BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

VIỆN HOÁ HỌC

TRẦN VŨ THẮNG

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ VINYL
POLYME ỨNG DỤNG LÀM TÁ DƢỢC
Chuyên ngành: Hoá Hữu cơ
Mã số:
62.44.27.01

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HOÁ HỌC
NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: GS.TS. Nguyễn Văn Khôi

HÀ NỘI - 2015


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

VIỆN HÀN LÂM KHOA HỌC
VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM

VIỆN HOÁ HỌC

TRẦN VŨ THẮNG

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ VINYL

tận tình và chỉ bảo, động viên tôi thực hiện thành công luận án tiến sỹ này.
Xin cảm ơn chân thành Lãnh đạo Viện Hoá học - Viện Hàn lâm Khoa học và
Công nghệ Việt Nam, Phòng Quản lý tổng hợp đã hết lòng ủng hộ, giúp đỡ tôi
trong suốt thời gian thực hiện luận án này.
Xin cảm ơn các bạn đồng nghiệp tại Phòng Vật liệu Polyme - Viện Hoá học,
Khoa Hoá học đã động viên, chia sẻ các khó khăn cùng tôi hoàn thành những phần
việc của công trình khoa học này.
Xin trân thành cảm ơn Chương chình Hóa dược - Bộ Công thương đã tài chợ
kinh phí trong quá trình thực hiện bản luận án này.
Cuối cùng, tôi gửi lời cảm ơn chân thành những tình cảm quý giá, động viên
khích lệ của người thân và bạn bè luôn mong muốn tôi hoàn thành sớm bản luận
án.


MỤC LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC TỪ VIẾT TẮT ...................................................... i
DANH MỤC CÁC BẢNG TRONG LUẬN ÁN ............................................................. iii
DANH MỤC CÁC HÌNH TRONG LUẬN ÁN.............................................................. vi
MỞ ĐẦU ............................................................................................................................. 1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN VẤN ĐỀ NGHIÊN CỨU .................................................. 3
1.1. Tổng quan về tá dƣợc ............................................................................................. 3
1.2. Các polyme dùng trong tá dƣợc ............................................................................ 7
1.2.1. Các polyme tự nhiên .......................................................................................... 7
1.2.1.1. Cellulose và các dẫn xuất ...................................................................... 7
1.2.1.2. Hemicellulose .................................................................................... 14
1.2.1.3. Tinh bột .............................................................................................. 15
1.2.1.4. Một số gum ứng dụng làm tá dược ....................................................... 17
1.2.1.5. Pectin ................................................................................................. 19
1.2.1.6. Inulin .................................................................................................. 20

2.2.1.3. Xác định hiệu suất chuyển hóa tổng theo phương pháp chuẩn độ nối đôi 63
2.2.1.4. Xác định độ bền nhũ tương .................................................................. 66
2.2.1.5. Xác định thành phần copolyme ............................................................ 66
2.2.1.6. Phương pháp xác định hằng số đồng trùng hợp bằng phương pháp KelenTudos ............................................................................................................. 68
2.2.1.7. Xác định tính chất cơ lý ....................................................................... 70
2.2.1.8. Các phương pháp đánh giá chất lượng sản phẩm .................................. 70
2.2.1.9. Phương pháp xác định hàm lượng paracetamol bằng UV-VIS ............... 72


2.2.1.10. Phương pháp thử độ hòa tan viên nén ................................................. 74
2.2.1.11. Xác định độ cứng viên nén ................................................................ 74
2.2.1.12. Xác định độ hút ẩm viên nén.............................................................. 75
2.2.1.13. Ảnh hưởng của pH đến quá trình giải phóng paracetamol trong viên nén

....................................................................................................................... 75
2.2.2. Nội dung nghiên cứu ........................................................................................ 76
2.2.2.1. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (VP-VA) .......................... 76
2.2.2.2. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-MMA) .................. 76
2.2.2.3. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (MAA-EA) ...................... 77
2.2.2.4. Tổng hợp 3 loại copolyme trên quy mô 2kg/mẻ và đánh giá chất lượng sản
phẩm theo dược điển ....................................................................................... 77
2.2.2.5. Nghiên cứu hiệu quả bao phim của 3 copolyme đối với viên nén
paracetamol .................................................................................................... 78
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ & THẢO LUẬN .................................................................... 79
3.1. Tổng hợp và nghiên cứu tính chất copolyme (VP-VA) ..................................... 79
3.1.1. Nghiên cứu ảnh hưởng của một số yếu tố lên quá trình đồng trùng hợp VP và
VA bằng phương pháp trùng hợp dung dịch.............................................................. 79
3.1.1.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian phản ứng ..................................... 79
3.1.1.2. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào ................................................ 80
3.1.1.3. Ảnh hưởng của nồng độ monome ........................................................ 82

3.3.1.2. Ảnh hưởng của nhiệt độ tới khả năng tạo nhũ ..................................... 115


3.3.1.3. Ảnh hưởng của nồng độ chất nhũ hóa ................................................ 116
3.3.1.4. Ảnh hưởng của thời gian phản ứng .................................................... 118
3.3.1.5. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào .............................................. 119
3.3.1.6. Ảnh hưởng của nồng độ monome ...................................................... 120
3.3.2. Xác định hằng số đồng trùng hợp MAA và MMA ........................................ 122
3.3.3. Đặc trưng tính chất sản phẩm copolyme (MAA-MMA) ............................... 124
3.3.3.1. Phổ hồng ngoại của copolyme (MAA-MMA) ..................................... 124
3.3.3.2. Nhiệt vi sai quét (DSC) của copolyme (MAA-MMA) ......................... 126
3.3.3.3. Phân tích nhiệt trọng lượng TGA ....................................................... 128
3.3.3.4. Tính chất cơ lý của màng copolyme(MMA-MAA) ............................. 129
3.3.3.5. Hình thái học bề mặt copolyme (MAA-MMA) ................................... 130
3.4. Tổng hợp 3 loại copolyme trên quy mô 2kg/mẻ và đánh giá chất lƣợng sản
phẩm theo dƣợc điển ................................................................................................. 132
3.4.1. Tổng hợp 3 loại copolyme quy mô 2kg/mẻ ................................................... 133
3.4.2. Phân tích chất lượng sản phẩm theo tiêu chuẩn dược điển ............................ 135
3.4.3. Nghiên cứu độ ổn định sản phẩm................................................................... 137
3.5. Nghiên cứu hiệu quả bao phim của 3 copolyme đối với viên nén paracetamol
...................................................................................................................................... 142
3.5.1. So sánh ảnh hưởng của lớp phủ tổng hợp và lớp phủ thương mại đến quá trình
giải phóng Paracetamol ............................................................................................ 143
3.5.2. So sánh ảnh hưởng của lớp phủ tổng hợp và lớp phủ thương mại đến tính hút
ẩm của viên nén bao phim........................................................................................ 144
3.5.3. So sánh ảnh hưởng của lớp phủ tổng hợp và lớp phủ thương mại đến độ cứng
của viên nén bao phim.............................................................................................. 145


3.5.4. So sánh ảnh hưởng của lớp phủ copolyme (MAA-MMA), (MAA-EA) với lớp

HLB
HPC
HPMC
HPMC-AC
HPMC-P
IR
KLPT
KTHTB
MAA
MC
MMA

Tiếng Việt
Phổ cộng hưởng từ hạt nhân
Amoni persulphat
Cellulose acetat
Cellulose acetat butyrat
Cellulose Acetat Phthalat
Carboxymethyl cellulose
Hiệu suất chuyển hóa tổng
Diallyl phthalat
Dược điển Việt Nam
Điều kiện phản ứng
Phân tí ch nhiệt vi sai quét
Ethyl acrylat
Ethyl cellulose
Sắc ký thẩm thấu gel
Hiệu suất chuyển hóa thành copolyme
Chỉ số cân bằng dầu - nước
Hydroxypropyl cellulose

Khối lượng phân tử trung bình khối
Natri lauryl sulfat
Nonyl phenol etoxilat
Poly(methacrylic acid-ethyl acrylat)
Poly(methacrylic acid-methyl methacrylat)
Poly(N-vinyl pyrrolidon-vinyl acetat)
Chỉ số phân tán của khối lượng phân tử
Polyethylen glycol
Polyethylen oxit
Polypropylen oxit
Phân tí ch nguyên tố
Polyvinyl alcohol
Kính hiển vi điện tử quét trường phát xạ
Sinh khả dụng
Tính chất cơ lý
Phân tí ch nhiệt trọng lượng

VA
VP
w/w

Vinyl acetat
N-vinyl pyrrolidon
phần trăm về khối lượng

Mn
Mw


iii

thước hạt nhũ tương copolyme (MAA-EA) ............................................................. 99
Bảng 3.11. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới M w và PDI của sản phẩm
copolyme (MAA-EA) ............................................................................................ 101
Bảng 3.12. Ảnh hưởng của nồng độ monome tới M w và PDI của copolyme (MAAEA) ......................................................................................................................... 103
Bảng 3.13. Thành phần copolyme (MAA-EA) xác định bằng phương pháp chuẩn
độ và phân tích nguyên tố ...................................................................................... 104
Bảng 3.14. Hệ số ξ và η trong phương trình Kelen-Tudos thu được từ kết quả thành
phần copolyme (MAA-EA).................................................................................... 105
Bảng 3.15. Tính chất cơ lý các mẫu copolyme (MAA-EA) với các tỷ lệ MAA/EA
................................................................................................................................ 112
Bảng 3.16. Kết quả lựa chọn chất nhũ hóa cho quá trình đồng trùng hợp MAA và
MMA ...................................................................................................................... 114
Bảng 3.17. Ảnh hưởng của nhiệt độ tới quá trình tạo nhũ trong quá trình đồng trùng
hợp MAA và MMA................................................................................................ 115
Bảng 3.18. Ảnh hưởng của nồng độ chất nhũ hóa NP9 tới độ bền nhũ trong quá
trình đồng trùng hợp MAA và MMA..................................................................... 116
Bảng 3.19. Ảnh hưởng của nồng độ NP9 tới KTHTB và phân bố kích thước hạt
copolyme (MAA-MMA) ........................................................................................ 117
Bảng 3.20. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào đến M w và chỉ số PDI của
copolyme (MAA-MMA) ........................................................................................ 120
Bảng 3.21. Ảnh hưởng của nồng độ monome tới M w và PDI .............................. 121
Bảng 3.22. Thành phần copolyme (MAA-MMA) xác định bằng phương pháp phân
tích nguyên tố ......................................................................................................... 122


v

Bảng 3.23. Hệ số ξ và η trong phương trình Kelen-Tudos thu được từ thành phần
copolyme (MAA-MMA) ........................................................................................ 123
Bảng 3.24. Tính chất cơ lý các mẫu copolyme (MAA-MMA) với tỷ lệ MAA/MMA

Hình 1.7. Cấu trúc của pectin ................................................................................... 20
Hình 1.8. Cấu trúc của inulin ................................................................................... 20
Hình 1.9. Cấu trúc của Alginat................................................................................. 21
Hình 1.10. Cấu trúc của các dạng carrageenan ........................................................ 22
Hình 1.11. Cấu trúc của nhựa thông ........................................................................ 23
Hình 1.12. Poly(N-viynyl pyrrolidon) ..................................................................... 25
Hình 1.13. Cấu trúc của copolyme (VP-VA) ........................................................... 26
Hình 1.14. Cấu trúc phân tử Polyvinyl ancol ........................................................... 27
Hình 1.15. Cấu trúc của poloxam............................................................................. 28
Hình 1.16. Cấu trúc của polyethylen glycol............................................................. 29
Hình 1.17. Cấu trúc phân tử poly (vinyl methyl ete / maleic anhydrit) ................... 30
Hình 1.18. Cấu trúc của polymethacrylat ................................................................ 31
Hình 1.19. Cấu trúc của povacoat ............................................................................ 33
Hình 1.20. Phản ứng tổng hợp copolyme (MAA-MMA) ........................................ 37
Hình 1.21. Phản ứng tổng hợp copolyme (MAA-EA) ............................................. 42
Hình 1.22. Phản ứng tổng hợp copolyme (N-vinyl pyrrolidon-vinyl acetat) .......... 48
Hình 2.1. Phổ UV-Vis của paracetamol ................................................................... 73


vii

Hình 2.2. Đồ thị biểu diễn mối tương quan giữa nồng độ paracetamol và độ hấp thụ
quang ........................................................................................................................ 73
Hình 3.1. Ảnh hưởng của nhiệt độ và thời gian tới hiệu suất chuyển hóa của phản
ứng VP với VA......................................................................................................... 79
Hình 3.2. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới hiệu suất chuyển hóa của phản
ứng VP với VA......................................................................................................... 81
Hình 3.3. Ảnh hưởng của nồng độ monome tới hiệu suất chuyển hóa của phản ứng
VP với VA ................................................................................................................ 82
Hình 3.4. Đường thẳng Kelen-Tudos thực nghiệm hệ phản ứng VP/VA ................ 85

Hình 3.28. Ảnh hưởng của thời gian phản ứng tới hiệu suất chuyển hóa quá trình
đồng trùng hợp MAA và MMA ............................................................................. 118
Hình 3.29. Ảnh hưởng của nồng độ chất khơi mào tới hiệu suất chuyển hóa quá
trình đồng trùng hợp MAA và MMA..................................................................... 119
Hình 3.30. Ảnh hưởng của nồng độ monome tới hiệu suất chuyển hóa quá trình
đồng trùng hợp MAA và MMA ............................................................................. 121
Hình 3.31. Đường thẳng Kelen-Tudos thực nghiệm hệ MAA/MMA ................... 123
Hình 3.32. Phổ IR monome MAA ......................................................................... 124
Hình 3.33. Phổ IR monome MMA......................................................................... 125
Hình 3.34. Phổ hồng ngoại của copolyme (MAA-MMA) ..................................... 125
Hình 3.35. Giản đồ DSC mẫu PMAA .................................................................... 126
Hình 3.36. Giản đồ DSC mẫu PMMA ................................................................... 127
Hình 3.37. Giản đồ DSC của copolyme (MAA-MMA) ........................................ 127


ix

Hình 3.38. Giản đồ TGA của copolyme MMA-MAA (1:1) .................................. 128
Hình 3.39. Ảnh FE-SEM bề mặt cắt của (MAA-MMA) và PMAA, PMMA ....... 130
Hình 3.40. Quan hệ giữa lượng thuốc giải phóng và thời gian .............................. 144
Hình 3.41. Ảnh hưởng của thời gian bảo quản tới độ hút ẩm của viên nén bao phim
................................................................................................................................ 144
Hình 3.42. Qúa trình nhả thuốc tại các pH khác nhau (a-MAA-MMA; b-ES 100)
................................................................................................................................ 146
Hình 3.43. Qúa trình nhả thuốc tại các pH khác nhau (a-MAA-EA, b-Kollicoat) 147
Hình 3.44. Sự khuếch tán của dược chất ra ngoài môi trường .............................. 148


1


- Nghiên cứu lựa chọn các yếu tố phù hợp để tổng hợp 3 loại copolyme:
copolyme N-vinyl pyrrolidon-vinyl acetat (VP-VA), copolyme methacrylic acidmethyl methacrylat (MAA-MMA), copolyme methacrylic acid-ethyl acrylat
(MAA-EA).
- Xây dựng quy trình chế tạo 3 loại copolyme trên quy mô 2kg/mẻ.
- Đánh giá chất lượng sản phẩm theo tiêu chuẩn dược điển.
- Thử nghiệm vai trò làm tá dược bao phim của các copolyme tổng hợp.
Tính mới của luận án:
- Nghiên cứu một cách hệ thống quá trình tổng hợp các copolyme để đưa ra
các điều kiện tối ưu cho quá trình tổng hợp cũng như xác định các hằng số đồng
trùng hợp của các đơn vị monome và tính chất sản phẩm thu được từ những điều
kiện trên.
- Xây dựng quy trình chế tạo và đánh giá tính chất các sản phẩm copolyme
thu được từ quy mô pilot(2kg/mẻ) phù hợp với vai trò làm tá dược theo tiêu chuẩn
Dược điển Anh 2007.
- Thử nghiệm vai trò làm tá dược bao phim trên viên nén paracetamol của
các copolyme thu được từ dây truyền pilot cùng với việc so sánh với các tá dược
cùng loại trên thị trường cho kết quả tương.


3

CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN VẤN ĐỀ NGHIÊN CỨU
1.1. Tổng quan về tá dƣợc
Tá dược là các chất phụ thêm vào dược phẩm nhằm làm thuận lợi cho quá
trình sản xuất thuốc, tạo cho dược phẩm có khối lượng, màu sắc, mùi, vị thích hợp
hoặc tiện dụng, dễ bảo quản, tăng độ ổn định của thuốc, giải phóng dược chất tại
nơi mong muốn, phát huy tối đa tác dụng của dược chất, hạn chế tác dụng phụ và
độc tính. Như vậy, tá dược có th ể có vai trò là chất độn, chất mang, dung môi hòa
tan, chất điều chỉnh pH, tăng độ nhớt, chất nhũ hóa, chất chống oxi hóa, chất bảo
quản [1,2].

loãng

Ví dụ chất độn làm tăng kích thước của viên thuốc hay của
nhộng, thuận tiện cho quá trình sản xuất và sử dụng.

Chất liên kết

Một số thành phần dược chất yêu cầu phải có chất liên kết
trong quá trình tạo viên. Chất này cung cấp sự gia cường
cần thiết cho liên kết trong suốt quá trình nén tạo viên. Chất
liên kết thông thường hay sử dụng như: tinh bột, đường,
cellulose hay các sản phẩm biến tính của cellulose (như
cellulose vi tinh thể, hydroxypropyl cellulose) lactose,
xylitol, sorbitol hay maltitol. Chất liên kết có thể sử dụng
dưới dạng khô hay dạng dung dịch

Chất phân rã

Thường được thêm vào với mục đích đảm bảo viên nén bị
phá vỡ một phần khi tiếp xúc với môi trường chất lỏng

Chất bôi trơn

Chống lại sự hình thành dưới dạng cục của các thành phần


5

thuốc và hiện tượng dính của viên vào thiết bị sản xuất hay
thiết bị vào nang. Chất bôi trơn làm giảm lực ma sát giữa

dạng bào chế
Tính ổn định

Giảm thiểu quá trình hút ẩm trên bề mặt sản phẩm, qua đó bảo
vệ dược chất không bị phân hủy bởi quá trình thủy phân.

Khả năng gia - Diện tích bề mặt, năng lượng tự do bề mặt, khuyết tật của
tinh thể và khả năng biến dạng ảnh hưởng đến khả năng nén

công

đối với thiết bị tạo viên tốc độ cao thông qua việc giảm quá
trình dừng nén
- Sự phân bố kích thước hạt và hình dạng ảnh hưởng đến các
tính chất chảy, hiệu quả với quá trình trộn khô.
- Khả năng nén, khả năng chảy và khả năng pha loãng ảnh
hưởng tới sự lựa chọn của quá trình nén trực tiếp trong sản
xuất.
Đặc tính

Các tính chất kết dính, năng lượng bề mặt tự do và khả năng
giữ nước ảnh hưởng tới khả năng rã và hòa tan

Nhìn chung, tá dược có một số yêu cầu đặc biệt cụ thể như [8]:
- Không tương tác với thuốc
- Ổn định trong quá trình bảo quản
- Trơ về mặt dược lý
- Chi phí thấp, khả thi