H 2

7

+ C 02


c- Tac dung cüa anhvdrid açid vôi amoniac.
Dùng dung dich khan cua anhydrid acid trong ether hoac cloroform cho
tâc dung vôi dung dich amoniac dâm dâc.
Phân üng này dê dàng thuc hiên à nhiêt dô lanh vôi acid dây aliphatic,
dôi vôi câc acid thom phâi dùng âp suât cao:
R—C O ^
y O

+

2

NH

3

------- ► R — C — N H 2 + FLCOONH,

^ —CO

o
d- Tac dung cüa çlorid açid vôi amoniac:
R - C - C 1 + 2NH3 -----* R -C -N H 2 + NH4 CI
O

I1)

e-Tâc dung cua çeten vôi amoniac:
R—C = C = 0 + N H ,----- ► R - C H —C -N H o
1,

H+

t

RCN + 2H20 ----- RCOONH4 - r ^ R c o ~ NH2
Phõn ung ny xõy ra nhanh hon nộu dựng xỹc tõc l dung dich kiờm dc
trong alcol hoc acid vụ ca nhu: dung dich H2 S0 4 85%, dung dich HC1, HBr
dõm dc.
(Thuc tộ amid l sõn phõm trung gian giỷa nitril v muụi amoni cua acid
cacboxylic. Khi hydrat hoõ nitril hoc loai nuục tự' muụi sở thu duoc amid [7].
Nuục oxy gi (H2 0 2) cỹng cụ thộ lm xỹc tõc cho phõn ỹng trờn khi tiộn
hnh trong dung dich kiờm 40C.
R- CN^

^

R - C O - N H 24 i b

R -C O O N H 4

h- Tac dung cỹa aldehyd vụi amoniac.
Oxy hoõ aldehyd vụi amoni persulfit vụi su cụ mõt cỹa vụi tụi, thu duoc
amid. Vụi mot sụ aldehyd thỹm, vi tri cỹa nhụm thộ trong nhõn thỹm cụ õnh
huụng lụn dộn phõn ỹng.

9


R CHO + N H 3 ------



NH2Na

-------

R2 - C

O

R3

xl

c NHNa

+ C 6H 6

O

Rl

I

NHNa

R
R3
i-

Rj

C H O H N H 2 ù-L - R C N H 2

+ H 20

O
k-

Cho hvdro carbon thom tac dung või ỗloma ỗaỗbamyl vụi su cụ

mat cỹa AlầlU
C O -N H 2
Q h*



c i - c - n h 2^

A

|

t

H C 1

Phuong phõp ny thfch hop dộ diờu chộ cõc amid cụ nhom chuc gõn lờn nhõn
thom.
1.3.2 C õ c

phiùcmg p h õ p

'

CH3CO

CH3 CO

h

L

O
II
CH3 —C —NHR,

\

/

HX

C — N — Rj

O

+

CH3C O O H

CH3—C—N—R,
o11 J

Benzoylclorid.
Acid acetic dâc 1N.

-

Ethanol tuyêt doi, cloroform, methanol.

-

Dimethylformamid (DMF).
Nuôc cât.

b-Phitffng tien:
-

Bïnh câu 150ml, 250ml.
Sinh hàn hôi luu.

-

May khuâ'y tù cô bô phân cung câp nhiêt.
Bât dun câch thuÿ, nhiêt kê'..
Coc cô mô dung tich 100ml, 250ml.
Ông dong

1 0

ml,

1 0 0

1

làn (hoàc amid thé hai làn):
R - C - N - H -----► R - C - N —
II
O R
O R

b-Tinh chésân phâm.
- Sân phâm duoc tinh ché bàng phuong phâp két tinh lai dung môi là
nuôc hay là ethanol tuyêt dôi.
- Kiém tra dô tinh khiét cüa sân phâm bâng sàc kÿ lôp mông vôi hê
dung môi khai triën thfch hop; phât hiên màu bâng hoi iod bâo hoà hoàc soi
duôi dèn tir ngoai Vilber Lourmat CN: \ = 254 nm.
c- Xâc âinh nhiêt dô nông chây.
d-Xâc âinh câu truc dita trên phân tich pho hông ngoai và pho tü
ngoai.
e- Thü tâc dung sinh hoc.
Tién hành thü tâc dung giâm dau theo phuong phâp cûa Koster và
Turner vôi tâc nhân gây dau là acid acetic [15,21].

13


Két quâ thuc nghiêm duoc xü lÿ theo phuong phâp thông kê üng dung trong y
duoc và chuong trïnh Excel 97 [9].
2.2 KÉT QUÂ THl/C NGHIÊM VÀ NHÂN XÉT
- Dieu kiên phân üng:
+ Phân üng tién hành trong môi truông khan vôi dung môi là ethanol
tuyêt dôi, châ't xüc tâc là acid acetic dâc.

Kột quõ:
+Tỷa thu duoc dang tinh thộ cõnh to, det mu trng õnh.
+ Khụi luong tỹa thu dirỗ/c sau khi tinh chộ v sõy khụ: 2,1 gam.
+Hiờu suõt dat 76%.
+Nhiờt dụ nụng chõy : 112,5C-115C.
2.2.1.2 Tong hop o-acetoluidin (o-methyl acetanilid) (chõt II).
Tự : o-toluidin v anhydridacetic
Nguyờn tõc phõn ỷng:
O

Tien hnh:
Trong binh eau dung tfch 150ml khụ (cụ lõp sinh hn, nhiờt kộ)
cho vo bùnh

, ml

1 8

o-toluidin (d=l, 2 ) (0 , 0 2 mol) v

2

ml anhydridacetic

(d=l,080), (0,02mol) . Cho tiộp 0,5ml acid acetic dõc lm xuc tõc. Dun hụi
luu cõch thu cụ khuõy tựf cho tan hon ton . Duy tri nhiờt dụ soi cựa dung
mụi trong 45 phỹt theo dụi phõn ỹ'ng bõng sc k lụp mụng sau dụ do hụn hop
phõn lợng vo 70ml nuục cõt lanh . Loc lõy kột tỹa bõng phởu Buchner. Kột
tinh lai sõn phõm trong 50ml nuục dun soi sau dụ loc nụng lõy dich loc v kột
tinh lai loc lõy tỹa, dem sõy nhiờt dụ 50- 60C trong 3 giụ


CH3COOH

CH,

Tien hành tirong tir nhu tong hop m-nitroacetanilid.
Két quâ:
+ Tua thu duoc dang bôt két tinh màu vàng.
+ Nhiêt dônôngchây:' 152°-154,5°C.
+ Khôi luong tüa thu duoc sau khi tinh ché và sây khô : 1,7 gam.
+ Hiêu suât dat: 56,67 %.
2.2.1.4 Tong hop m-nitroacetanilid (chât IV)
Tir : m-nitroanilin và anhydridacetic.
Nguyên tâc phân ûng:
.0
S
CH ,—C
\
O
/
X O

C

H

3

NH
+

Két quâ:
+ Tüa thu duoc dang bôt két tinh màu trâng ngà ong ânh.
+ Nhiêt dô nông chây tir 151,5°C - 154,5°C.
+ Khôi luong tüa thu duoc sau khi tinh ché và sây khô : l, 8 8 gam.
+ Hiêu suât dat : 49,9 %.
2.2.1.5 Tong hop p-nitroacetanilid (chat V):
Di tù p-nitro anilin và anhydrid acetic.
Nguyên tâc phân ûng:

Tién hành tuong tu nhu tong hçfp m-nitroacetanilid.
Két quâ:
+ Tüa thu duoc dang bôt két tinh màu vàng
+ Nhiêt dô nông chây : 213,5°C- 216,5°C.
+ Khôi luong tüa thu duoc sau khi tinh ché và sây khô : 1,9 gam.
+ Hiêu suât dat : 52,7 %.
2. 2.1.6 Tong hop benzanilid (chat VI).
Tù : anilin và benzoylclorid:
Nguyên tâc phân ûng:


Tien hành phân üng tuong tu nhu vôi tong hop m-nitrobenzanilid
Két quâ:
+ Tüa thu duoc dang tinh thé màu tràng xôp, ong ânh.
+ Nhiêt dô nông chây: 197,5-200°C.
+ Khôi luong tüa thu duoc sau khi tinh ché và sây khô: 2,55g.
+ Hiêu suât phân üng: 64,6%
2.2.1.7 Tong hop o-methyl benzanilid (chât VII).
Tù : o-methylanilin và benzoylclorid
Nguyên tâc phân ûng:



CH:

18


Tien hành tu'üng tir nhir tong hop m-nitrobenzanilid.
Két quâ

:

+ Tüa thu duoc dang tinh thé tràng.
+ Nhiêt dô nông chây:186°C-189,5°C.
+ Khôi luong tüa thu duoc sau khi tinh ché và sây khô :2,29gam.
+ Hiêu suât dat: 61%.
2.2.1.9 Tong hop m-nitrobenzanilid (chât IX) :
Tù : m-nitroanilin và benzoylclorid
Nguyên tâc phân ûng:

Tién hành :
Trong binh càu dung tfch 150ml khô (cô làp sinh hàn, nhiêt ké)
cho vào binh 1,6g m-nitro anilin (0,016 mol) và 2ml benzoyl clorid. Cho tiép
0,5ml acid acetic dàc làm xüc tâc và 5 ml ethanol tuyêt dôi làm dung môi dé
hoà tan hét m-nitro anilin. Dun hôi luu câch thuÿ cô khuây tù cho tan hoàn
toàn. Duy tri à nhiêt dô sôi cüa dung môi trong 45 phüt theo dôi phân üng
bang sàc kÿ lôp mông sau dô do hôn hop phân ûng vào 70ml nuôc cât lanh.
Loc lây két tüa bâng phêu Buchner. Két tinh lai sân phâm trong 50ml ethanol
tuyêt dôi sau dô loc nông lây dich loc và két tinh lai loc lây tüa. Dem sây ô
nhiêt dô 50-60°C trong 3 giô
*


no2
Tién hành phân ung tuong tu nhu vôi tong hop m-nitrobenzanilid
Két quâ

:

+ Tüa thu duoc dang tinh thé trang ong ânh.
+ Nhiêt dô nông chây : 250 °C - 253,5 °C.
+ Khôi luong tüa thu duoc sau khi tinh ché và sây khô : 2,24gam.
+ Hiêu suât dat : 55,58 %.

20


Bângl: Két quâ tong htfp câc amid.
STT

I

Câu truc amid

c h 3- c

//°

II

III



ru 7/
c6h 5- c

C4H!

55,58

bôt kê't tinh
màu vàng |

no 2

^N H — 1 0

X

Bôt két tinh
213,5-216,5
màu vàng

64,6

^

1

152-154,5

benzanilid

//0

QH5- q

108,5-111,5

ânh
Tinh thé
dài màu
hông

Diëm nông

180
r N0>

^

Trang Thâi

N02

21

151,5-154,5

197,5-200

177,5-180

250-253,5


«



(bõn

mụng

sc

k

Sieselgel).

Hờ

dung

mụi

khai

triởn

cloroform:methanol vụi ti le thfch hop (9:1). Phõt hiờn bng soi dốn tỷ ngoai
buục sụng X = 254 nm.
Kột quõ sac kf lụp mụng duoc ghi chi tiột bõng 2.
-

Pho hụng ngoai ( IR ) :

Thuc hiờn phõn tfch pho hụng ngoai cỹa cõc amid tong hop duoc vụi kù
thuõt lm viờn nộn KBr do trong vựng 4000 - 500 c m 1, tai Phụng thf nghiờm
trung tõm truụng Dai hoc Duoc H Nụi. Hợnh õnh pho hõp thu IR duoc in