B GIO DC V O TO

B QUC PHềNG

HC VIN QUN Y
**************

PHAN TH CNG

NGHIÊN CứU NồNG Độ ERYTHROPOIETIN, FERRITIN Và
TRANSFERIN HUYếT THANH ở BệNH NHÂN SUY THậN
Mạn tính Có CHỉ ĐịNH LọC MáU CHU Kỳ

LUN N TIN S Y HC

H NI - 2016


B GIO DC V O TO

B QUC PHềNG

HC VIN QUN Y
**************

PHAN TH CNG

NGHIÊN CứU NồNG Độ ERYTHROPOIETIN, FERRITIN Và
TRANSFERIN HUYếT THANH ở BệNH NHÂN SUY THậN
MN TNH Có CHỉ ĐịNH LọC MáU CHU Kỳ


1.2.1. Cơ chế bệnh sinh thiếu máu ở bệnh nhân suy thận mạn tính ........... 9
1.2.2. Đặc điểm và chẩn đoán thiếu máu ở bệnh nhân suy thận mạn tính .... 12
1.2.3. Điều trị thiếu máu ở bệnh nhân suy thận mạn tính ........................ 12
1.3. NỒNG ĐỘ ERYTHROPOIETIN HUYẾT THANH Ở BỆNH
NHÂN SUY THẬN MẠN TÍNH ............................................................ 16
1.3.1. Đặc điểm cấu trúc chức năng và chuyển hóa EPO trong cơ thể .... 16
1.3.2. Cơ chế tác dụng và điều hòa bài tiết của erythropoietin ................ 17
1.3.3. Biến đổi nồng độ EPO huyết thanh ở bệnh nhân thiếu máu do
suy thận mạn tính và không do suy thận ........................................ 21
1.4. BIẾN ĐỔI NỒNG ĐỘ SẮT HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN
SUY THẬN MẠN TÍNH ......................................................................... 22
1.4.1. Đặc điểm phân bố sắt trong cơ thể ................................................. 22
1.4.2. Đặc điểm chuyển hóa sắt ở bệnh nhân suy thận mạn tính ............. 24
1.4.3. Đánh giá tình trạng sắt ở bệnh nhân suy thận mạn tính ................. 26


1.5. MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ NỒNG ĐỘ ERYTHROPOIETIN, VÀ
SẮT HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN SUY THẬN MẠN TÍNH .......... 28
1.5.1. Nghiên cứu trên thế giới ................................................................. 28
1.5.2. Một số nghiên cứu trong nƣớc ....................................................... 31
CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......... 33
2.1. ĐỐI TƢỢNG NGHIÊN CỨU ............................................................. 33
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn đối tƣợng nghiên cứu .................................... 33
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ ......................................................................... 34
2.2. PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ....................................................... 36
2.2.1. Cỡ mẫu nghiên cứu ........................................................................ 36
2.2.2. Nội dung nghiên cứu ...................................................................... 37
2.2.3. Các tiêu chuẩn chẩn đoán, phân loại, công thức sử dụng trong
nghiên cứu ...................................................................................... 44
2.3. PHƢƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU .................................................... 50

4.3. BIẾN ĐỔI NỒNG ĐỘ EPO, FERRITIN, ĐỘ BÃO HÒA
TRANSFERRIN HUYẾT THANH SAU ĐIỀU TRỊ ............................ 104
4.3.1. Đặc điểm chung về hiệu quả điều trị lọc máu và các điều trị
khác .............................................................................................. 104
4.3.2. Biến đổi nồng độ EPO huyết thanh ở bệnh nhân thận nhân tạo
chu kỳ ........................................................................................... 106
4.3.3. Biến đổi nồng độ ferritin và độ bão hòa transferrin huyết thanh ở
bệnh nhân thận nhân tạo chu kỳ ................................................... 109
KẾT LUẬN .................................................................................................. 118
NHỮNG ĐÓNG GÓP CỦA ĐỀ TÀI ........................................................ 120
KIẾN NGHỊ ................................................................................................. 121
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ
CÓ LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


CÁC CHỮ VIẾT TẮT
BFU-E

: Burst forrming unit erythroid

CFU-E

: Colony forming unit erythroid

CRP-hs

: C reactive protein - high sensitivity


: Kidney Disease: Improving Global Outcomes

KDOQI

: Kidney Disease Outcomes Quality Initiative

MLCT

: Mức lọc cầu thận

NHANES

: National Health and Nutrition Examination Survey

PTH

: Parathyroid hormon

rHu-EPO

: Recombinant human erythropoietin

STMT

: Suy thận mạn tính

TNT

: Thận nhân tạo


Trang

1.1:

Phân loại suy thận mạn tính .................................................................. 4

1.2:

Phân loại giai đoạn bệnh thận mạn tính ................................................ 5

2.1:

Phân loại giai đoạn bệnh thận mạn tính .............................................. 44

2.2:

Tiêu chuẩn đánh giá nồng độ ferritin và độ bão hòa transferrin
huyết thanh .......................................................................................... 45

2.3:

Phân loại mức độ thiếu máu ................................................................ 45

2.4:

Phân độ tăng huyết áp theo JNC 7. ..................................................... 47

3.1:

So sánh tuổi và giới giữa các nhóm đối tƣợng nghiên cứu ................ 53

3.8:

Mối liên quan giữa nồng độ EPO huyết thanh và tỷ lệ đáp ứng
bài tiết EPO với nguyên nhân STMT ................................................ 62

3.9:

Mối liên quan giữa nồng độ EPO huyết thanh với tình trạng sắt ở
bệnh nhân STMT ................................................................................ 63


Bảng

3.10:

Tên bảng

Trang

Nồng độ trung bình sắt, ferritin và độ bão hòa transferrin huyết
thanh ở bệnh nhân STMT và so sánh giữa nam và nữ........................ 64

3.11:

Phân bố bệnh nhân dựa vào nồng độ ferritin, độ bão hòa
transferrin huyết thanh ở các mức khác nhau ..................................... 65

3.12:

So sánh tỷ lệ bệnh nhân STMT dựa vào nồng độ ferritin, độ bão

So sánh giá trị trung bình hồng cầu, hemoglobin và hematocrit
trƣớc và sau điều trị ở bệnh nhân STMT ............................................ 72

3.19:

So sánh tỷ lệ bệnh nhân có mức độ thiếu máu khác nhau trƣớc
và sau điều trị ...................................................................................... 72

3.20:

So sánh giá trị trung bình một số thông số trƣớc và sau điều trị ........ 73

3.21:

So sánh giá trị trung bình nồng độ EPO huyết thanh trƣớc và sau
điều trị ở bệnh nhân với các nguyên nhân STMT khác nhau ............. 75


Bảng
3.22:

Tên bảng

Trang

Mối liên quan giữa nồng độ EPO huyết thanh với biện pháp điều
trị sắt trƣớc và sau điều trị .................................................................. 77

3.23:



Tƣơng quan giữa mức chênh lệch nồng độ ferritin, độ bão hòa
transferrin huyết thanh với mức chênh lệch các chỉ số huyết học
sau-trƣớc điều trị ................................................................................. 83

3.30:

So sánh tỷ lệ bệnh nhân dựa vào tình trạng sắt trƣớc và sau điều trị ..... 84

4.1.

Nồng độ EPO huyết thanh trung bình của một số tác giả ................... 89

4.2.

Tƣơng quan giữa nồng độ EPO huyết thanh và chỉ số hemoglobin/
hematocrit ở đối tƣợng nghiên cứu của một số tác giả .......................... 93

4.3:

Giá trị trung bình nồng độ sắt, ferritin, TSAT của một số tác giả ...... 98

4.4:

Kết quả điều trị liều tấn công (loading dose) sắt đƣờng tĩnh mạch
của một số tác giả .............................................................................. 111

4.5:

Kết quả điều trị liều duy trì (maintenant dose) sắt tĩnh mạch ở

Tƣơng quan giữa logarit nồng độ EPO huyết thanh và
hemoglobin ở nhóm chứng bệnh ........................................................ 60

3.6:

Phân bố tỷ lệ mức đáp ứng bài tiết EPO ở bệnh nhân STMT ........... 61

3.7:

Phân bố tỷ lệ mức đáp ứng bài tiết EPO ở bệnh nhân thiếu máu
không suy thận ................................................................................... 61

3.8:

Phân bố tỷ lệ bệnh nhân STMT dựa theo mức đáp ứng bài tiết
EPO khác nhau .................................................................................... 62

3.9:

Tƣơng quan giữa nồng độ EPO huyết thanh và mức lọc cầu thận
ở bệnh nhân STMT ............................................................................. 64

3.10:

Tƣơng quan giữa nồng độ EPO huyết thanh với nồng độ ferritin
huyết thanh ở bệnh nhân STMT ......................................................... 64

3.11:

Mối tƣơng quan giữa nồng độ ferritin với CRP-hs ở bệnh nhân có

Phân bố bệnh nhân nhóm nghiên cứu trƣớc và sau điều trị dựa
vào giá trị nồng độ EPO huyết thanh ngƣời khỏe mạnh ..................... 74

3.17:

Tƣơng quan giữa chênh lệch nồng độ EPO với chênh lệch
hemoglobin sau-trƣớc điều trị ............................................................. 76

3.18:

Tƣơng quan giữa mức chênh lệch nồng độ EPO với mức chênh
lệch nồng độ ferritin huyết thanh sau-trƣớc điều trị ........................... 76


DANH MỤC HÌNH

Hình

Tên hình

Trang

1.1.

Cấu trúc phân tử EPO ........................................................................... 17

1.2.

Cơ chế tác dụng của EPO lên sự tồn tại, sản sinh và biệt hóa hồng
cầu ở tủy xƣơng..................................................................................... 18

nhân STMT đặc biệt đối tƣợng thận nhân tạo (TNT) cho đến nay vẫn còn là
thách thức đối với các nhà lâm sàng bởi có nhiều yếu tố làm giảm đáp ứng với
điều trị rHu-EPO và chi phí điều trị tốn kém [108]. Thiếu sắt làm gia tăng tình
trạng thiếu máu và là một trong những nguyên nhân chính gây giảm hiệu quả
điều trị thiếu máu bằng rHu-EPO ở bệnh nhân STMT [39],[48],[86]. Bên cạnh
đó, thực tế cho thấy kết quả điều trị thiếu máu bằng rHu-EPO có sự khác biệt
giữa các đối tƣợng, trong đó một số trƣờng hợp dù không sử dụng rHu-EPO
hoặc điều trị với liều thấp vẫn đạt đƣợc hemoglobin đích. Hiện tƣợng trên có
thể liên quan đến chức năng bài tiết và cơ chế điều hòa tiết EPO vẫn đƣợc bảo
tổn ở bệnh nhân STMT. Vì vậy, việc nghiên cứu về mức độ và các yếu tố liên
quan đến giảm bài tiết EPO ở bệnh nhân STMT là rất cần thiết, giúp cung cấp


2

cơ sở khoa học cho việc xác định thời điểm cần bổ sung và liều lƣợng rHuEPO thích hợp nhằm đạt hiệu quả cao, giảm chi phí điều trị.
Chuyển hóa sắt ở bệnh nhân STMT có nhiều biến đổi so với ngƣời
khỏe mạnh do bệnh nhân thƣờng bị mất sắt nhiều và cũng đƣợc bổ sung một
lƣợng sắt lớn vào cơ thể [126]. Vận chuyển sắt từ nơi dự trữ vào tủy xƣơng để
tạo hồng cầu mới thƣờng bị ảnh hƣởng bởi tình trạng viêm, suy dinh dƣỡng,
… [19],[53],[74]. Do đó, ở bệnh nhân STMT thận nhân tạo chu kỳ thƣờng
gặp tình trạng thiếu hoặc thừa sắt. Các trƣờng hợp thiếu sắt có thể bồi phụ
bằng các chế phẩm đƣờng uống hoặc tĩnh mạch trong đó bổ sung sắt đƣờng
uống thƣờng đạt kết quả hạn chế do giảm hấp thu ở ống tiêu hóa. Bổ sung sắt
đƣờng tĩnh mạch có thể gây quá tải sắt làm tổn thƣơng các cơ quan nhƣ gan,
tim, tủy xƣơng … nhƣng mang lại hiệu quả rõ rệt, làm cải thiện đáp ứng với
điều trị thiếu máu bằng rHu-EPO và giảm 25 - 40% liều lƣợng rHu-EPO ở
những trƣờng hợp đã đạt đƣợc hemgoglobin đích, giảm 10 - 15% chi phí
điều trị thiếu máu [28],[52],[60],[75],[124].
Hiểu biết về đáp ứng bài tiết EPO và biến đổi nồng độ sắt dựa vào

trong năm 2010 là 103874 ngƣời, lọc màng bụng là 7586 ngƣời và ghép thận
là 2572 ngƣời [136]. Những con số này phần nào cho thấy gánh nặng chi phí
điều trị cho bệnh nhân STMT nói chung và STMT giai đoạn cuối nói riêng là
rất lớn và có xu hƣớng ngày càng tăng lên.
Hầu hết các bệnh thận mạn tính dù khởi phát là bệnh cầu thận, bệnh
ống kẽ thận hay bệnh mạch thận đều có thể dẫn đến suy thận mạn [5]. Các
nguyên nhân gây STMT do tổn thƣơng cầu thận bao gồm: viêm cầu thận cấp,
bệnh cầu thận có hội chứng thận hƣ, viêm cầu thận mạn tiên phát hoặc viêm
cầu thận ở bệnh hệ thống nhƣ lupus ban đỏ, đái tháo đƣờng, Schonlein


4

Henoch. Bệnh viêm thận bể thận mạn, viêm thận kẽ, mạch thận, thận di
truyền, bẩm sinh: thận đa nang, cũng là nguyên nhân gây ra STMT [5].
1.1.2. Chẩn đoán và phân loại giai đoạn suy thận mạn tính
* Chẩn đoán xác định suy thận mạn tính
STMT đƣợc chẩn đoán dựa vào các tiêu chuẩn sau [5]:
+ Tăng urê trên 3 tháng
+ Có hội chứng tăng urê máu kéo dài (khi không xác định đƣợc thời
gian tăng urê máu).
+ Kích thƣớc thận giảm đều hoặc không đều cả hai bên, nhu mô có thể
tăng âm và ranh giới tủy vỏ không rõ trên siêu âm
+ Bệnh nhân có tiền sử bệnh thận - tiết niệu và có thể bị thiếu máu, tăng huyết
áp, phù. Xét nghiệm nƣớc tiểu có protein niệu, hồng cầu niệu, bạch cầu niệu, ...
+ Mức lọc cầu thận ≤ 90ml/phút.
* Phân loại giai đoạn suy thận mạn tính
Để thuận tiện cho việc theo dõi và điều trị, Nguyễn Văn Xang chia
STMT ra 4 giai đoạn dựa vào hệ số thanh thải creatinin nội sinh [18].
Bảng 1.1. Phân loại suy thận mạn tính

IIIa

20-11

300 - 499

Bảo tồn

IIIb

10 - 5

500 - 900

Lọc máu

IV

900

Lọc máu bắt buộc

* Nguồn: Theo Nguyễn Văn Xang và cs (2004) [18]

Hạn chế của cách phân loại này là chƣa chú ý đến một số lƣợng lớn đối
tƣợng tổn thƣơng thận có nguy cơ STMT để có hƣớng phát hiện và điều trị.
Hội thận học Hoa Kỳ đã đƣa ra cách phân loại giai đoạn bệnh thận mạn tính
gồm 5 giai đoạn (bảng 1.2):

Biện pháp điều trị
(ml/phút/1,73m2)
≥90
Chẩn đoán và điều trị
nguyên nhân, làm chậm tiến
triển bệnh thận, giảm yếu tố
nguy cơ gây STMT
60–89
Đánh giá sự tiến triển

45–59
30-44
15–29

với huyết tƣơng, dẫn đến sự di chuyển nƣớc từ huyết tƣơng vào ổ bụng.
* Thận nhân tạo chu kỳ
+ Chỉ định và chống chỉ định:
- Chỉ định: STMT độ cuối [15] hoặc suy thận giai đoạn 5.
- Chống chỉ định:
Tuyệt đối: suy thận do bệnh lý khác đang ở giai đoạn cuối


7

Tương đối: Bệnh nhân có nguy cơ chảy máu nặng hoặc đe dọa tử vong
do bệnh tim mạch (rối loạn nhịp tim nặng, nhồi máu cơ tim, bệnh mạch vành,
suy tim toàn bộ), không thiết lập đƣợc đƣờng vào mạch máu, suy kiệt.
+ Nguyên lý: Quá trình lọc máu dựa trên hai nguyên lý sau:
- Sự khuyếch tán: là quá trình chuyển dịch các chất hòa tan qua lại hai
phía của màng bán thấm do sự chênh lệch nồng độ. Tốc độ trao đổi của một
chất phụ thuộc vào trọng lƣợng phân tử của chất đó, trở kháng của máu, của
màng lọc và dịch lọc.
- Sự đối lƣu: là sự trao đổi đồng thời nƣớc và các chất qua hai phía của
màng bán thấm dƣới ảnh hƣởng chênh lệch áp lực thủy tĩnh và thẩm thấu.
Trong quá trình lọc, một lƣợng nƣớc theo ý muốn có thể đƣợc đào thải ra khỏi
cơ thể nhờ sự siêu lọc. Sự siêu lọc này dựa trên hai cơ chế: sự chênh lệch áp
lực thủy tĩnh và sự chênh lệch áp lực thẩm thấu.
+ Các trang thiết bị cơ bản
- Máy thận nhân tạo: là thiết bị cơ bản của điều trị lọc máu. Các máy
hiện đại thƣờng gồm 4 phần cơ bản: hệ thống thiết lập vòng tuần hoàn ngoài
cơ thể, kiểm soát dịch lọc, kiểm soát siêu lọc, hệ thống riêng của từng máy
nhƣ hệ thống lọc một kim, hệ thống, bộ phận theo dõi bệnh nhân, theo dõi
động học natri,…
- Quả lọc: quả lọc đƣợc sử dụng rộng rãi hiện nay là quả lọc mao dẫn

máu xét nghiệm định kỳ, chảy máu và máu đọng lại ở vòng tuần hoàn ngoài
cơ thể sau mỗi buổi lọc. Mất máu thƣờng dẫn đến thiếu máu, mất sắt và giảm
đáp ứng với điều trị rHu-EPO.
+ Hiệu quả lọc máu: đánh giá thông qua chỉ số Kt/V và tỷ lệ giảm urê
máu sau buổi lọc so với trƣớc lọc (urea redution ratio - URR). Để đảm bảo
chất lƣợng cuộc sống cho bệnh nhân, buổi lọc cần đạt đƣợc Kt/V ≥ 1,2 và
hoặc URR ≥ 65%.


9

1.2. THIẾU MÁU Ở BỆNH NHÂN SUY THẬN MẠN TÍNH
1.2.1. Cơ chế bệnh sinh thiếu máu ở bệnh nhân suy thận mạn tính
Sự kết hợp giữa thiếu máu và suy thận đã đƣợc ghi nhận đầu tiên bởi
Richard Bright từ hơn 170 năm trƣớc tuy nhiên khi đó hiểu biết về vấn đề này
còn rất hạn chế. Nhƣng chỉ khoảng 60 năm trở lại đây, nhiều công trình
nghiên cứu đã cung cấp những bằng chứng và cơ sở khoa học về mối liên
quan này. Sau khi Erslev chứng minh EPO là một hormon có vai trò điều hòa
sản xuất hồng cầu ở tủy xƣơng, Jacobson đã tìm ra nơi sản xuất EPO chủ yếu
tại thận và Callen đƣa ra cơ sở để kết luận thiếu máu là do suy thận dựa trên
khảo sát thấy mức độ tăng urê máu tỷ lệ thuận với mức độ thiếu máu ở bệnh
nhân STMT (trích từ [97]). Nhiều nghiên cứu sau đó đã giúp cho sự hiểu biết
về nguyên nhân và cơ chế bệnh sinh thiếu máu ở bệnh nhân STMT đầy đủ
hơn. Cả 3 cơ chế gây thiếu máu bao gồm: giảm sản xuất hồng cầu
ở tủy xƣơng, tăng phá hủy hồng cầu và mất máu đều gặp ở bệnh nhân
STMT [46], [104].
* Giảm sản xuất hồng cầu ở tủy xương
+ Giảm bài tiết EPO ở bệnh nhân STMT
Erythropoietin là một hormon có vai trò quan trọng trong quá trình sản
xuất hồng cầu ở tủy xƣơng. EPO giúp cho tế bào gốc dòng hồng cầu (Burst

+ Các chất ức chế sản xuất hồng cầu ở tủy xương
Hiểu biết về vai trò của “các chất ức chế tủy xƣơng ở bệnh nhân STMT
còn chƣa sáng tỏ". Ngƣời ta thấy rằng:
- Có một số bệnh nhân STMT với nồng độ EPO huyết thanh cao nhƣng
vẫn bị thiếu máu nên đã cho rằng tủy xƣơng ở bệnh nhân đã giảm đáp ứng với
EPO lƣu hành trong máu [103].
- Có hiện tƣợng ức chế phát triển tế bào tủy xƣơng trong môi trƣờng
nuôi cấy có huyết tƣơng của bệnh nhân urê máu cao ngay cả khi bổ sung EPO
[90]. Điều này hoàn toàn không phải do nồng độ urê và creatinin cao trong
huyết tƣơng vì cả hai chất này đều không ức chế sự phát triển tế bào tủy
xƣơng trong thực nghiệm [143].


11

Cho tới nay, một số chất nhƣ polyamine, hormone cận giáp, các
cytokine đã đƣợc nghiên cứu và cho thấy có liên quan đến sự ức chế sự phát
triển của tế bào tủy xƣơng.
* Tăng phá hủy hồng cầu
Đời sống tế bào hồng cầu ở ngƣời bình thƣờng là khoảng 120 ngày [10]
nhƣng ở bệnh nhân STMT giảm đi chỉ còn khoảng 60 -70 ngày. Ở bệnh nhân
STMT thận nhân tạo chu kỳ, đời sống hồng cầu đã cải thiện hơn nhờ hiệu quả
điều trị lọc máu nhƣng vẫn giảm khoảng 20% so với ngƣời khỏe mạnh [141].
Nguyên nhân giảm đời sống hồng cầu ở bệnh nhân STMT còn chƣa
hiểu hết. Khi truyền hồng cầu ngƣời bình thƣờng vào bệnh nhân STMT thì
đời sống hồng cầu này cũng bị giảm và khi truyền hồng cầu ở bệnh nhân
STMT vào ngƣời bình thƣờng thì đời sống của hồng cầu lại đƣợc phục hồi
nhƣ ở ngƣời không suy thận. Ngƣời ta cho rằng, có thể một số chất bị tích lũy
lại trong huyết tƣơng bệnh nhân STMT đã tác động lên màng hồng cầu làm
thay đổi quá trình vận chuyển lƣợng natri từ trong tế bào ra ngoài và là

mức độ nhận thức, sự minh mẫn, tăng nguy cơ các biến chứng tim mạch và
giảm chất lƣợng cuộc sống … [50],[57],[86].
Cũng nhƣ bệnh nhân không suy thận, chẩn đoán thiếu máu ở bệnh nhân
STMT cũng dựa vào các triệu chứng lâm sàng và xét nghiệm trong đó chủ
yếu dựa vào chỉ số hemoglobin. Theo Hội thận học quốc tế (Kidney Disease:
Improving Global Outcomes - KDIGO), tiêu chuẩn chẩn đoán thiếu máu ở
ngƣời lớn STMT là: hemoglobin < 130g/lít với nam và hemoglobin < 120g/lít
với nữ [76].
Phân loại mức độ thiếu máu của Tổ chức y tế thế giới (WHO) cũng dựa
vào chỉ số hemoglobin [144]:
- Thiếu máu nhẹ: Nam

100g/l ≤ hemoglobin < 130g/l

Nữ

100g/l ≤ hemoglobin < 120g/l

- Thiếu máu vừa: 80g/l ≤ hemoglobin