TRƯỜNG ĐẠI HỌC CẦN THƠ
KHOA KHOA HỌC Tự NHIÊN
Bộ MÔN HÓA HỌC

NGHIÊN CỨU CHẾ TẠO TINH THẺ PARACETAMOL KÍCH

THƯỚC NHỎ VÀ KHẢO SÁT DƯỢC ĐỘNG HỌC
LUẬN VĂN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC

Cần Thơ, 12 - 2013


TÓM TẮT
CHUYÊN NGÀNH HÓA DƯỢC


TÓM TẮT

Trong quá trinh thực hiện đề tài, tôi đã học hỏi được nhiều kiến
thức, kinh nghiệm và kỳ năng chuyên môn rất bổ ích, thiết thực
từ quý thầy cô và bạn bè, những người đã hướng dẫn, giúp đỡ và
đóng góp ý kiến cho tôi. Tôi chân thành gửi lời cảm ơn sâu sắc
đến:
TS. Lê Thanh Phước, Bộ môn Hóa học - Khoa Khoa Học
Tự Nhiên, trường Đại Học Cần Thơ. Thầy đã dành nhiều thời
gian hướng dẫn tận tình, truyền đạt kinh nghiệm, đồng thời giúp
tôi biết cách tự học, tự tìm tòi và nghiên cứu để hoàn thành tốt đề
tài. Thầy tạo mọi điều kiện tốt nhất cho tôi trong suốt thời gian
nghiên cứu và thực hiện đề tài. Những lời thầy hướng dẫn, gợi ý
khi tôi thắc mắc hay gặp khó khăn chính là những tia sáng mở
đường giúp tôi hoàn thành đề tài này.

tổng là 500 mg, cho kết quả thuốc nhanh đạt tới nồng độ đỉnh và
duy trì nồng độ tốt hơn hapacol 650 mg và panadol 500 mg.
Với kết quả trên thì ý tưởng cải tiến thuốc bằng việc phối
trộn tỉ lệ tinh thể paracetamol ở các kích thước khác nhau là hoàn
toàn khả quan và thực hiện được.
Từ khóa: paracetamol, hapacol, panadol, dược động học,
kết tinh.


ABSTRACT

The purpose of “Preparation and pharmacokinetic evaluation
of small sizes paracetamol crystals” thesis is to devise various
sizes of paracetamol in crystal form and to study their
pharmacokinetic. The method were used crystallization (cold
crystallization, solvent evaporation, diffusion two solvent, vapor
diffusion,...). The solubility of these crystals was carried out in
0.1 N phosphate buffer.
After 4 months, thesis created various sizes of paracetamol
crystals (12,44 pm - 10,5 mm). Thesis also identified ratio: 3
(crystal 12.44 pm):3 (crystal 237 pm): 5 (crystal 540 pm): 4
(crystal 2,14 mm) with total of 500 mg, which helps drug to
achieve CmM faster and to maintain efficient concentration better
than 650 mg of hapacol and 500 mg of panadol.
With these results, the idea of improving drug by mixing
different ratio of paracetamol crystals is satisfactory and feasible.
Key words: paracetamol, hapacol, panadol, pharmacokinetic,
crystallization.



.-e..............................................................................................36
11......................................................................................................36
J L.................................................................................................36
2.1.3. Dược lý[8]’[10]’[16]................................................................................................78


DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT
TẮT SEM (Scanning Electron Microscope): Kính
hiển vi điện tử quét.

UV-Vis (Ultraviolet Visible Spectrophotometry): Quang phổ
tử ngoại - khả kiến.

NSAID (Non-Steroidal Anti-Inflamatory Drugs): Thuốc hạ sốt, giảm
đau, chống viêm không steroids.
MEC (Minimum Effective Concentration): Nồng độ tối thiểu
có hiệu lực. MTC (Minium Toxic Concentration): Nồng độ tối
thiểu gây độc.

PE: Petroleum ether.
DCM: Dichloromethane.
MeOH: Methanol.
Tt: Tinh thể.
rpm (revolutions per minute): Vòng/phút.
X : Kích thước trung bình tinh thể.
Mti>: Khối lượng trung bình của tinh thể.
H % : Hiệu suất quá trình kết tinh.
T: Thời gian tính từ lúc bắt đầu kết tính đến khi kết thúc quá
trình kết tính.
To: Thời gian tính từ lúc bắt đầu ngâm lạnh đến lúc bắt đầu

nhanh hiệu quả tác động, giảm được liều lượng thuốc và giảm
tần suất uống thuốc, góp phần nâng cao hiệu quả tác dụng của
thuốc trong điều trị bệnh.
1.2 Mục tiêu nghiên cứu
Mục tiêu của đề tài này sẽ chủ yếu nghiên cứu các phương
pháp chế tạo tinh thể paracetamol kích thước nhỏ.
Khảo sát độ hòa tan của một số kích thước tinh thể vừa chế
tạo được.
Khảo sát khả năng phóng thích hai biệt dược của
paracetamol.
Nghiên cứu tỉ lệ giữa các kích thước tinh thể, tìm ra tỉ lệ tối
ưu để thuốc nhanh đạt tới nồng độ đỉnh và kéo dài được nồng độ
có tác dụng của thuốc.
1.3 Nội dung nghiên cứu
Nghiên cứu phương pháp và các điều kiện tối ưu để tạo được
tinh thể paracetamol với các kích thước nhỏ khác nhau.
Khảo sát các yếu tố ảnh hưởng đến hình dạng, kích thước
tinh thể paracetamol như: nhiệt độ, nồng độ, thời gian.
1.1


DANH MỤC HÌNH

Xác định hình dạng và kích thước của các tinh thể
paracetamol vừa chế tạo được bởi kính hiển vi và SEM
Khảo sát độ hòa tan của các kích thước tinh thể khác nhau theo
thời gian trong dung dịch đệm có pH sinh lý cơ thể là 7,4, bằng
máy đo quang phổ UV-Vis.
Khảo sát khả năng phóng thích của hapacol 650 mg và
panadol 500 mg.

quan đến tình trạng gầy met-hemoglobin (tình trạng làm giảm
lượng oxy được mang ừong hồng cầu và có thể gầy tử vong).
Năm 1948, Brodie và Axelrod đã kết nối việc sử dụng
acetanilide với met-hemoglobin và xác định được rằng, tác dụng
giảm đau của acetanilide là do paracetamol, chất chuyển hóa của
nó gây ra. Họ chủ trưong sử dụng paracetamol ữong điều trị và
từ đó không xuất hiện các độc tính như của acetanilide nữa. Sản
phẩm paracetamol đầu tiên đã được McNeil Laboratories bán ra
năm 1955 như một thuốc hạ sốt giảm đau cho trẻ an với tên
Tylenol Children’s Elixừ. Sau này, paracetamol đã trở thành
thuốc giảm đau hạ sốt được sử dụng rộng rãi nhất với rất nhiều
tên biệt dược được lưu hành như: panadol, panamax, dymaton,...


DANH MỤC HÌNH

Hình 2.1: Hai biệt dược của paracetamol


Tính chất vật lý
- Paracetamol ở dạng chất rắn, tinh thể có màu trắng ánh
hồng, có vị đắng.
3
- Tỷ trọng: 1,263 g/cm
- Nhiệt độ nóng chảy: 169 c
- Độ hòa tan trong nước: 0,1 - 0,5 g/100ml (20 C)
[8] [lfi]
1.1.2.2. Tính chất hóa học ’
- Cấu trúc và phản ứng
Paracetamol là một thuốc giảm đau, hạ sốt được sử dụng


NH2

0 CH3

OH
p-aminophenol

+

H3C

0

o

XX

í

1
T

00

X

H3C OH
0H


- Chuyển hóa: Paracetamol chuyển hóa ở cytocrom P450 ở
gan tạo V-acetyl-p- benzoquinone imine (NAPQI) là chất trung
gian, chất này tiếp tục liên hợp với nhóm sulfydryl của glutathion
để tạo ra chất không có hoạt tính.
- Thải trừ: Thuốc thải trừ qua nước tiểu chủ yếu ở dạng đã
chuyển hóa, độ thanh thải là 19,3 1/h. Thời gian bán thải là 2,5
giờ.
Khi dùng paracetamol liều cao (>10 g/ngày), sẽ tạo ra nhiều
N-acetyl-p- benzoquinone imine làm cạn kiệt glutathion gan, khi
đó N-acetyl-p-benzoquinone imine sẽ phản ứng với nhóm
sulfydrid của protein gan gây tổn thương gan, hoại tử gan, có thể
gây chết người nếu không cấp cứu kịp thời.
[11 [2]
2.1.3.2. Đặc điểm tác dụng


Paracetamol (acetaminophen
V-acetyl-p-aminopenol) là
Chương 1: GIỚIhay
THIỆU
chất chuyển hóa có hoạt tính phenacetin, là thuốc giảm đau hạ
sốt hữu hiệu có thể thay thế aspirin, tuy vậy, khác với aspirin,
paracetamol không có hiệu quả điều trị viêm. Với liều ngang
nhau tính theo gam, paracetamol có tác dụng giảm đau hạ sốt
tương tự như aspirin.
Paracetamol giảm thân nhiệt ở người bệnh sốt, nhưng hiếm
khi làm giảm thân nhiệt ở người bình thường. Thuốc tác động lên
vùng dưới đồi gây hạ nhiệt, tỏa nhiệt nhanh do giãn mạch và tăng
lưu lượng máu ngoại biên. Paracetamol với liều điều trị ít tác
động đến hệ tim mạch và hô hấp, không làm thay đổi cân bằng



Một giả thiết rất Chương
đáng chú
ý THIỆU
nhưng hiện nay đã bị loại bỏ
1: GIỚI
cho rằng paracetamol ức chế men COX-3. Men này khi thí
nghiệm trên chó đã cho hiệu lực giống như các men cox khác,
đó là làm tăng tổng họp các chất trung gian viêm và bị ức chế bởi
paracetamol. Tuy nhiên, men COX-3 lại không có hoạt tính viêm
và không bị tác động bởi paracetamol trên người và chuột.
2.1.3.4. Chuyển hóa
Các phản ứng trong chuyển hóa paracetamol.


Chương 1: GIỚI THIỆU

Trước tiên, paracetamol được chuyển hóa tại gan, nơi các
sản phẩm chuyển hóa chính của nó gồm các tổ họp sulfate và
glucuronide không hoạt động rồi được bài tiết bởi thận. Với một
lượng nhỏ nhưng rất quan trọng được chuyển hóa qua con đường
hệ enzyme cytochrome P450 ở gan (các CYP2E1 và isoenzymes CYP1A2)
và có liên quan đến các tác dụng độc tính của paracetamol do các
sản phẩm alkyl hóa rất nhỏ. Các hiện tượng đa dạng trong gen
P450 và đa hình thái gen trong CYP2D6 đã được nghiên cứu rộng
rãi. Nhóm này có thể được chia thành chuyển hóa "rộng rãi",
"cực nhanh" và "chuyển hóa kém" dựa vào sự biểu lộ của
CYP2D6. CYP2D6 cũng có thể góp phần trong sự hình thành
NAPQI, dù tác động kém hơn các P450 isozymes khác và hoạt

GIỚI THIỆU
N-acetylcysteine là thuốc giải độc quá liều paracetamol hiệu quả hơn.
0

Hình 2.4: cấu trúc của NAPQI
Tương tác thuốc[1]’[2]’[3]
- Uống dài ngày liều cao paracetamol làm tăng nhẹ tác dụng
chống đông của coumarin và dẫn chất indandion.
2.1.3.5.

Cần phải chú ý đến khả năng gây hạ sốt nghiêm trọng ở
người bệnh dùng đồng thời phenothiazin và liệu pháp hạ nhiệt.
- Uống rượu quá nhiều và dài ngày có thể làm tăng nguy cơ
paracetamol gây độc cho gan.
-

Thuốc
chống
giật
(như
phenytoin,
barbiturat,
carbamazepin,...) gây cảm ứng enzyme ở microsom thể gan, có
thể làm tăng tính độc hại gan của paracetamol do tăng chuyển
hóa thuốc thành những chất độc hại với gan.
- Ngoài ra, dùng đồng thời isoniazid với paracetamol cũng có
thể dẫn đến tăng nguy cơ độc tính với gan, nhưng chưa xác định
được cơ chế chính xác của tương tác này. Nguy cơ paracetamol
gây độc tính ở gan gia tăng đáng kể ở người bệnh uống liều
paracetamol lớn hơn liều khuyên dùng trong khi đang dùng thuốc

12.1.4. Độc tính ’
1.1.4.1. Biều hiện
Với liều điều trị, paracetamol hầu như không có tác dụng
phụ, không gây tổn thương đường tiêu hóa, không gây mất thăng
bằng kiềm toan, không gây rối loạn đông máu. Tuy nhiên, khi
dùng liều cao (>4 g/ngày) sau thời gian tiềm tàng 24 giờ, xuất
hiện hoại lử tế bào gan cố thể tiến triển đến chết sau 5-6 ngày.
Một sế biểu hiện do độc tính paracetamol gây ra như:
- Buồn nôn, nôn và đau bụng xảy ra trong vòng 2 - 3 giờ sau
khi uống liều độc của thuốc.
- Met-hemoglobin máu, dẫn đến chúng xanh tím da, niêm
mạc và móng tay là một dấu hiệu đặc trưng nhiễm độc cấp tính
dẫn chất p-aminophenol, một lượng nhỏ sulfhemoglobin cũng có
thể được sản sinh. Trẻ em có khuynh hướng tạo met- hemoglobin
dễ hơn người lớn sau khi uống paracetamol.
- Khỉ bị ngộ độc nặng, ban đầu có thể vật vã, kích thích mê
sảng. Sau đó có thể là ức chế hệ thần kinh trung ương, sũng sờ,
hạ thân nhiệt, mệt lả, thở nhanh, nông, mạch nhanh, yếu, không
đều, huyết áp tụt và suy tuần hoàn.
- Trụy mạch do giảm oxy huyết tương và do tác đụng ức chế
trang tâm, tác dụng này chỉ xảy ra với liều rất lởn.
- Sốc có thể gây ra nếu giản mạch nhiều. Cơn co giật nghẹt


thở gây tử vong có thểChương
xảy ra,
thường
1: GIỚI
THIỆUhôn mê xảy ra trước khi
chầ đột ngột hoặc sau vài ngày hôn mẽ.

quá liều paracetamol. Bằng cách duy trì hoặc khôi phục nồng độ


glutathion là chất cần thiết
để1:làm
hoạt chất chuyển hóa trung
Chương
GIỚIbất
THIỆU
gian của paracetamol gây độc cho gan. Trong quá liều
paracetamol, một lượng lớn chất chuyển hóa này được tạo ra vì
đường chuyển hóa chính (liên họp glucuronid và sulfat) trở nên
bão hòa. Acetylcysteine chuyển hóa thành cystein kích thích gan
tổng họp glutathion và do đó, acetylcysteine có thể bảo vệ được
gan nếu bắt đầu điều trị ừong vòng 12 giờ sau quá liều
paracetamol, bắt đầu điều trị càng sớm càng tốt.
Khỉ dùng acetylcysteine làm thuốc giảm độc quá liều
paracetamol có thể sử dụng đưởng tiêm truyền tình mạch hoặc
đường uống:
- Liều tiêm truyền tình mạch: Liều đầu tiên 150 mg/kg thể
trọng, dưới dạng dung dịch 20% trong 200 mL gỉucose 5%, tiêm
tĩnh mạch trong 15 phút, tiếp theo, truyền nhỏ giọt tình mạch 50
mg/kg trong 500 mL gỉucose 5%, trong 4 giờ tiếp theo và sau đó
100 mg/kg trong 1 lít gỉucose 5% truyền ừong 16 giờ tiếp theo.
Đối với trẻ em thể tích dịch truyền tĩnh mạch phải thay đổi.
- Liều uống: Liều đầu tiên 140 mg/kg, dùng dung dịch 5%,
tiếp theo cách 4 giờ uống một lần, liều 70 mg/kg thể trọng và
uống tổng cộng thêm 17 lần.
Acetyỉcysteine được nghiên cứu là rất hiệu quả khi dùng
trong vòng 8 giờ sau khỉ bị quá liều paracetamol, hiệu quả bảo vệ

- Người thiếu hụt glucose-6-phosphat dehydrogenase.
- Chỉ nên dùng paracetamol cho phụ nữ có thai khi thật cần
thiết.
2.2.
TỐNG QUAN VỀ TINH THÊ VÀ KẾT TINH
[fi] [9] [14]
2.2.1. Tinh thể ’ ’
2.2.1.1. Khái niệm
Tinh thể là những vật thể cấu tạo bởi các nguyên tử, ion,
hoặc phân tử có ảnh hưởng nhiễu xạ chủ yếu là gián đoạn.
Ví dụ: Muối ăn, đường, tuyết và một số kim loại là các vật
liệu ở dạng tinh thể. Cấu trúc tinh thể là cấu trúc có tính tuần
hoàn, gọi là cấu trúc trật tự kéo dài. Cấu trúc và tính chất vật lý
của các tinh thể có thể không đối xứng theo các hướng trong
không gian.
Các vật thể rắn trong thiên nhiên hầu hết đều có cấu trúc
tinh thể. Thể khí, thể lỏng và các vật chất phi tinh thể (như chất
rắn vô định hình) trong một số điều kiện thích hợp cũng có thể
chuyển biến thành tinh thể (ví dụ: tinh thể lỏng). Các nguyên tử
bên trong tinh thể hoặc các phân tử có sắp xếp theo kết cấu

1.1.5.


không gian ba chiều vàChương
mang1: tính
tuần hoàn tạo nên những tính
GIỚI THIỆU
chất đặc trưng như:
• Đồng nhất: Các vị trí khác nhau trong tinh thể có tính chất