1
GIỚI THIỆU LUẬN ÁN
1. Đặt vấn đề
Bệnh nhiễm dengue là một vấn đề y tế công cộng quan trọng ở hầu hết
các nước Châu Á nhiệt đới và Châu Mỹ La Tinh. Theo Tổ chức Y tế
Thế giới (TCYTTG), bệnh này là một trong 10 nguyên nhân nhập viện
và tử vong hàng đầu ở các quốc gia vùng châu Á nhiệt đới.
Những công trình nghiên cứu về bệnh nhiễm dengue trước đây được
thực hiện phần lớn trên trẻ em, cho thấy người bệnh có thể tử vong do
biến chứng thoát huyết tương hoặc xuất huyết nặng. Mặc dù đa số tác
giả nhận xét giảm albumin máu có liên quan với tình trạng thoát huyết
tương và xuất huyết nặng nhưng chưa có nghiên cứu nào khảo sát đầy
đủ trị số và mức độ biến đổi albumin máu qua các giai đoạn bệnh, cũng
như những yếu tố góp phần giảm nồng độ albumin huyết thanh và mối
liên quan của tình trạng giảm albumin máu với các biến chứng nặng.
Đặc biệt, những vấn đề này chưa được nghiên cứu có hệ thống trên đối
tượng bệnh nhân người lớn.
2. Tính cấp thiết của đề tài
Tổng quan y văn trong và ngoài nước cho thấy có rất ít nghiên cứu liên
quan tới đề tài biến đổi albumin máu trong bệnh nhiễm dengue, đặc
biệt trên đối tượng bệnh nhân người lớn. Đa số nghiên cứu có cỡ mẫu
nhỏ, thiết kế nghiên cứu mô tả cắt ngang, ít có nghiên cứu theo dõi
theo chiều dọc tiến cứu (đoàn hệ). Dựa trên tầm quan trọng và tính cấp
thiết của các vấn đề nêu trên, chúng tôi thực hiện nghiên cứu này với 4
mục tiêu:
Mục tiêu nghiên cứu:
1) Mô tả sự biến đổi albumin máu qua các giai đoạn bệnh.
2) Khảo sát mối liên quan của sự biến đổi albumin máu với các biểu
hiện tăng tính thấm thành mạch và độ nặng của thoát huyết tương
trên lâm sàng.
3) Khảo sát mối liên quan của sự biến đổi albumin máu với các biểu

Bệnh nhiễm dengue xảy ra trên 100 nước, đe dọa sức khỏe 2,5 – 3 tỉ
người. Hàng năm, trên toàn thế giới có khoảng 50 - 100 triệu trường hợp
nhiễm dengue; trong số đó có 250.000 – 500.000 bệnh nhân bị nhiễm
dengue có thoát huyết tương và 15.000 – 25.000 người tử vong.
1.1.2. Các vấn đề về virus và dịch tễ học
Virus dengue thuộc nhóm Arbovirus, họ Flaviviridae.Virus dengue có 7
protein không cấu trúc là NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5.


3
Theo báo cáo của Viện Pasteur TP. Hồ Chí minh, số trường hợp nhiễm
dengue ở người lớn đang ngày càng gia tăng, từ năm 1998 đến năm 2008
cho thấy bệnh nhân người lớn chiếm khoảng 1/3 trong tổng số bệnh nhân
nhiễm dengue ở 20 tỉnh thành phía Nam Việt Nam
1.1.3. Biểu hiện lâm sàng
Nhiễm dengue là một bệnh toàn thân, khởi phát đột ngột và diễn biến qua
3 giai đoạn: sốt, nặng và hồi phục.
Bảng 1.1: Phân loại bệnh nhiễm dengue “Nguồn: TCYTTG, 2009”
Khả năng bị nhiễm
dengue
Sống hoặc lui tới vùng
lưu hành dịch
Sốt và 2 tiêu chuẩn sau:
- Buồn nôn, nôn ói
- Phát ban
- Đau nhức cơ khớp
- Dấu dây thắt (+)
- Giảm bạch cầu
- Bất kỳ dấu hiệu cảnh
báo

1.1.4.Biểu hiện cận lâm sàng
Xét nghiệm MAC-ELISA và GAC-ELISA
Hai phản ứng này giúp tìm kháng thể IgM và IgG đặc hiệu nên giúp
chẩn đoán xác định nhiễm dengue
Tìm kháng nguyên NS1 (Nonstructural protein 1)
Nhiều tác giả dùng phương pháp ELISA để tìm kháng nguyên NS1
trong máu bệnh nhân ở giai đoạn sớm của bệnh để xác định chẩn đoán
nhiễm dengue. Xét nghiệm này có độ đặc hiệu rất cao


4
1.1.5.Điều trị
Bệnh nhiễm dengue vẫn chưa có điều trị đặc hiệu. Nguyên tắc chung là
chẩn đoán sớm, cố gắng xác định các yếu tố cảnh báo nặng và điều trị hỗ
trợ thích hợp.
1.2. Cơ chế bệnh sinh
1.2.1. Cơ chế bệnh sinh
1.2.2. Giải phẫu bệnh lý
1.3. Những nghiên cứu liên quan đề tài nghiên cứu
1.3.1. Những nghiên cứu hiện tƣợng tăng tính thấm thành mạch
Hai mươi năm qua đã có những tiến bộ đáng kể trong việc tìm hiểu cấu
trúc, chức năng của tế bào nội mô và lớp glycocalyx bề mặt cũng như mối
liên quan của chúng đối với tính thấm vi mạch máu.
1.3.2. Những nghiên cứu bản chất rối loạn đông máu
Tổng quan tình hình nghiên cứu hiện tượng rối loạn đông máu trong bệnh
nhiễm dengue, đa số tác giả nhận thấy xét nghiệm prothrombin time (PT)
ít bị ảnh hưởng, thường gặp Activated partial thromboplastin time (APTT)
kéo dài và giảm fibrinogen máu. Gần đây, tác giả Wills chứng minh kéo
dài APTT và giảm fibrinogen máu liên quan với độ nặng của thoát huyết
tương.

nhân không có cô đặc máu. Giá trị albumin máu của bệnh nhân nhiễm
dengue là 31,4 ± 4,6g/L. Giảm albumin máu được định nghĩa khi albumin
máu ≤34 g/L.
Tác giả Joshi R và Baid V. (2008) nghiên cứu 57 bệnh nhân trẻ em
2.2. Phƣơng pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu quan sát dọc tiến cứu
2.2.2. Thu thập số liệu
2.2.3. Các bƣớc tiến hành trên lâm sàng:
Mỗi bệnh nhân sẽ được theo dõi trị số albumin máu và các xét
nghiệm DTHC, số lượng tiểu cầu, xét nghiệm đông máu huyết tương (PT,
APTT, fibrinogen máu) ở các giai đoạn bệnh:
Ngày 1- ngày 3 (N1-3): giai đoạn sốt
Ngày 4- ngày 6 (N4-6): giai đoạn nặng
Ngày 7-ngày 10 (N7-10): giai đoạn hồi phục
Sau khi xuất viện 4 tuần: trở lại tái khám
Mỗi bệnh nhân được làm siêu âm chẩn đoán ít nhất 1 lần vào giai
đoạn N4-6 hoặc N7-10 của bệnh.
2.2.4. Các bƣớc tiến hành xét nghiệm cận lâm sàng
Tất cả các xét nghiệm huyết học, sinh hóa, vi sinh và kỹ thuật chẩn
đoán hình ảnh được thực hiện tại BVBNĐ TP. Hồ Chí Minh.
2.2.5. Định nghĩa các biến số
- Đặc điểm dân số: tuổi, giới tính, tình trạng dinh dưỡng, đặc điểm
truyền dịch tuyến trước
- Albumin máu: giá trị trung bình vàhệ số biến đổi albumin máu
- Tăng tính thấm thành mạch (thoát huyết tương):cô đặc máu và
tích tụ dịch ở các khoang tự nhiên.
- Rối loạn đông máu: giảm tiểu cầu,bất thường đông máu huyết
tương
2.2.6. Định nghĩa biến chứng và độ nặng
- Độ nặng thoát huyết tương: không , nhẹ, nặng (sốc )
- Độ nặng xuất huyết: không, nhẹ, vừa, nặng.
- Độ nặng của giảm tiểu cầu: không, nhẹ,vừa, nặng
- Rối loạn đông máu huyết tương: không, nhẹ, vừa, nặng

GĐ hồi
phục

Nhóm BN
không đủ tiêu
chuẩn nghiên
cứu

76

314
314

Nhóm BN
được đưa vào
nghiên cứu

128
128

26
26
26

Nhóm BN
không đủ tiêu
chuẩn nghiên
cứu
33
12

trạng DD

Nam
Nữ
15-24
25-34
>34
Gầy
Bình thường
Thừa cân và béo phì

không
Truyền
có
dịch TT
DD: dinh dưỡng. TT: tuyến trước

n=154
Tần suất
81
73
102
40
12
51
85
18

Tỷ lệ (%)
52,6

n= 154
Nhẹ
69
44,8
Nặng (sốc)
35
22,7
Không
Xuất huyết
9
5,8
n= 154
Nhẹ
54
35,1
Vừa
81
52,6
Nặng
10
6,5
Không
5
3,2
Giảm tiểu cầu
Nhẹ
63
40,9
n= 154
Vừa


Giá trị alb máu
TB±ĐLCg/L

Sốt
Nặng
Hồi phục

26
154
154

37,2 ± 3,5
35,1 ± 4,6
35,0 ± 4,3

P(t
cặp)
0,10a
0,001b
0,001c

HSBĐ
alb máu
trung vị (IQR) (%)
7,5 (-3,3 - 15,8)
7,9 (-2,7 - 16,1)
9,9 (-1,2 - 17,0)



(IQR) %

P
(KW)

Không THT
n= 10

THT nhẹ
n= 14

Sốc
n=2

2,8 (-8,3-16,6)
n=50

12,5 (-1,3 -16,6)
n=69

NS
n=35

0,37

5 (-1,2-15,5)
n=50

13,3 (4,2-20,7)
n=69

Giai đoạn
huyết
huyết nhẹ
Xuất huyết vừa
nặng
n=2
n=8
n=15
n=1
Sốt
7,5(-2,6%
NS
16,5)
2,8(-6,8-9,6)
NS
n=9
n=54
n=81
n=10
Nặng
15,4(6,28,8 (030,4(19,4%
9,1)
17,95)
10(2,6-21,9)
35,6)
n=9
n=54
n=81
n=10
Hồi

Lứa Tuổi: >24
Tình trạng dinh dưỡng:
gầy
Tình trạng dinh dưỡng:
dư cân
Hằng số

Hệ số
hồi quy
beta

Giá trị P

-2,5
-4,0
-3,5

0,004
0,007

0,35
-1,33
0,28

0,005
0,61
0,075

KTC 95%
Giới hạn

0,49
0,000

Albumin máu / giai đoạn nặng = 36 – 3,5 (truyền dịch tuyến trước ≥
2000 ml) - 2,5 (sốc dengue) - 4 (xuất huyết nặng)
Phƣơng trình 3.1: phương trình hồi quy đa biến


14
3.6. Mối liên quan của biến đổi albumin máu với các biểu hiện rối
loạn đông máu

Biểu đồ 3.4:Biến đổi albumin máu theo mức độ giảm tiểu cầu
Bảng 3.19. HSBĐ albumin máu theo mức độ giảm tiểu cầu
HSBĐ alb
máu
Không
Trung vị
giảm tiểu
giảm tiểu
giảm tiểu
giảm tiểu cầu
(IQR) %
cầu
cầu nhẹ
cầu vừa
nặng
n= 1
n=18
n=5

NS

n=36
16,1(11,9-20,3)
n=36
16,3(12,6-19,9)

0,03

0,01


15

Biểu đồ 3.5: Biến đổi albumin máu theo mức độ rối loạn đông máu huyết tương
(RLĐMHT)
Bảng 3.21. HSBĐ albumin máu ở các nhóm theo mức độ RLĐMHT
HSBĐ
alb máu
Trung vị
Không
RLĐMHT
RLĐMHT
RLĐMHT
P
(IQR) %
RLĐMHT
nhẹ
vừa
nặng


Biểu đồ 3.4, bảng 3.19 và biểu đồ 3.5, bảng 3.21 cho thấy sự khác biệt có
ý nghĩa thống kê về giá trị trung bình và HSBĐ albumin máu giữa các
nhóm bệnh nhân phân theo độ nặng của giảm tiểu cầu và RLĐMHT ở giai
đoạn nặng và giai đoạn hồi phục


16
3.7. Ý nghĩa của tình trạng giảm albumin máu trong cảnh báo các biến chứng sốc dengue và xuất huyết
nặng
Bảng 3.22: Mối tương quan giữa biến đổi albumin máu với các yếu tố DTHC, số lượng tiểu cầu, yếu tố
đông máu huyết tương ở giai đoạn nặng
Giai đoạn
nặng
albumin

albumin
(Loại trừ nhóm bệnh
nhân nặng)

Tương quan
Pearson (r)
p
n
Tương quan
Pearson (r)
p
n

Số lƣợng

-0,04

0,23
113

0,65
113

0,05
113

0,01
113

0,62
113

albumin

PT

APTT Fibrinogen

1

-0,22

-0,17

154

(g/l)

Diện tích
dƣới
đƣờng
cong

32,5

p

Độ
nhạy

Độ
đặc
hiệu

0,828

0,001

80%

80%

34,5

0,697


giảm đi khoảng 7,9% so với giá trị albumin tham chiếu. Nồng độ albumin


máu ở tất cả các nhóm bệnh nhân trong giai đoạn hồi phục giảm thấp hơn
khi so sánh với trị số albumin máu ở các giai đoạn trước.
Smeets H. và cộng sự nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng albumin máu sau
phẫu thuật động mạch chủ cho thấy 18% giảm albumin liên quan xuất
huyết, 6% do tăng thoái biến và 77% do thoát huyết tương.
Suttorp N. và cộng sự nghiên cứu ảnh hưởng của nội độc tố vi trùng ( độc
tố alfa của S. aureus và chất gây độc tế bào của Pseudomonas aeruginosa)
trên tế bào nội mô in vitro gây tăng tính thấm thành mạch gấp 5 lần bình
thường đối với albumin.
4.3. Bàn luận mối liên quan giữa giảm albumin máu và tình trạng
tăng tính thấm thành mạch
Biểu đồ 3.2, bảng 3.12 cho thấy ở giai đoạn nặng và giai đoạn hồi phục,
giá trị và HSBĐ albumin máu của các nhóm bệnh nhân phân theo độ nặng
thoát huyết tương khác biệt có ý nghĩa thống kê. ở giai đoạn nặng và giai
đoạn hồi phục của bệnh, nhóm bệnh nhân thoát huyết tương nặng có giá
trị trung bình và hệ số biến đổi albumin máu khác biệt có ý nghĩa thống kê
so với nhóm bệnh nhân thoát huyết tương nhẹ và nhóm bệnh nhân không
thoát huyết tương (p = 0,001). Nhóm bệnh nhân thoát huyết tương nặng có
giá trị albumin máu giảm so với giá trị bình thường khoảng 17% ở giai
đoạn nặng và 19,4% ở giai đoạn hồi phục. Dựa trên những kết quả nghiên
cứu này cho thấy hiện tượng giảm albumin máu có thể có liên quan với
mức độ thoát huyết tương ở giai đoạn nặng và giai đoạn hồi phục. Thoát
huyết tương càng nặng thì trị số albumin máu càng thấp.
Kết quả nghiên cứu này tương tự kết quả nghiên cứu của Bridget A. Wills
và cộng sự ở 48 trẻ em Việt Nam bị sốc dengue (2004), giá trị của các
protein huyết tương: IgG, transferrin và albumin giảm đáng kể lúc vào sốc
khi so với các giá trị ở giai đoạn hồi phục.

albumin máu nghiêm trọng hơn cả tình trạng thoát huyết tương. Ngoài ra,
do bệnh nhân nhiễm dengue có biểu hiện xuất huyết nặng thường trùng
lắp với tình trạng thoát huyết tương nên các thầy thuốc lâm sàng khó ghi
nhận và xử trí sớm biến chứng xuất huyết nặng.
Xuất huyết nặng gây giảm albumin máu rõ rệt ở giai đoạn hồi phục, đây là
giai đoạn sau khi bệnh nhân được hồi sức dịch truyền. Điều này cũng phù
hợp với nhận định trên lâm sàng, bệnh nhân bị mất máu nặng thường
được hồi sức ban đầu bằng một khối lượng lớn dịch truyền (dung dịch tinh
thể hoặc dung dịch đại phân tử) gây pha loãng thêm nồng độ albumin
huyết thanh.


4.5. Bàn luận về mối liên quan giữa giảm albumin máu và giảm số
lƣợng tiểu cầu
Biểu đồ 3.4, bảng 3.19 cho thấy ở giai đoạn nặng và giai đoạn hồi phục,
giá trị và HSBĐ albumin máu của các nhóm bệnh nhân phân theomức độ
giảm tiểu cầukhác biệt có ý nghĩa thống kê.
Kết quả bảng 3.18 và bảng 3.19 trình bày cụ thể hơn mối liên quan giữa
tình trạng giảm tiểu cầu và biến đổi albumin máu ở giai đoạn nặng và giai
đoạn hồi phục. Giá trị albumin máu của nhóm giảm tiểu cầu nặng ở giai
đoạn nặng là 32,6 ± 4,2g/L và ở giai đoạn hồi phục là 32,7 ± 4,5g/L. Hệ
số biến đổi albumin máu của nhóm bệnh nhân giảm tiểu cầu nặng khoảng
16,1% và 16,3% ở các giai đoạn nặng và giai đoạn hồi phục. Nhóm bệnh
nhân giảm tiểu cầu nặng và vừa có giá trị trung bình và hệ số biến đổi
albumin máu khác biệt có ý nghĩa thống kê so với nhóm bệnh nhân giảm
tiểu cầu nhẹ và nhóm bệnh nhân không giảm tiểu cầu (p≤ 0,05). Mức độ
giảm albumin máu có thể liên quan với mức độ giảm tiểu cầu, giảm tiểu
cầu càng nhiều thì giảm albumin máu càng nặng.
Mặt khác, kết quả trình bày ở bảng 3.22 cho thấy biến đổi albumin máu
tương quan thuận chiều với biến đổi số lượng tiểu cầu (hệ số tương quan

4.7.1. Giảm albumin máu cảnh báo sốc dengue.
Ở Singapore, để tiên đoán khả năng bệnh nhân nhiễm dengue thoát huyết
tương cần nhập viện, các bác sĩ lâm sàng dựa trên lưu đồ bao gồm các
biểu hiện: xuất huyết, ure máu cao, protein máu thấp và tỷ lệ tế bào
lympho thấp; độ nhạy và giá trị tiên đoán âm của lưu đồ này cao, nhưng
độ đặc hiệu thấp.
Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh nhiễm dengue của TCYTTG
(2009) cũng đề nghị những dấu hiệu cảnh báo bệnh nặng: nôn ói kéo dài,
tích tụ dịch trên lâm sàng, xuất huyết niêm mạc, lơ mơ, bứt rứt, gan to > 2
cm, xét nghiệm cận lâm sàng: tăng DTHC cùng với giảm tiểu cầu.
bảng3.23 cho thấy nếu bệnh nhân nhiễm dengue có giá trị albumin huyết
thanh dưới ngưỡng 34,5g/L có ý nghĩa cảnh báo sốc dengue (độ nhạy
60%, độ đặc hiệu 67%).
4.7.2. Giảm albumin máu cảnh báo xuất huyết nặng.
Bảng 3.23, cho thấy giá trị albumin huyết thanh dưới ngưỡng 32,5 g/L
có ý nghĩa cảnh báo xuất huyết nặng (độ nhạy 80% và độ đặc hiệu 80%).
kết quả phân tích 4 bệnh nhân có bệnh cảnh phối hợp vừa sốc và xuất
huyết nặng, dựa vào đường cong ROC cho thấy điểm cắt giá trị albumin
máu có ý nghĩa cảnh báo bệnh phối hợp là 30,5 g/L (độ nhạy 84% và độ
đặc hiệu 75%) (bảng 3.23).


Tóm lại, hiện nay, mặc dù theo TCYTTG giá trị albumin máu có liên
quan với tình trạng thoát huyết tương, nhưng đa số các chuyên gia về bệnh
nhiễm dengue vẫn chưa xác định được vai trò của albumin máu trong
chẩn đoán và phân độ nặng của tình trạng thoát huyết tương và xuất huyết
do chưa tìm được ngưỡng giúp dự báo biến chứng nặng. Hiện nay, vấn đề
biến đổi albumin máu với tình trạng tăng tính thấm thành mạch, rối loạn
đông máu trong bệnh nhiễm dengue vẫn còn mang giá trị góp phần dự
đoán được khả năng diễn biến nặng cho người bệnh nhiễm dengue.

chúng tôi có một số kết luận như sau:
1. Giá trị trung bình albumin máu biến đổi qua các giai đoạn bệnh:
- Giai đoạn sốt: 37,2 ± 3,5g/L; giảm 7,5% giá trị căn bản.
- Giai đoạn nặng: 35,1 ± 4,6g/L; giảm 7,9% giá trị căn bản.
- Giai đoạn hồi phục: 35 ± 4,3g/L; giảm 9,9% giá trị căn bản.
- Thời điểm tái khám: 40 ± 4,1g/L; trở về giá trị bình thường.
2. Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về giá trị trung bình và hệ số biến
đổi albumin máu phân theo độ nặng của thoát huyết tương (P =
0,001 và P = 0, 01), độ nặng của rối loạn đông máu (P= 0,001 và
P= 0,001) và độ nặng của xuất huyết (P = 0,001 và P = 0,004).
3. Tình trạng giảm albumin máu ở giai đoạn nặng có liên quan độc lập
với biểu hiện sốc, xuất huyết nặng và truyền dịch trước khi nhập
viện.
4. Ở giai đoạn nặng, giảm albumin máu là một trong những yếu tố
cảnh báo thoát huyết tương nặng và xuất huyết nặng, với các điểm
cắt (cut-off point) của giá trị albumin máu:
- Dưới ngưỡng 34,5 g/L cảnh báo thoát huyết tương nặng (độ nhạy
66%, độ đặc hiệu 60%).
- Dưới ngưỡng 32,5 g/L cảnh báo xuất huyết nặng (độ nhạy 80%, độ
đặc hiệu 80%).
- Dưới ngưỡng 30,5 g/L cảnh báo bệnh cảnh phối hợp sốc và xuất
huyết nặng (độ nhạy 84% và độ đặc hiệu 75%).


KIẾN NGHỊ
Qua nghiên cứu này chúng tôi đưa ra một số kiến nghị sau:
1. Nồng độ albumin huyết thanh là chỉ điểm sinh học có giá trị
trong theo dõi diễn biến của bệnh nhiễm dengue người lớn.
Ngoài việc theo dõi các xét nghiệm như: dung tích hồng cầu,
số lượng tiểu cầu, các yếu tố đông máu huyết tương, siêu âm,