BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HỒ CHÍ MINH
KHOA HÓA HỌC

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP
BỘ MÔN HOÁ HỮU CƠ

Tên đề tài:

GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG
SVTH: VŨ MINH CƯỜNG
Khóa: 2009 - 2013

TP. Hồ Chí Minh, năm 2013


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP.HỒ CHÍ MINH
KHOA HÓA HỌC

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP
BỘ MÔN HOÁ HỮU CƠ

Tên đề tài:

GVHD: TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG
SVTH: VŨ MINH CƯỜNG
Khóa: 2009 - 2013


Bảng 3.2. Bảng tóm tắt phổ cộng hưởng từ hạt nhân 1H-NMR của các hợp chất ....44
Bảng 3.3. Đường kính vô khuẩn của các hợp chất ...................................................45
Danh mục các hình vẽ:
Hình 3.1. Phổ hồng ngoại của hợp chất (2)...............................................................26
Hình 3.2. Phổ cộng hưởng từ 1H-NMR của hợp chất (2) .........................................27
Hình 3.3. Phổ hồng ngoại của hợp chất (3a) .............................................................30
Hình 3.4. Phổ cộng hưởng từ 1H-NMR của hợp chất (3a) ........................................31
Hình 3.5. Phổ hồng ngoại của hợp chất 3b ...............................................................33
Hình 3.6. Phổ cộng hưởng từ 1H-NMR của hợp chất (3b) .......................................34
Hình 3.7. Phổ hồng ngoại của hợp chất (3c) .............................................................36
Hình 3.8. Phổ cộng hưởng từ 1H-NMR của hợp chất (3c) ........................................37
Hình 3.9. Phổ hồng ngoại của hợp chất (3d).............................................................39
Hình 3.10. Phổ cộng hưởng từ 1H-NMR của hợp chất (3d) .....................................40


MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN .............................................................................................................1
MỤC LỤC ...................................................................................................................3
LỜI MỞ ĐẦU .............................................................................................................5
Phương pháp nghiên cứu.............................................................................................6
CHƯƠNG I. TỔNG QUAN .......................................................................................7
I.1. Tổng quan về thiazoliđin-4-on ..........................................................................7
I.2. Tổng quan về thiazoliđin-2,4-đion ..................................................................10
I.3. Tổng quan về 2-thioxothiazoliđin-4-on...........................................................11
I.4. Một số hướng chuyển hóa các hợp chất 3-N-(4-metylphenyl)-2thioxothiazoliđin-4-on ...........................................................................................13
I.4.1. Phản ứng ở nhóm –NH .............................................................................13
I.4.2. Phản ứng của nhóm metylen linh động .....................................................14
CHƯƠNG II. THỰC NGHIỆM ................................................................................19
II.1. Sơ đồ thực nghiệm .........................................................................................19
II.2. Tổng hợp các chất ..........................................................................................19

TÀI LIỆU THAM KHẢO .........................................................................................47


LỜI MỞ ĐẦU
Trong những năm gần đây, khoa học – kỹ thuật phát triển rất mạnh mẽ, tạo
điều kiện thuận lợi cho sự phát triển ngành hoá học, đặc biệt là tổng hợp hữu cơ.
Các chất mới không nừng được tổng hợp, nghiên cứu và ứng dụng vào đời sống,
góp phần làm cho cuộc sống con người trở nên dễ dàng và đa dạng hơn. Trong đó,
việc tổng hợp nên các hợp chất có dược tính cao nhằm bảo vệ sức khoẻ, điều trị
những căn bệnh gây hại cho sức khoẻ và tinh mạng con người đang được coi là một
trong những hướng mũi nhọn của hoá học ngày nay. Những hợp chất dị vòng đang
được tổng hợp ngày càng nhiều và tỏ ra có hoạt tính sinh học cao.
Theo nhiều nghiên cứu, người ta nhận thấy rằng các hợp chất chứa dị vòng
thiazoliđin có hoạt tính sinh học rất phong phú, có tác dụng trong chống virut,
chống co giật, kháng khuẩn, chống viêm và có tiềm năng chống ung thư. Trong đó,
2-thioxothiazoliđin-4-on có hoạt tính rõ rệt và phong phú nhất. Các nghiên cứu
cũng cho thấy việc có hay không có cũng như bản chất nhóm thế ở vị trí số 5 gây ra
ảnh hưởng rất lớn tới hoạt tính của các hợp chất này [9]. Chính vì những ứng dụng
quan trọng cũng như sự đa dạng về hoạt tính sinh học của các dẫn xuất của 2thioxothiazoliđin, chúng tôi thực hiện đề tài “Tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc
của một số dẫn xuất 5-benzyliđen-3-N-(4-metylphenyl)-2-thioxothiazoliđin-4on” với mong muốn góp phần vào việc tổng hợp thêm các chất mới, nghiên cứu về
cấu tạo và hoạt tính của dị vòng chứa khung 2-thioxothiazoliđin-4-on.
Mục đích nghiên cứu
Xuất

phát

từ

p-toluiđin,


I.1. Tổng quan về thiazoliđin-4-on
HN
S

Thiazoliđin
Dị vòng thiazoliđin là một lớp trong các hợp chất hữu cơ dị vòng no 5 cạnh
hai dị tố nitơ (N) và lưu huỳnh (S) ở vị trí 1 và 3 tương ứng
Khi gắn thêm nguyên tử oxi lên cacbon ở vị trí số 4 của vòng thiazoliđin, ta
được cấu trúc của phân tử thiazoliđin-4-on.
HN
S
O

Thiazoliđin–4–on
Các dẫn xuất của thiazoliđin-4-on đang được nhiều tác giả quan tâm nghiên
cứu, cả về tổng hợp và hoạt tính sinh học của chúng [6,13,15].
Trong công trình [3], một dãy các dẫn xuất của thiazoliđin-4-on đã được tổng
hợp (xem sơ đồ trang 7). Kết quả thử hoạt tính kháng khuẩn của (4a-d) trên
Aspergilllus flavus, Aspergilluc niger và Candida albicans với 2 nồng độ chất là 50
ppm và 100 ppm cho thấy có từ 30-55% số vi khuẩn bị ức chế. Như vậy, hoạt tính
kháng khuẩn của các hợp chất này khá mạnh.


H2 N
R

no
an
ol
Et a


OH

R

R
SOCl2

N

N

S

S

O

O
a--d)
(2a

=H, Cl, OCH3, OH
R=
a--d)
(1a
R'

NH4 SCN
H2 N

N
S

O

a--d)
(4a

a--d)
(3a

Trong nghiên cứu của mình, tác giả [12] đã chứng minh các dẫn xuất của
thiazoliđin-4-on có hoạt tính chống co giật và gây ngộ độc thần kinh trên cơ sở tổng
hợp, nghiên cứu cấu trúc và khảo sát hoạt tính của dãy các chất sau:


S
COOH + H2N

R

N N

NH2

N
H

NH2


S
(6a-l)

O
N N
O
HN

N N

N

S

R

S

R

HN
N

S
OCH3
OCH3

(9a-l)
S



2-Br

h

i

j

k

3-NO 2

4-NO 2

2,4-Cl

2-OH

l
4-OCH 3

Khi dùng (8a-l, 9a-l) để thử hoạt tính chống co giật và ngộ độc thần kinh trên
một số loài động vật, người ta nhận thấy rằng khi liều lượng tăng lên (30, 100, 300
mg/kg thể trọng) và thời gian tăng lên (0,5 giờ, 4 giờ) thì hầu hết các chất đều tăng


hoạt tính. Các hoạt tính này đều được biểu hiện khá rõ, cho chúng ta thêm nhiều hy
vọng vào việc ứng dụng các dẫn xuất thiazoliđin-4-on để chữa bệnh cho con người.


O

OH

S
(10)

c

N

R

O

S

R

(X)

O

NH

S
(12)

(11)


Các nghiên cứu [2,14,17] cũng cho kết quả tương tự. Ngoài ra tài liệu [9] còn
nghiên cứu khả năng chống viêm và chống biến tính protein của các dẫn xuất
thiazoliđin-2,4-đion

I.3. Tổng quan về 2-thioxothiazoliđin-4-on
S

HN
S
O

2-Thioxothiazoliđin-4-on có cấu trúc cơ bản là dị vòng thiazoliđin được gắn thêm 1
nguyên tử lưu huỳnh và 1 nguyên tử oxi tại vị trí cacbon số 2 và số 4. Các hợp chất
chứa dị vòng 2-thioxothiazoliđin-4-on thường được gọi là các dẫn xuất của
rhođanin. Rhođanin có thể được tổng hợp bởi phản ứng của carbon đisunfua,
ammoniac và axit cloroaxetic.
H2N

SNH4

CS2 + 2 NH3
S
S

H4NS

Cl

+


S

Các hợp chất rhođanin (2-thioxothiazoliđin-4-on) chứa nhân thiazoliđin là một
nhóm hợp chất dị vòng quan trọng. Nhiều dẫn xuất của rhođanin đã được các nhà
khoa học trong và ngoải nước quan tâm nghiên cứu về tổng hợp hóa học và hoạt
tính sinh học trong đó đặc biệt đáng chú ý là các dẫn xuất 5-benzyliđen rhođanin.
Các công trình nghiên cứu đã công bố các dẫn xuất đó có hoạt tính sinh học đa dạng
như kháng nấm, kháng khuẩn, chống ung thư, chống co giật, có tác dụng trị đái tháo


đường và là chất đặc hiệu trong việc phát hiện ma túy [7, 4, 9, 10]. Đặc biệt, tác giả
Kavya Ramkumar và các cộng sự [8] đã tổng hợp được 40 hợp chất chứa dị vòng 2thioxothiazoliđin-4-on, trong đó có 19 dẫn xuất 5-benzyliđen rhođanin. Khi tiến
hành khảo sát hoạt tính của chúng, người ta nhận thấy chúng gây ức chế khá mạnh
đối với vi rút HIV-1, mang lại ý nghĩa rất lớn. Dưới đây là một vài chất đã tổng hợp
được.
S
O2N

S

S

H
N

N

N
H



S
H
N

H3CO

O

H3CO
OCH3

S

S
N
H

N
O
H3CO

OCH3
OCH3

(E)-2-{[4-oxo-2-thioxo-5-(2,4,5-trimethoxybenzylidene)thiazolidin-3-yl]amino}
-2-thioxo-N-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetamide


I.4. Một số hướng chuyển hóa các hợp chất 3-N-(4-metylphenyl)-2thioxothiazoliđin-4-on

2. R

X=S, NH

1. POCl2

O

S

HS

2.

Y

H2N

R

N

N
N

R

N

S


Cl

N
H

HN
A
NH
X

R2

O

X=S, NH

1. KOH

O 2. R

O

N

O

O

O

R2
Y=S, O

O

N

R1
R2

R

O
A=CHCH2COOH

R1=H, R2=Ar, Het, PbCHCH; R1=R2=CH3; R1=R2=(CH3)n; R=AR; (CH2)n; A=(CH2)n

Tác giả D. V. Kaminskyy, R. B. Lesyk [4] đã tổng hợp được 49 hợp chất chứa
dị vòng thiazoliđin, tiến hành thử hoạt tính kháng ung thư của chúng trên 3 dòng tế
bào ung thư là MCF7, NCI-H460, SF-268 ở cùng nồng độ. Kết quả cho thấy khả
năng kháng ung thư mạnh nhất ở dòng tế bào NCI-H460 (dòng tế bào ung thư
phổi).


I.4.2. Phản ứng của nhóm metylen linh động
O
O

N
X


Theo tài liệu [10], các tác giả Dhruva Kumar, Suresh Narwal và Jagir S.
Sandhu đã tổng hợp các dẫn xuất của rhođanin ở vị tri số 5 nhờ sử dụng chất mang
polyetylen glycol (PEG) ở 80oC. Phản ứng xảy ra rất đơn giản, nhanh, và hiệu suất
phản ứng rất cao.
Các tác giả Olexandra Roman và Roman Lesyk [11] cũng đã tổng hợp các dẫn
xuất của rhođanin ở vị trí số 5 theo quy trình như sau:

CS2

Na2S

OH-

1. ClCH2COONa
2. HCl

SCH2COOH

Na2CS3

S
SCH2COOH
(17)
OH
OH

H3CO
SCH2COOH



HN

SCH2COOH - HSCH2COOH
(17)

CH3

CH3

O

CH3COONa/CH3COOH
Ar

O
S

S
(19-22)

Hai tác giả trên cũng đã nghiên cứu thử nghiệm chống ung thư trên 3 dòng tế
bào: NCI-H460 (ung thư phổi), MCF7 (ung thư vú) và SF-268 (hệ thống thần kinh


trung ương). Tất cả các hợp chất đều được thử ở nồng độ 10-4 M và được ủ trong
vòng 48 giờ. Điểm xác định cuối được thực hiện với một loại thuốc nhuộm liên kết
protein, sulfo rhodamine B (SRB). Kết quả cho mỗi hợp chất được ghi lại là tỷ lệ
phần trăm tăng trưởng của các tế bào khảo sát được điều trị khi so sánh với các tế
bào khảo sát không được điều trị.

H2 OO H
H2 CC
H

+
+

S
H OO H2 CC

H2 O

8h

S

N
N

R1
R
X

S

22

c
a -- c
23 a


0oC

COCl

N

R1

Etylaxetat
0oC

N

Y

N

Y

Y

25 a - g

24 a - g

26 a - g

Tiến hành phản ứng giữa các hợp chất (23a-c) và (26a-g) trong lò vi sóng,
phản ứng cộng-tách xảy ra tại nhóm metylen của dị vòng 2-thioxo-4-thiazoliđin và

N

R1
X
H

S

O
R2

27 a - w

Y = H, CH3
R2 = H,
CH3, OCH3
Cl,
COCH3
R3 = H, CN

O
R1

N
Y

26 a - g

Hiệu suất phản ứng tạo thành các sản phẩm (27) được so sánh giữa 2 phương
pháp: thực hiện bằng lò vi sóng và thực hiện bằng cách đun hồi lưu trong 3 giờ ở


R 1 = H, Z = S

R 1 = H, Z = S

R 1 = R 2 = H,

X
S

Z=
S
a

Y=H
R 1 = R 2 = H,

Z=
S
b

Y = CH 3
R 1 = CH 3 ,

S

N

Y



56

96

45

95

48

90

44

93

56

85

43

R 1 = OCH 3 ,
R 1 = H, Z = S

R2 = H

Z=
S



Như vậy, các dị vòng thiazoliđin thường có những hoạt tính sinh học nhất
định. Trong đó, 2-thioxothiazoliđin-4-on có những hoạt tính nổi bật hơn hẳn
thiazoliđin-4-on và thiazoliđin-2,4-đion. Các hợp chất của 2-thioxothiazoliđin-4-on
được mô tả như là những hợp chất có hoạt tính sinh học như kháng khuẩn, kháng
nấm, kháng ung thư rất mạnh. Mặt khác các phản ứng tạo thành những dẫn xuất
rhođanin cũng dễ thực hiện và cho hiệu suất cũng rất cao. Tuy nhiên, các nghiên
cứu cũng cho thấy việc có hay không có cũng như bản chất nhóm thế ở vị trí số 5
ảnh hưởng rất lớn tới hoạt tính của các hợp chất này [9]. Từ đó, tổng hợp 3-N-(4metylphenyl)-2-thioxothiazoliđin-4-on và ngưng tụ chất này với các anđehit thơm
để tạo thành các dẫn xuất 5-benzyliđen-3-N-(4-metylphenyl)-2-thioxothiazoliđin-4on đã thu hút sự chú ý của chúng tôi.


CHƯƠNG II. THỰC NGHIỆM
II.1. Sơ đồ thực nghiệm
3-N-(4-metylphenyl)-2-thioxothiazolidin-4-on và các dẫn xuất của nó được
tổng hợp từ p-toluidine theo sơ đồ tổng hợp sau:
R

H
S

NH2

HN

R

H


CH3
(2)

CH3
(3a-d)
R=Cl
3a:
3b: R=OH
,
(
3c: R=OCH3, 3d: R=N(CH3)3)

II.2. Tổng hợp các chất
II.2.1. Tổng hợp 3-N-(4-metylphenyl)-2-thioxo-1,3-thiazolidin-4-on (2)
3-N-(4-metylphenyl)-2-thioxothiazolidin-4-on được tổng hợp từ p-toluidine
dựa trên phương pháp tổng hợp các hợp chất 3-N-(2-ankyloxyphenyl)-2thioxothiazolidin-4-on được mô tả trong tài liệu [9].
II.2.1.1. Phương trình phản ứng
Giai đoạn 1:


+ H2O

Giai đoạn 2:
S

S

C
HN


phản ứng sau tiếp sau để tổng hợp ra chất (2).
Giai đoạn 2: Vừa khuấy vừa thêm từ từ 23,3 g (0,2 mol) muối natri cloroaxetat vào
dung dịch chứa 38 g (0,19 mol) kết tủa vàng thu được ở trên trong 100 ml nước
lạnh. Tiếp tục khuấy hỗn hợp phản ứng trong 2 giờ, sau đó axit hóa hỗn hợp phản
ứng bằng axit clohidric đặc. Lọc lấy kết tủa màu trắng tách ra, rửa bằng nước rồi kết
tinh lại trong etanol.
Kết quả: Thu được 24,21 g tinh thể hình vảy, màu vàng xanh có nhiệt độ nóng chảy
167oC. Hiệu suất chung qua hai giai đoạn là 45,3%.
II.2.2. Tổng hợp các dẫn xuất 5-arylidene-3-N-(4-methylphenyl)-2thioxothiazolidin-4-one (3a-d)
II.2.2.1. Phương trình phản ứng
C6H4X

S

S
O

N

O

S

+ XC6H4CH=O

N

CH3COOH

+ H2O

Hợp
chất

t nc
X

DMKT

Hiệu suất
O

3a

Cl

3b

4-OH

Trạng thái

Đioxan –
etanol
Etanol

( C)

Màu sắc

199


204

Tinh thể màu đỏ máu

60,2%

II.3. Xác định tính chất và một số tính chất vật lý
II.3.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy
Các hợp chất đã tổng hợp đều là chất rắn. Nhiệt độ nóng chảy được đo trên
máy FP62 Mettler Toledo tại phòng thí nghiệm Hoá hữu cơ – Khoa Hoá – Trường
ĐH Sư phạm TP Hồ Chí Minh.
II.3.2. Phổ hồng ngoại (IR)
Phổ hồng ngoại của tất cả các hợp chất đã tổng hợp được ghi trên máy FTIR8400S SHIMADZU dưới dạng viên nén KBr, được thực hiện tại Khoa Hóa –
Trường ĐH Sư phạm TP Hồ Chí Minh.
II.3.3. Phổ cộng hưởng từ proton (1H-NMR)
Phổ 1H-NMR của các chất được ghi trên máy Bruker AC 500 MHz trong dung
môi DMSO được thực hiện tại Phòng cộng hưởng từ hạt nhân – Viện Hóa học –
Viện Khoa học và Công nghệ Việt Nam, Hà Nội.
II.3.4. Phổ khối lượng (HR-MS)
Phổ HR-MS của các chất được đo trên máy Bruker micrOTOF-Q 10187 tại
Trường Đại học Khoa học Tư nhiên – Đại học Quốc gia Tp. Hồ Chí Minh.