BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP. HỒ CHÍ MINH

Lê Trọng Đức

TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC CỦA
MỘT SỐ HỢP CHẤT
4-(2-ARYLIDENE/HETERYLIDENE
HYDRAZINYL)-7-CHLOROQUINOLINE

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC VẬT CHẤT

Tp. Hồ Chí Minh – 2017


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC SƯ PHẠM TP. HỒ CHÍ MINH

Lê Trọng Đức

TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC CỦA
MỘT SỐ HỢP CHẤT
4-(2-ARYLIDENE/HETERYLIDENE
HYDRAZINYL)-7-CHLOROQUINOLINE
Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
Mã số: 60 44 01 14

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC VẬT CHẤT

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:
PGS. TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG

tại phòng thí nghiệm Tổng hợp hữu cơ M101 đã động viên, góp ý và giúp đỡ mình
hoàn thành tốt đề tài.
Cuối cùng, lời cảm ơn chân thành nhất gửi đến gia đình. Ba, mẹ đã tạo cho con
động lực và niềm tin về tương lai, từ đó con mới có đủ bản lĩnh để hoàn thành tốt luận
văn này.
Tp. Hồ Chí Minh, tháng 9 năm 2017
Lê Trọng Đức


MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Lời cảm ơn
Mục lục
Danh mục các từ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình
MỞ ĐẦU .................................................................................................................... 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN ...................................................................................... 3
1.1. Vài nét về hydrazone ......................................................................................... 3
1.1.1. Cấu tạo ....................................................................................................... 3
1.1.2. Hoạt tính sinh học của các hợp chất hydrazone........................................... 4
1.2. Tổng hợp và chuyển hóa 7-chloro-4-hydrazinylquinoline.................................. 9
1.3. Tổng hợp một số aldehyde thơm và dị vòng thơm ........................................... 16
1.3.1. Phản ứng iodine hóa phenol...................................................................... 16
1.3.2. Tổng hợp 6-substituted 2-chloroquinoline-3-carbaldehyde ....................... 17
1.3.3. Tổng hợp 3-aryl-1-phenyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde ........................... 18
CHƯƠNG 2. THỰC NGHIỆM ............................................................................... 21
2.1. Hóa chất .......................................................................................................... 21
2.2. Thiết bị, dụng cụ ............................................................................................. 22

1.1. Về mặt tổng hợp và nghiên cứu cấu trúc ...................................................... 73
1.2. Về hoạt tính sinh học ................................................................................... 74
2. Kiến nghị .......................................................................................................... 75
DANH MỤC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ ......................................................... 76
TÀI LIỆU THAM KHẢO ....................................................................................... 77
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
AcOH

Acid acetic

Ac2O

Anhydride acetic

br

Mũi tù

13

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân 13C

C-NMR

d

Mũi đôi


HR-MS

Phổ khối lượng phân giải cao

HSQC

Phổ phổ tương tác gần 13C–1H

IC50

Nồng độ/liều lượng của mẫu tác dụng tối đa 50 % đối tượng thử

IR

Phổ hồng ngoại

m

Mũi đa

MIC

Nồng độ ức chế tối thiểu

MW

Vi sóng

NOESY

Bảng 3.1. Các tín hiệu trên phổ 1H-NMR của các hợp chất (3hj) ............................. 37
Bảng 3.2. Các tín hiệu trên phổ 1H-NMR của các hợp chất (3km) ........................... 40
Bảng 3.3. Một số tín hiệu trên phổ IR của các hợp chất (4a–m) ................................. 47
Bảng 3.4. Các tín hiệu trên phổ 1H-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các hợp chất (4ag) 54
Bảng 3.5. Các tín hiệu trên phổ 13C-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các hợp chất (4ag) 55
Bảng 3.6. Các peak ion phân tử trên phổ HR-MS của các hydrazone (4a–g) .............. 56
Bảng 3.7. Các tín hiệu trên phổ 1H-NMR và 13C-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các hợp
chất (4hj) ................................................................................................................. 62
Bảng 3.8. Các peak ion phân tử trên phổ HR-MS của các hợp chất (4h–j) ................. 63
Bảng 3.9. Các tín hiệu trên phổ 1H-NMR và 13C-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các hợp
chất (4km) ............................................................................................................... 67
Bảng 3.10. Các peak ion phân tử trên phổ HR-MS của các hợp chất (4km) ............. 68
Bảng 3.11. Khả năng kháng vi sinh vật của các hợp chất (4hm) ............................... 71


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 2.1. Sơ đồ tổng hợp các hợp chất 4-(2-arylidene/heterylidenehydrazinyl)-7chloroquinoline. ......................................................................................................... 22
Hình 3.1. Phổ IR của hợp chất (3f)............................................................................. 32
Hình 3.2. Phổ 1H-NMR của hợp chất (3f) .................................................................. 33
Hình 3.3. Phổ 1H-NMR của hợp chất (3i) .................................................................. 36
Hình 3.4. Phổ 1H-NMR của hợp chất (3l) .................................................................. 39
Hình 3.5. Phổ IR của hợp chất (2) .............................................................................. 42
Hình 3.6. Phổ 1H-NMR của hợp chất (2).................................................................... 43
Hình 3.7. Phổ 13C-NMR của hợp chất (2) .................................................................. 44
Hình 3.8. Phổ IR của hợp chất (4a) ............................................................................ 46
Hình 3.9. Phổ 1H-NMR của hợp chất (4a) .................................................................. 48
Hình 3.10. Phổ HSQC của hợp chất (4a) .................................................................... 51
Hình 3.11. Phổ HMBC của hợp chất (4a)................................................................... 52
Hình 3.12. Phổ 13C-NMR của hợp chất (4a) ............................................................... 53
Hình 3.13. Phổ HR-MS của hợp chất (4a) .................................................................. 56

Thêm vào đó, các hợp chất chứa dị vòng pyrazole cũng thu hút sự chú ý của
nhiều nhóm nghiên cứu trong và ngoài nước. Những hợp chất này có phổ hoạt tính
rộng bao gồm: kháng lao [3], kháng kí sinh trùng [36] và kháng khuẩn [42].
Ngoài ra, việc tổng hợp nên các hợp chất hydrazone cũng khá đơn giản và cho
hiệu suất cao [8]. Các hydrazone này cũng là một tiền chất để tổng hợp nên các hợp
chất thiazolidinone [12].
Với mong muốn tổng hợp được những hợp chất hydrazone mới có chứa dị vòng
quinoline và pyrazole, đồng thời nghiên cứu một cách có hệ thống cấu trúc của chúng
thông qua các dữ liệu phổ, cũng như làm cơ sở để nghiên cứu chế tạo các loại dược
phẩm đáp ứng nhu cầu của đời sống, đề tài: TỔNG HỢP VÀ NGHIÊN CỨU CẤU
TRÚC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT 4-(2-ARYLIDENE/HETERYLIDENE
HYDRAZINYL)-7-CHLOROQUINOLINE đã được lựa chọn để thực hiện.
2. Mục đích nghiên cứu
Tổng hợp một số hợp chất 4-(2-arylidene/heterylidenehydrazinyl)-7-chloro
quinoline
Xác định tính chất vật lý (trạng thái, dung môi kết tinh, nhiệt độ nóng chảy,
màu sắc,…) của các hợp chất đã tổng hợp.


2

Xác định cấu trúc của các hợp chất đã tổng hợp được thông qua các phương
pháp phổ hiện đại: phổ hồng ngoại (IR), phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR) và khối
phổ phân giải cao (HR-MS).
Khảo sát hoạt tính kháng vi sinh vật của một số hợp chất tổng hợp được.
3. Đối tượng và phạm vi nghiên cứu:
- Đối tượng nghiên cứu: một số hợp chất 4-(2-arylidene/heterylidene
hydrazinyl)-7-chloroquinoline.
.- Phạm vi nghiên cứu: phương pháp tổng hợp, tinh chế và cấu trúc của các hợp
chất 4-(2-arylidene/heterylidenehydrazinyl)-7-chloroquinoline (cụ thể xác định qua

4-(2-arylidene/heterylidenehydrazinyl)-7-chloroquinoline.
-

Tinh chế các hợp chất tổng hợp được bằng phương pháp kết tinh lại, sắc kí, …

-

Khảo sát cấu trúc của các hợp chất thu được thông qua các phổ hồng ngoại (IR),

phổ cộng hưởng từ hạt nhân (NMR), phổ khối lượng (HR-MS).
-

Khảo sát hoạt tính sinh học của các hợp chất đã tổng hợp.


3

CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN
1.1. Vài nét về hydrazone
1.1.1. Cấu tạo
Hydrazone là những hợp chất thuộc nhóm azomethine và được phân biệt với
những hợp chất khác trong nhóm này (oxime, imine,…) bởi chúng có 2 nguyên tử
nitrogen liên kết với nhau [48].

Các nghiên cứu về cấu trúc tinh thể chỉ ra rằng, nhóm >C=N–N< trong
hydrazone có cấu trúc phẳng, liên kết C=N có độ dài phụ thuộc vào các nhóm thế khác
gắn xung quanh, thường có giá trị khoảng 1,27 – 1,35Å [48].
Đồng phân hình học của hydrazone cũng là vấn đề được rất nhiều tác giả nghiên
cứu. Trong những năm gần đây, các vấn đề về xác định cấu trúc lập thể chính xác của
các hợp chất hydrazone này được giải quyết thông qua các phương pháp vật lý hiện đại

thuốc mới có khả năng kháng vi khuẩn là nhiệm vụ quan trọng và đầy thách thức đối
với các nhà hóa dược [37].
Các dẫn xuất ethyl 2-arylhydrazono-3-oxobutyrate (1a–f) đã được tổng hợp bởi
S. Güniz Küçükgüzel cùng cộng sự [21] và khảo sát hoạt tính kháng 1 chủng vi khuẩn
gram (+): Staphylococcus aureus cùng 2 chủng vi khuẩn gram (–): Escherichia coli,
Pseudomonas aeruginosa.

X

X

(1a)

(1d)

(1b)

(1e)

(1c)

(1f)


5

Kết quả nghiên cứu cho thấy, tất cả các hợp chất đã tổng hợp đều không có hoạt
tính kháng khuẩn ngoại trừ hợp chất (1d) cho hoạt tính kháng chủng vi khuẩn
Staphylococcus aureus với giá trị MIC = 7,8 g/mL.
14 dẫn xuất hydrazone (2a–n) chứa dị vòng thiazole cũng đã được Leyla Yurttaş

2i
2j
2k
2l
2m
2n

R
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3

R’
H
CH3
OCH3
Br
Cl
F
NO2

Theo kết quả nghiên cứu, các hợp chất (2a–n) cho hoạt tính mạnh với hai chủng
Staphylococcus aureus (MIC từ 12,5 – 50 g/mL) và Enterococcus faecalis (MIC từ
6,25 – 12,5 g/mL).
Cũng là những hợp chất hydrazone chứa dị vòng thiazole, nhóm tác giả Fatma
S. Elsharabasy cùng cộng sự [14] đã tổng hợp thành công 6 hợp chất (3a–f) bằng



7

R1
H
6a
6b CH3
H
6c
6d CH3
H
6e
H
6f
6g CH3
6h CH3
Kết quả khảo sát hoạt tính kháng 2 chủng nấm C.

R2
R3
H
H
CH3
H
H
CH3
CH3 CH3
H
H

được nghiên cứu và phát triển để chống lại căn bệnh này, tuy nhiên sự thành công của
các loại thuốc ấy vẫn chưa cao do chúng chưa có tác dụng điều trị chọn lọc chỉ riêng
với tế bào ung thư cũng như gây tác dụng phụ khi sử dụng quá nhiều. Đến thời điểm


8

hiện tại, việc tìm ra các hợp chất mới có hoạt tính kháng ung thư vẫn là mối quan tâm
hàng đầu bởi nhiều nhà hóa học, dược học trên toàn thế giới [29].
N. S. Hari Narayana Moorthy cùng cộng sự [29] đã tổng hợp các hợp chất
hydrazone (9a–b) có khả năng gây độc 4 dòng tế bào ung thư là Butkitt (bạch cầu ác
tính), CCRF-CEM (bạch cầu), HeLa (cổ tử cung) và HT-29 (đại tràng).

Với khả năng gây độc dòng tế bào ung thư đại tràng (HTC-116) cùng với khả
năng kháng lao, các hợp chất là dẫn xuất của isonicotinoyl hydrazone (10a–d) đã được
tổng hợp bởi H. S. Naveen Kumar cùng cộng sự [31].

Có hoạt tính trên dòng tế bào ung thư vú (HBL-100) và ung thư cổ tử cung
(HeLa), hợp chất hydrazone chứa đồng thời dị vòng indole và thiazole (11) đã được
Eggadi Venkateshwarlu cùng cộng sự [13] tổng hợp.

Một số hợp chất (E)-2-benzothiazole hydrazone đã được nhóm nghiên cứu của
Eric B. Lindgren [25] tổng hợp và nghiên cứu hoạt tính gây độc các dòng tế bào ung
thư HL-60 (bạch cầu), MDAMB-435 (vú) and HCT-8 (đại tràng).


9

Kết quả nghiên cứu cho thấy, 2 hợp chất (12a–b) có hoạt tính tốt và hứa hẹn là
các hợp chất đầy tiềm năng trong việc chữa trị các bệnh ung thư.


16e

R2 = Br; R1 = R3 = R4 = R5 = H

16p

R1 = NO2; R2 = R3 = R4 = R5 = H

16f

R3 = Br; R1 = R2 = R4 = R5 = H

16q

R2 = NO2; R1 = R3 = R4 = R5 = H

16r

R3 = NO2; R1 = R2 = R4 = R5 = H

16c

16g R1 = F; R2 = R3 = R4 = R5 = H


10

16h R2 = F; R1 = R3 = R4 = R5 = H


có 11 hợp chất mới (16d–f, 16k–n, 16p và 16r–t), đồng thời cả 21 hợp chất này đều
cho kết quả kháng Mycobacterium tuberculosis H37Rv rất tốt. 12 hợp chất (16a–c,
16e–g, 16i–j, 16m–o và 16s) cho giá trị MIC trong khoảng 2,5 – 12,5 g/mL.
Nhóm nghiên cứu của Marcelle de L. Ferreira [15] cũng đã tổng hợp một số
hợp chất hydrazone của 7-chloro-4-hidrazinylquinoline (15).


11

X

Y

R

X

Y

R

17a

O

CH

NO2

17e


17g

N

-

-

17d

S

CH

H

17h

CH

-

-

Thay vì sử dụng các aldehyde thơm, nhóm tác giả này đã thực hiện phản ứng
ngưng tụ hợp chất (15) với với các aldehyde dị vòng thơm để tạo thành hợp chất
(17a – h)
Các hợp chất sau khi tổng hợp đều cho thấy có hoạt tính kháng vi sinh vật
Mycobacterium tuberculosis. Không có sự khác biệt nào quá lớn về hoạt tính này đối

Bên cạnh đó, nghiên cứu cũng chỉ ra các hợp chất này có hoạt tính gây độc các dòng tế
bào ung thư: HCT-116 (ruột), OVCAR-8 (u nang buồng trứng), HL-60 (bạch cầu), SF295 (u não).
Kết quả nghiên cứu còn cho thấy, nhóm thế chloro ở vị trí số 7 trên vòng
quinoline làm giảm hoạt tính và nhóm thế methyl ở nguyên tử nitrogen trên vòng
quinoline làm tăng hoạt tính của những chất này.


13

Từ hợp chất (15), thực hiện phản ứng ngưng tụ với các aldehyde dị vòng, nhóm
tác giả Raquel Carvalho Montenegro [27] đã tổng hợp thành công 6 hợp chất
hydrazone và khảo sát hoạt tính gây độc tế bào ung thư của chúng.

X

Y

R

X

Y

R

17a

O

CH


CH

NO2

17f

NH

N

H

Cả 6 hợp chất đã tổng hợp được khảo sát hoạt tính gây độc các dòng tế bào ung
thư, trong đó chỉ có hợp chất (17b) và (17e) cho kết quả gây độc dòng tế bào ung thư
SF-295. Kết quả nghiên cứu còn cho thấy, ở nồng độ 25 g/mL, hợp chất (17e) có khả
năng gây độc dòng tế bào ung thư này với GI % = 100 %, còn hợp chất (17b) có GI %
= 61,92 %.
Với mong muốn khảo sát hoạt tính kháng loại kí sinh trùng Leishmania
amazonensis, Luciana Maria Ribeiro Antinarelli cùng cộng sự [6] cũng đã tổng hợp
thành công 10 hợp chất hydrazone chứa dị vòng quinoline với quy trình phản ứng
tương tự như tác giả André L. P. Candéa [8].

Kết quả hoạt tính sinh học của nhóm tác giả này cho thấy, chỉ có hợp chất (16l)
có hoạt tính kháng ký sinh trùng Leishmania amazonensis với IC50 = 52,5 M.


14

Cũng với mong muốn tổng hợp nên hợp chất (15) một cách có hiệu quả, nhóm

24a

H

OMe

24b

H

24c

R3

R1

R2

24l

H

OMe

OMe

24m

H


24p

Me

OMe

24f

H

OMe

24q

Me

OMe

24g

H

OMe

24r

Me

OMe


24u

Me

OEt

24k

H

OMe

R3

Các dẫn xuất hydrazone đã tổng hợp cũng được nhóm tác giả này khảo sát hoạt
tính kháng chủng vi khuẩn gây bệnh lao Mycobacterium tuberculosis. Kết quả cho
thấy tất cả các hợp chất đều cho hoạt tính kháng chủng vi khuẩn này với giá trị MIC từ
0,6 – 19,5 M, trong đó hợp chất (24h) và (24i) cho hoạt tính mạnh nhất (MIC = 0,6
M), còn hợp chất (24p) cho hoạt tính yếu nhất (MIC = 19,5 M).


16

1.3. Tổng hợp một số aldehyde thơm và dị vòng thơm
1.3.1. Phản ứng iodine hóa phenol
Phản ứng iodine hóa phenol là phản ứng thế electrophile lên nhân thơm, theo
đó, proton của nhân thơm được thay thế bởi cation I+. Trong phản ứng này, nhóm
hydroxyl là một nhóm đẩy electron mạnh (+C) làm tăng mật độ điện tử ở nhân thơm.
Cation I+ đóng vai trò là một tác nhân electrophile thế vào nhân thơm tuy nhiên
phản ứng iodine hóa nhân thơm là phản ứng thuận nghịch. HI tạo thành sau phản ứng