BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC

Dược HÀ NỘI

TỔNG QUAN VỀ BỆNH, THUỐC TIỂU ĐƯỜNG
NGHIÊN CÚXJ ĐIỂU CHẾ MỘT s ố NGUYÊN LIỆU
TRUNG GIAN TRONG T ổN G HỢP

CHLORPROPAMID
( KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP Dược sĩ ĐẠI HỌC 1995- 2000)

Người thục hiện:

EM VVUTTHY ( ÌỊff

)

Ngưòỉ hướng dẫn:
PGS. TSKH. Phan Đình Châu
Noi thực hiện:

BM. Công nghiệp duực

Thời gian thực hiện: 3-5.2000

ì

A

_

7
9
14

Phần III - Thực nghiệm và kết quả
III. 1. Lựa chọn phương pháp tổng hợp
111.2. Nguyên liệu và hoá chất
111.3. Kết quả thực nghiệm và bàn luận
111.3.1. Điều chế p-chlorobenzensulfọnylchlorid
IIL3.2. Điều chế p-chlorobenzensulfonamid
111.3.3. Thử nghiệm việc điều chế p-chlorobenzensulfonylure
bằng việc urê hoá p-chlorobenzensulfonamid.
111.4. Thực nghiệm
111.4.1. Điều chế p-chlorobenzensulfonylchlorid (II)
111.4.2. Điều chế p-chlorobenzensulfonamid (III)
111.4.3. Thử nghiệm điều chế p-chlorobenzensulfonylure (IV)
bằng urê hoá p-chlorobenzensulfonamid.

18
18
19
21

14
15
16

21

23

người giàu có như trước đây người ta thường nói mà nó trở thành một bệnh
có tính toàn cầu với mọi tầng lớp xã hội với mọi chủng tộc, ước tính nó
chiếm tới khoảng 7-10% số người ở tuổi trưởng thành và 90% trong số này
là người lớn hơn 40 tuổi.
Tiểu đường được chia thành hai nhóm: Nhóm I hay còn gọi là “nhóm
tiểu đường phụ thuộc insulin” chiếm khoảng

20

%, gồm các bệnh nhân mà

cơ thể không thể sử dụng đường có hiệu quả vì cơ thể đã không thể sản sinh
ra insulin. ở các bệnh nhân nhóm này việc kiểm soát đường huyết chỉ bằng
chế độ ăn uống kiêng cộng với tiêm insulin hàng ngày, viên thuốc uống
không có hiệu lực. Nhóm II hay còn gọi là “nhóm tiểu đường không phụ
thuộc insulin”. Khoảng 80% bệnh nhân tiểu đường thuộc nhóm này. ở họ
cơ thể còn có khả năng sản xuất được một số insulin nhưng không đủ hoặc
không có hiệu quả để kiểm soát mức đường huyết. Bác sĩ điều trị thường
dùng chế độ ăn uống kiêng và các loại thuốc viên uống (mà chủ yếu là các

-1-


thuốc thuộc hai nhóm sulíbnylure và biguanid) để kiểm soát tình trạng tiểu
đường. Trong các thuốc uống chủ yếu và phổ biến điều trị bệnh này phải kể
đến các sulfamid hạ đường huyết dãn xuất của N-ankylbenzensulfonylure
nhu' carbutamid, tolbutamid, chlorpropamid, gliburid.v.v...
ở

nước


chlorpropamid
© Nghiên cứu điều ch ế một sô nguyên liệu trung gian trong tổng
hợp chlorpropamid đó là p-chlorobenzensulfonyl chloríd,
p-chloroben zensulfonamid, p-chlorobenzensulfonylure.


PHẦN II.

TỒNG QUAN
II. 1. ĐẠI CƯƠNG VỀ BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG:
LI.1.1. Định nghĩa:
Hội chứng đái tháo đường là một bệnh về dinh dưỡng do rối loạn
chuyển hóa glucid dẫn đến tình trạng tăng đường huyết đột phát, dẫn đến
tăng đường niệu trong nước tiểu mà nguyên nhân là do thiếu insulin tuyệt
đối hay tương đối. Đây là một bệnh mãn tính có tính chất di truyền và gia
đình [ 1 0 ].
11.1.2. Tần xuất
Trên thế giới ngày nay, ít nhất cộ 60 triệu người bị đái đường, bệnh
tăng nhanh ở các nước vốn vẫn phải đối phó với các bệnh nhiễm khuẩn và
ký sinh trùng, ở châu Âu bệnh đái tháo đường chiếm tỷ lệ từ 1-4% trên các
loại bệnh [2 ].
11.1.3. Bệnh căn
Rối loạn cơ bản của bệnh đái tháo đường là mức insulin sản xuất ra
không đủ cho nhu cầu cơ thể. Có một số yếu tố quan trọng trong sự xuất
hiện bệnh đái tháo đường ỉà di truyền, chứng béo phì và vài trường hợp rối
loạn hocmon [8 ].
11.1.4. Triệu chứng của bệnh
Bệnh đái tháo đường được đặc trưng bởi những triệu chứng rối loạn
chuyển hóa đường [1] (ở người bình thường mức đường trong máu là 3,96,4 mmol/ml).

- Nhóm II. Nhóm đái tháo đường không phụ thuộc insulin: Bệnh xuất
hiện ở ngưòi lớn hơn 40 tuổi gọi là bệnh đái đường trưởng thành. Bệnh có
liên quan đến sự tăng tuổi thọ, nó quan hệ đến một chế độ ăn quá mất cân
đối, béo bệu và ít hoạt động thể lực! Ta có thể điều chỉnh glucose niệu chỉ
bằng chế độ ăn kiêng đi kèm với thuốc uống hạ glucose huyết. Do đó dạng
này gọi là đái đường không lệ thuộc insulin. Bệnh ít khi tiến triển đến hôn
mê.
11.1.6. Biến chứng
Bệnh đái tháo đường là một bệnh toàn cơ thể, do đó rất nhiều phủ
tạng bị ảnh hưởng do bệnh này.
- Thoái hóa nhiều bộ phận do rối loạn chuyển hóa mỡ: ở thận gây
suy thận mãn, ở tim gây nhồi máu cơ tim, vữa xơ động mạch vành, ở khớp
gây thấp khớp mãn, ở não có thể gâỵ hôn mê hay bệnh liệt nửa người.


-

Ngoài ra còn có các biến chứng khác: ở da gây ngứa da, mụn nhọt,

đầu đinh; viêm dây thần kinh ngoại biên; rối loạn thị lực có thể gây mù
mắt; ở răng có mủ lợi, rụng ráng.
11.1.7. Nguyên tắc điều trị
Khi phát hiện bệnh đái tháo đường là dứt khoát phải điều trị đúng
cách và tích cực, khi đó người bệnh sẽ sống và làm việc bình thường. Việc
điều trị bệnh đái tháo đường nhằm 4 mục tiêu:
+ Làm mất triệu chứng tăng đường huyết (nhưng cần tránh hiện
tượng hạ glucose huyết quá mức).
+ Điều chỉnh chứng tăng glucose huyết và niệu.
+ Duy trì một thể trạng hợp lý (thường < 5% thể trạng lý tưởng)[3].
Có 4 phác đồ điều trị:

+ Đối với người đã béo phì: Chỉ nên cho 1200 calo/ngày.
+ Đối với người cân nặng trung bình:
Nữ 1500-2000 calo/ngày.
Nam 1800-2500 calo/ngày.
+ Đối với người ít hoạt động: 25 calo/kg cơ thể.
Cách phân bổ như sau:
+ Glucid: 40% tổng số calo lằ mức hạn chế mà bệnh nhân sử dụng
được.
+ Protid: Cần phải tăng để đủ calo nhưng không quá nhiều sẽ gây
nhiễm toan. Chỉ nên cho từ l-l,5g/kg-thể trọng. Tức là khoảng 15-20%
tổng số calo.
+ Lipid: Sau khi tính xong glucid, protid sẽ tính lipid để mang đủ lại
calo, vào khoảng 40-45% tổng số calo.
+ Muốn có vị ngọt có thể dùng saccarin.
+ Sinh tố và muối khoáng cần nhiều.
b) Cách thực hiện:
- Thức ăn rất ít glucid có thể ăn tự do:
+ Thức ăn không có glucid: Thịt, cá, trứng, đậu phụ.
+ Thức ăn có 3% glucid: rau tươi, cải, xúp lơ, dưa chuột, rau muống,
bầu, bí, giá.
- Thức ăn phải kiểm soát: Bánh mì, chuối, gạo, sữa, đường, khoai
lang, đậu.
- Khoai tây là thức ăn cung cấp glucid tốt nhất cho bệnh nhân đái
đường vì nó chỉ có

20

% glucid rất dễ tiêu.

Tóm lại, mặc dù ngày nay khoa học đã đạt được nhiều tiến bộ trong

Insulin làm hạ glucose máu, tăng sử dụng glucose ở cơ. Nó thúc đẩy
tổng hợp glucogen và chuyển glucid thành lipịd làm giảm phóng thích


glucose từ gan. Insulin thúc đẩy đổng hoá protid bằng cách làm cho àmino
acid nhập dễ dàng vào các tế bào để tạo thành protein [3 ].
d) Cơ ch ế tác dụng:
Hiện nay người ta đã chứng minh là insulin làm cho glucose dễ nhập
vào tế bào. Theo Bandle, đầu tiên có lẽ insulin làm giảm các acid béo chưa
được este hoá ở huyết tương nên tế bào chuyển sang sử dụng nhiều glucose.

e) Chỉ định:
- Bệnh đái đường và các biến chứng của bệnh đái đường: chỉ dùng
insulin khi chế độ ăn giảm glucid mà không làm hết được glucose trong
nước tiểu. Đối với bệnh đái tháo đường thể gầy (người trẻ) insulin máu gần
như mất hẳn thì chỉ định insulin là bắt buộc.
- Nôn, trẻ gầy yếu kém ăn: dùng phối hợp với glucose.
- Gây sốc insulin (làm cơn hạ glucose máu) để chữa một số bệnh tâm
thần kinh.

g) C hế phẩm:
- Insulin thường : ống 5, 10, 20 đơn vị quốc tế. Lọ 5,10 ml chứa 20,
40 đơn vị. Loại này tác dụng nhanh nhưng ngắn, phải tiêm nhiều lần trong
ngày, thường dùng trong cấp cứu.
- Insulin chậm: insulin protamin, insulin kẽm, insulin protamin kẽm,
insulin Subtosan, mỗi lọ 5,1Ọ ml có 40 đơn vị. Loại này tác dụng chậm
nhưng lâu, sau 3-6 giờ mới có tác dụng tối đa, nhưng 24 giờ sau mói hết tác
dụng. Loại này dùng cho bệnh nhân đái đường nhiều về ban ngày và ban
đêm.
Liều lượng insulin thường dựa vào lượng glucose đái ra trong 24 giờ.

3

R.

Metíormin

-c h 3

Buíormin

-H

n-C4H 9

Phenĩormin

-H

-CH2-CH2-C6H5

r

2

pr>
o1

R j.

Tên thuốc

vào năm 1955. Sau nhiều năm nghiên cứu người ta thấy rằng không nhất
thiết phải có nhóm -NH 2 gắn với nhân thơm và khi thay nhóm -NH 2 bằng
nhóm -CH3, C1 hay một số nhóm thế khác thì vẫn có tác dụng tốt và độc
tính giảm đi [4].
b) Cơ ch ế tác dụng của các suỉỊamid hạ đường huyết [5]
Các sulfamid hạ đường huyết loại dẫn xuất sulfonylure đều có chung
tác dụng sau:
- Tác dụng làm giảm đường huyết thông qua tuỵ tạng bằng cách kích
thích tế bào p của tiểu đảo Langẽrhans bài tiết ra insulin nội sinh.
- Hoạt hoá insulin giúp gan dự trữ glycogen.
- ức chế men insulinaza (men ở gan) vì men này có tác dụng gây
giáng hoá insulin thành những protid không hoạt động.
c) Phân loại các sulỷamid hạ đường huyết [5]
Cho đến nay có rất nhiều sulfamid hạ đường huyết đã được khám phá
và đưa vào điều trị. Dựa vào thời gian duy trì tác dụng (nhanh hoặc kéo dài)
và liều dùng mà người ta chia sulíamid hạ đường huyết thành hai thế hệ.


Các sulýamid hạ đường huyết th ế hệ một gổm có: carbutamid,
tolbutamid,

phenbutamid, mẹtabutamid, chlorpropamid,

tolcyclamid,

acetohexanid, metahexanid, tolazamid.
Các sulỷamid hạ đường huyết thế hệ hai cũng là các dẫn xuất của
sulíonyl ure có công thức tổng quát giống như sulfamid hạ đường huyết thế
hệ thứ nhất nhưng được tìm ra trong thập kỷ 70 và đầu thập kỷ 80, nó bao
hàm các phân tử có cấu trúc nhóm thế phức tạp hơn, có mạch cacbon dài

500-1000 9,7
500
100

Tolbutamid

Diabetol

Tên khoa học

89

3

48

500-1000

25

Chlorpropamid Diabinese 250

100

2-4

18

125-500


Kết quả so sánh được trình bày trong bảng 2.
*Tolbutamid: được hấp thu nhanh, sau khoảng 3 giờ đạt nồng độ tối
đa trong máu, chuyển hoá nhanh ở gan thành hydroxy và cacboxy
tolbutamid; thải trừ nhanh qua thận nên tác dụng ngắn, cần uống

2-3

lần

trong ngày.
Liều dùng bắt đầu: 3g/ngày. Liều các ngày sau: 2g/ngày. Khi đường
huyết trở lại bình thường (dưới l,3g/l máu) thì duy trì ở mức 0 ,5 - l , 5 g/ngày.
*Chlorpropamid: Hấp thu chậm, tác dụng tối đa đạt sau 10 giờ không
bị chuyển hoá, thải trừ nguyên vẹn qua thận, tác dụng kéo dài vài ngày.
Liều bắt đầu: 0,5g/ngày. Liều duy trì: 0,lg/ngày.
*Glibenclamid: nồng độ tối đa đạt sau 2 giờ, tác dụng kéo dài khoảng
15 giờ. Tốc độ chuyển hoá tăng dần theo thời gian dùng thuốc, vì vậy điều
trị lâu dài tác dụng của nó bị giảm dần. Khi rối loạn chức năng gan và thận
tốc độ chuyển hoá và thải trừ giảm đi.
Liều bắt đầu: 1,25-7,5 mg/ngày, chia vài lần. '
e)Tác dụng phụ của sul/amid chống đái tháo đường:
Sulíamid chống đái tháọ đường nói chung ít độc, nhưng khi dùng lâu
dài và liều cao chúng có thể gây một số tác dụng phụ. Tác dụng độc hại của
chúng đều giống nhau, chỉ khác nhau về mức độ biểu hiện và tỷ lệ gặp.
Chúng có thể gây ra các hiện tượng sau:
- Tăng tiết dịch vị: nóng cổ, buồn nôn, đau bụng, ỉa chảy hiện tượng
này có thể xảy ra ở 50% bệnh nhân. Khi đó cần phải giảm liều, ăn nhẹ,
uống các thuốc kháng acid.
- Rối loạn chức năng thần kinh trung ương: lẫn lộn, chóng mặt, mệt
mỏi.

Mặc dù các sulíamid hạ đường huyết đã được đưa vào sử dụng trong
điều trị bệnh tiểu đường từ gần nửa thế kỷ nay nhưng những khám phá về
nó không ngừng được các nhà nghiên cứu quan tâm. Chỉ tính riêng ehlorpropạmid từ năm 1987 đến nay qua hệ thống Medline đã có trên 160 bài
báo nghiên cứu liên quan tới nó về c.ơ chế tác dụng [23,

33

] , về tương tác

của chlorpropamid với các thuốc khác [18,22],về dược động học[32],về độc


tính [26], về ảnh hưởng khác nhau của thuốc đén lứa tuổi [34], về ảnh
hưởng của thuốc tới HbAị trong quẩ trình sử dụng [20], về so sánh hiệu lực
tác dụng của một số thuốc thuộc dẫn xuất sulfonylure [13], về tác dụng của
sulfamid hạ đường huyết đến sự dung nạp rượu [30], về một số sinh khả
dụng và sinh dược học [28]....
II.3. CÁC PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP.
II.3.1. Phương pháp chung để điều chế các sulíainid hạ đường huyết [5]
Nhìn chung, việc điều chế các sulfamid hạ đường huyết được thực
hiện bằng những phản ứng cổ điển. Quẳ trình điều chế tổng quát có thể thực
hiện trong 4 hoặc 5 bước (chỉ cãc hợp chất chứa nhóm amino trong nhân thì
phải thêm bước thứ 5 là thuỷ phân để loại nhóm bảo vệ).
Sau đây là các bước phản ứng đó:
-Bước thứ nhất là chlor-sulfo hoá để được dẫn xuất sulíonyl chlorid.
-Bước thứ hai là sulfonamid hoá dẫn xuất sulíonyl chlorid bằng
amoni hydroxyd.
-Bước thứ ba là cho sulfonamid tác dụng với ure để tạo sulĩonylure
hoặc với etyl chloíomiat để tạo dẫn xuất sulfonyl uretan.
R,


-------- ► R ị— ^

— S 0 2NHC0NHR

-Bước thứ năm là thuỷ phân trong dung dịch NaOH hoặc HC1 loãng (nếu R|
là NHAc) để loại nhóm bảo vệ.


Cũng có thể tiến hành các quá trình điều chế này bằng cách cho các
sulfonylamid (sản phẩm của bước thứ hai) phản ứng trực tiếp với akyl
isocianat (R-NCO) để được ngay sản phẩm của bước thứ tư.
R 1—

SO2NH2 + 0= C = N —R -------- *» R j—^

—SQ2NH— C -N H R
0

Với các phương pháp tổng quát này, người ta có thể điều chể được
các sulfamid hạ đường huyết: carbutamid, tolbutamid, phenbutamid,
chlorpropamid, tolcyclamid, tolazamid.
II.3.2. Các phương pháp tổng hợp chlorpropamid.
Cho đến nay có nhiều công bố đưa ra các phương pháp tổng hợp
chlorpropamid từ những nguyên liệu khác nhau.
Chlorpropamid đầu tiên được F.J.Marshall và cộng sự [31] điều chế
ra vào năm 1958 đi từ p-chlorobenzensulfonamid qua hai bước là cho tác
dụng với etyl chloroformiat để được etyl p-chloro-benzensulfonylcarbamat,
tiếp đó cho hợp chất này ngưng tụ với muối sulfat của n-propylamin trước
hết ở 80°c sau đó ở 110-120°c dưới áp suất giảm ở 5 mmHg trong


p-Cl-C6 H4 -S02Na + N 3CONHC3H7

p-Cl-C6H4 -S0 2NHC0NHC,H 7

Năm 1968 Y. Kodama và cộng sự công bố một bằng phát minh [27]
về việc điều chế sulfamid hạ đường huyết trong đó có chlorpropamid bằng
cách cho dẫn xuất dichlormetylen p-chlorbenzensulfonamid tác dụng với npropylamin ở -10-14°c tiếp đó là thuỷ phân ở 0°c hiệu suất thu được
P-C1C6 H4- S02N=CC12—

8 6 %.

P-C1C6 H 4 - S 0 2 N H C 0N H C 3H 7

2. H20

Năm 1971 một nhóm nghiên cứu của Ân độ [17] đã điều chế
chlorpropamid đi từ sulĩanylamid bằng cách: trước hết cho hợp chất này tác
dụng với propylure để tạo ra l-(p-amino-benzensulfonyl)3 -propylure, sau
đó bằng phản ứng diazo hoá để chuyển nhóm amino thành nhóm chlor
trong chlorpropamid.

P-NH 2C6H 4 -S0 2NH 2 — - •0N-HC3H|L P-NH2C6H4-SO2NH CONHC 3H 7 ------ ►
— — ° 2/HCI>. p-CIN2C6H 4 -S0 2 NHC 0 NHC3H7
Gucl2/A

------ ►

> P-C1C6H4-S02NHC0NHC3H7



_..p°. hoậcPC\

ArS02Cl

(X=H, Na)

113.32. p-chlorobenzensulfonamid.

'

Theo [12] các arylsulfolamid được điều chế bằng cách cho dẫn xuất
arylsulíbnyl chlorid tác dụng với amoni hydroxyd đặc thừa hoặc với amoni
carbonat ờ 50-70°C.
II.3.3.3. Điêu

chế một sô

dẫn xuất th ế ở vị trí para

của

benzensulfonyỉure.
Trong

tổng

hitrobenzensulfonyl

hợp


2

s. J. Das. Gupta [16] thì cho p-acetylaminobenzensulfonamid tác
dụng với ure trong sự có mặt của K2C 0 3 để được p-acetylaminobenzensulfonylure.
ACNH-C6H4-SO2NH2 + NH2CONH2

K7COt

..>

AcNH-C 6H4-S 0 2 NHC 0 NH2

L. Mastin [29] điều chế p-aminobenzensulfonylure bằng cách cho
sulíanylamid tác dụng với ure ở 130-140°c.
p-NHr C6H 4-S0 2NH 2 + NH 2CONH21-30'140>-c p-NH 2-C 6H 4-S0 2NH CONH,

I.

M. Kharag và cộng sự [25] địều chế p-toluensulfonyl ure trong

tổng hợp tolbutamid bằng cách cho p-toluensulfonamid tác dụng với ure
trong sự có mặt của NaOH ở nhiệt độ nung nóng 130°c trong 1 giờ sau đó ỏ

150°c sau 2 giờ.
P-CH 3C 6H 4S0 2 NH 2 + N H 2CONH2 — NaQH »

130-150OC

p-CH 3C 6H 4S0 2 NHC 0 NH 2


pháp tổng

hợp

chlorpropamid(I) (l-[p-chlorophenylsulfonyl]-3 -propylure) theo sơ đồ phản
ứng sau:
CI

o
III

-18-


Mục tiêu thực nghiệm chính của bản khoá luận này là khảo sát việc
điều

chế

các

hợp

chất

làm

nguyên




- Urea (NH2CONH2): Urea là chất rắn màu trắng, độ chảy 132,7°C; tan
trong H20 , MeOH, EtOH; không tan trong CHCI3, C6H6. ưrea do Nhà máy
phân đạm Bắc giang sản xuất.
- Propylamỉn (C3H 7NH2): Propylamin là chất lỏng không màu, mùi giống
amoniac. Sôi Ở49°c. Tỉ trọng 0,7330.
- Kalihydroxyd (KOH): Kalihydroxyd trong suốt màu trắng, ăn da rất
mạnh, tan hết sức dễ dàng trọng nước và toả ra nhiều nhiệt. Nhiệt độ nóng
chảy 360,4°c (khan). Nó hấp thụ mạnh hơi ẩm và C 0 2 của không khí, chảy
rữa thành K 2C 0 3, KOH rắn là chất làm khô.
-Kali cacbonat (K2C 0 3): Kali cacbonat là bột trắng nhỏ hoặc ở dạng hạt, vị
kiềm rất khó chịu, hút nước, dễ tan trong nước, không tan trong cồn, dung
dịch chế phẩm có phản ứng kiềm với phenolphtalein.
- Acid chlorhydric (HCl): Acid chlorhydric là chất lỏng trong, không màu,
bốc khói mùi hắc, cay, pha loãng với 2 phần nước có khói và mùi sẽ mất, vị
rất acid. Dung dịch HC1 đặc có nồng độ khoảng 36%. HC1 do Nhà máy hoá
chất Việt trì sản xuất.
- Cồn etylic (C2H sOH): Cồn etylic là chất lỏng không màu, trong suốt có
độ sôi 78°c, dễ bay hơi và bốc cháy. Cồn etylic do Nhà máy rượu Hà nội
sản xuất còn cồn tuyệt đối do Xí nghiệp Hoá dược sản xuất.
- Diethylether (C2H 5OC2H s): Diethylether sôi ở 34,5°c, tan 7% trong nước
ở nhiệt độ 16°c. Nó có nhiều đặc tính khác CHCI3, C6H6. Diethylether do
Xí nghiệp hoá dược sản xuất.
- Chloro/orm (CHCl3): Chloroform là chất lỏng khồng màu, có mùi, dễ bay
hơi. Sôi ở 61-62°c. Tỉ trọng D4I5=1,4984, tan 1% trong nước ở nhiệt độ

15°c, tan trong EtOH, Et20, C6H6, Me2CO, c s 2.
- Aceton (CH ị COCH ị): Aceton là chất lỏng trong, không màu, dễ bắt lửa,
mùi đặc biệt, tỉ trọng ở 20°c tối đa là 0,7924. Điểm sôi: 55,5-57,5°C.

cho đến khi hết HC1 bay ra. Kết qúả cho thấy ở nhiệt độ dưới 0-5°C phản
ứng không xảy ra (xem mẻ số 1 bảng 3 không có sản phẩm) còn ở 18°c trỏ
lên hiệu suất có tăng nhưng nhiệt độ chảy giảm chút ít (có lẽ tạo ra sản
phẩm phụ là sulfon). Nhiệt độ tốt nhất cho phản ứng là 3Í5-400C (xem mẻ số
8

bảng 3), tiếp tục tăng nhiệt độ hiệu suất lại giảm (xem mẻ 9 bảng 3).
Trong phản ứng này vì acid chlorosulíonic khi gặp ẩm dễ dàng bị

phân huỷ thành H2S0 4 và HCỊ nên phản ứng phải được tiến hành trong điều
kiện khan và phải sử dụng thừa acid chlorosulfonic ít nhất là gấp đôi trên cơ
sở phản ứng sau:
CIC6H5 + HSO3CI

------- ►

CIC6H4S 0 2CI +

H20

------- ►

H2SO4 +

+ HSO3CI

H20

HCI


rằng trong khoảng nhiệt độ thực hiện phản ứng từ 20-40°C tỷ lệ tạo thành
giữa p- chlorobenzensulfonylchlorid và vết phụ hầu như không thay đổi.
Cũng chính vì vậy việc tách loại dẫn xuất mà chúng tôi cho là sulfon phải
để sang giai đoạn sau, giai đoạn tạo sulfonamid, vì trong quá trình amid hoá
dẫn xuất sulfon này không bị biến đổi. Khi đo phổ IR của sản phẩm tinh
chế thấy có các đỉnh đặc trưng của p-chlorobenzensunfonyl chloride
3086cm'' (C-H nhân benzen), 1571, 1469 cm ' 1 (C=C của nhân benzen),
1374,1175 cm ' 1 (S0 2 của sulíonyl chlorid), 750 cm ' 1 (C-Cl).