1

Đặt vấn đề

Theo Tổ chức Y Tế Thế giới (WHO) năm 2002, ớc tính trên toàn thế
giới mỗi năm có khoảng 11 triệu trờng hợp ung th mới mắc và gần 7 triệu ca
tử vong do căn bệnh này [20]. Cũng theo ớc tính khoảng một nửa số bệnh
nhân UT không thể điều trị khỏi đợc do đợc chẩn đoán muộn. Đau là triệu
chứng thờng gặp ở BN UT và họ cần đợc giảm đau ở tất cả các giai đoạn bệnh
của họ. Có khoảng 1/3 số BN đợc điều trị UT có xuất hiện đau, ở các trờng
hợp này phơng pháp điều trị giảm đau và điều trị chống UT phải đợc kết hợp
chặt chẽ. Những BN ở giai đoạn muộn, hơn 2/3 trong số này có đau và việc
kiểm soát đau và các triệu chứng khác trở thành mục đích chính của điều trị.
Đau ảnh hởng xấu đến chất lợng cuộc sống BN, đau tác động đến tâm lý, gây
rắc rối trong sinh hoạt của ngời bệnh. Sự đau đớn quá mức có thể là lý do đầu
tiên để ngời bệnh và gia đình quyết định ngừng mọi điều trị tích cực. Do đó
việc kiểm soát đau không tốt sẽ có tác động tiêu cực đến BN và gia đình ngời
bệnh và xã hội. Vì vậy mục đích của điều trị giảm đau là cải thiện chất lợng
sống làm vợi bớt nỗi đau cho những BN cận tử, điều trị đau mang tính nhân
văn cao.
Hiện nay có nhiều biện pháp kiểm soát đau nh phơng pháp tâm lý; phơng pháp ngăn ngừa sự tiến triển của bệnh nh điều trị bằng tia xạ, bằng
hormone, bằng phẫu thuật bằng hoá chất; phơng pháp dùng thuốc nh thuốc
giảm đau, thuốc chống trầm cảm, thuốc chống động kinh, thuốc chống lo
lắng, thuốc an thần; phơng pháp cắt cơn đau nh gây tê tại chỗ [18], phẫu thuật
thần kinh; phơng pháp giảm bớt những hoạt động hàng ngày nh nghỉ ngơi, bất
động..., trong đó điều trị bằng thuốc là phơng pháp chủ đạo trong điều trị đau
do UT[15]. Thuốc có hiệu quả trong phần lớn BN nếu nó đợc sử dụng chính
xác: đúng thuốc, đúng liều, vào đúng giai đoạn. Theo khảo sát ở Mỹ chỉ có


2


3

Chơng 1
Tổng quan

1.1. Giải phẫu sinh lý và sinh lý bệnh đau
1.1.1. Định nghĩa đau
Đau là cảm giác khó chịu và sự chịu đựng về mặt cảm xúc của ngời
bệnh, liên quan tới tổn thơng mô hiện có hoặc tiềm tàng, hoặc đợc mô tả nh bị
tổn thơng thật sự. Đau là cảm giác chủ quan của ngời bệnh[1].
1.1.2. Thụ thể và sợi thần kinh hớng tâm
Những kích thích đau trên cơ thể sẽ hoạt hoá các thụ thể đau ở các mô.
Các thụ thể này sẽ biến thông tin đau thành tín hiệu điện rồi chuyển về trung ơng não.
Thụ thể đau gồm có 3 loại chính:
- Thụ thể cơ học có ngỡng cao đợc hoạt hoá bởi các kích thích cơ học
liên tiếp với cờng độ mạnh gây tổn thơng mô.
- Thụ thể cơ nhiệt đáp ứng với nhiệt, nhất là nhiệt độ gây đau (45 0C
470C).
- Thụ thể đa năng C đáp ứng những kích thích ngoài da về nhiệt cơ hoá học.
Mỗi loại thụ thể trên là những đầu tận cùng tự do của 3 loại sợi thần
kinh khác nhau:
- Sợi dẫn truyền nhanh (A alpha và A bêta) là những sợi lớn có myelin,
D = 5-15 micron, tốc độ dẫn truyền: 40 100m/gy, không dẫn truyền thông
tin đau.
- Sợi dẫn truyền trung bình (A delta) là những sợi nhỏ ít myelin, D = 15 micron, tốc độ dẫn truyền: 5 40 m/gy, dẫn truyền thông tin đau, chủ yếu


4



sau tuỷ đồng thời tách ra một số nhánh ngang gọi là liên nơrôn đi đến sừng
sau tận cùng ở nhiều lớp và nối trực tiếp với những tận cùng của các sợi C ở
lớp II.
Sừng sau tuỷ là nơi diễn ra 2 cơ chế điều chỉnh đau:
A/ Kiểm soát đau bằng cách kiểm soát cổng ( P.Wall và R. Melzack,
1965 ) [29], các sợi lớn (A alpha, bêta) giống nh ngời gác cổng ở sừng sau tuỷ.
Chúng giữ cổng đóng chặt làm cho các thông tin đau do những sợi nhỏ (A
delta, C ) vận chuyển không vợt qua cổng đợc do đó cảm giác đau không xuất
hiện. Nhng nếu các thông tin đau lại chiếm u thế thì sẽ ức chế các sợi lớn làm
cho các sợi này không giữ đợc cổng nữa, cổng sẽ mở ra nhờng cho thông tin
đau và cảm giác đau sẽ xuất hiện.
Ngoài ra, enkephalin, một neuropeptid giống morphin đợc tìm thấy ở
vùng chất keo Rolando và hệ thần kinh TW sẽ ngăn chặn việc giải phóng chất
P ( là một trung gian hoá học đau ) bằng cách gắn lên những thụ thể morphin
có nhiều ở chất keo Rolando và hệ thần kinh TW để làm giảm/ mất đau.
B/ Kiểm soát đau bằng những đờng từ não xuống[9].
1.1.5. Đờng dẫn truyền đau đi lên
Các sợi hớng tâm sau khi đã tiếp nối với nơrôn thứ hai của đờng cảm
giác ở sừng sau sẽ bắt chéo qua đờng giữa để đến cột trớc bên tuỷ phía bên kia
rồi từ cột trớc bên hợp thành bó gai thị. Bó này đợc cấu tạo từ hai thành phần :
bó gai thị mới và bó gai thị cổ.
- Bó gai thị mới thuộc hệ thống bên vì sẽ chiếu lên nhân bên trớc đồi
thị, chức năng của bó này là giúp phân tích chính xác vị trí nguồn gốc và cờng
độ đau.
- Bó gai thị cổ. Trên đờng đi bó này có nhiều xynáp nối tiếp với tổ chức
lới ở thân não và tận cùng lan toả ở nhân đồi thị. Bó này thuộc hệ thống giữa
vì các sợi tận cùng chiếu vào nhân giữa đồi thị[9].



Khi tế bào bị tổn thơng sẽ:
- Giải phóng kali, histamin, serotonin, bradykinin. Các chất này không
những hoạt hóa trực tiếp thụ thể đau mà còn hạ thấp ngỡng đau.
- Khởi động tổng hợp acid arachidonic để sản xuất prostaglandin và
leucotrien là những chất làm cho các thụ thể tăng cảm với chất gây đau.


8

Các thụ thể giải phóng chất gây đau và chất P. Chất P có tác động trực
tiếp đến các mạch máu, làm giãn mạch và giải phóng histamin từ những dỡng
bào, giải phóng serotonin từ các tiểu cầu để tăng tính nhậy cảm của các tế bào
lân cận gây giãn mạch và phù nề làm tăng cản giác đau và kéo dài cảm giác
này dù là sự kích thích ban đầu không còn nữa[9].
1.1.10. Sinh lý bệnh đau
- Đau do kích thích quá mức (tổn thơng mô nhng không có tổn thơng
thần kinh) loại đau này hay gặp trong thực tế khi kích thích đau quá mức
những thụ thể đau ở ngoại vi sẽ tiếp nhận và dẫn truyền thông tin đau vào não
do đó cảm giác đau sẽ xuất hiện, mặt khác mô tổn thơng cũng xuất hiện
những chất gây đau nh histamin, serotonin..., những chất này sẽ hoạt hoá
những thụ thể đau làm cho chúng nhậy cảm với kích thích đau.
- Đau do mất đờng dẫn truyền cảm giác vào (đau do tổn thơng thần
kinh) đây là chứng đau mãn tính xuất hiện sau tổn thơng dây thần kinh hoặc
của chính hệ thần kinh trung ơng, đặc điểm của loại đau này là khu trú ở một
vùng da mất cảm giác (vô cảm đau) hoặc giảm cảm giác, có những triệu
chứng nh đau liên tục rát nh bị bỏng hoặc đau nh xoắn lại, ... thỉnh thoảng lại
dội lên những cơn đau kịch phát ngắn nh tia chớp.
- Đau do căn nguyên tâm lý, đặc điểm của loại đau này là triệu chứng
học về đau không điển hình khám lâm sàng bệnh nhân không thấy có gì bất
thờng các xét nghiệm cận lâm sàng nh ghi điện cơ đều âm tính có thể phát

Bệnh đã gây nên

Bệnh đã gây nên đau, triệu chứng đau

đau

1.2.2. Theo sinh lý bệnh
- Đau cảm thụ (nociceptive pain): là đau do các đầu mút nhận cảm của thần
kinh bị kích thích, gồm hai loại:
+ Đau thân thể các đầu mút nhận cảm của thần kinh tại da, mô cơ xơng
khớp bị kích thích, thờng đau khu trú.
+ Đau tạng (tạng đặc và tạng rỗng): kích thích các đầu mút thần kinh tại
các tạng do thâm nhiễm chèn ép hoặc to căng các tạng, đau thờng không khu trú,
thờng kèm theo nôn và rối loạn thần kinh tự động, đau thành cơn có cảm giác co
thắt, thờng biểu hiện bằng đau lạc chỗ.
- Đau thần kinh (neuropathic pain): là đau do những thơng tổn nguyên phát
hoặc những rối loạn chức năng trong hệ thần kinh gây nên, gồm hai loại:
+ Đau thần kinh ngoại vi: đau đợc khởi đầu hoặc gây nên bởi một tổn thơng nguyên phát hoặc rối loạn chức năng trong hệ thần kinh ngoại vi.


10

+ Đau thần kinh trung ơng: đau đợc khởi đầu hoặc gây nên bởi một tổn thơng nguyên phát hoặc rối loạn chức năng trong hệ thần kinh trung ơng.
- Đau hỗn hợp (mixed pain): vừa đau cảm thụ vừa đau thần kinh.
- Đau do căn nguyên tâm lý (psychogenic pain) [9].
1.2.3. Các loại đau

Lên não
Đường dẫn
truyền xung cảm

Ngoại vi

Đau sau herpes
Đau dây V
Bệnh TK ngoại vi do tiểu đường
Bệnh TK ngoại vi sau phẫu thuật
Bệnh TK ngoại vi sau chấn thương

Trung ương

Đau sau đột quỵ não

Biểu hiện thường gặp

Bỏng rát
Kim châm
Tăng cảm với xúc giác và lạnh
- Tang cảm với xúc giác và lạnh

Ví dụ
Đau thắt lưng với bệnh
lý rễ thần kinh
Bệnh lý rễ thần kinh cổ
Đau do ung thư
Hc ống cổ tay
Hc. ống cổ tay

Ví dụ

.

Nội tạng

Cầu não
ĐAu thần kinh
Xung thần kinh bắt đầu từ:
Dây, rễ thần kinh.
- Tủy sống. Não
Não

Hành não
Tuỷ sống

1.3. Những nguyên nhân đau do bệnh UT
Đau xảy ra ở 30% BN UT đang đợc điều trị và 60%-90% BN UT ở giai
đoạn tiến triển của bệnh [19]. Những nguyên nhân đau do bệnh UT:
1.3.1. Do bản thân UT ( 61% ).
* Khối U thâm nhiễm xơng:
- Di căn vòm sọ và xơng nền sọ.
- Di căn vào xơng sống.
- Gãy mỏm răng.


13

- Di căn vào C7 T1.
- Di căn vào L1.
- Hội chứng xơng cùng.
* Khối U thâm nhiễm nội tạng:
* U thâm nhiễm hệ thống thần kinh
- Đau dây thần kinh sọ.

- Tia xạ gây xơ hoá đám rối thần kinh cánh tay và đám rối thần kinh
thắt lng.
- Tia xạ gây rối loạn ở tuỷ xơng.
- Tia xạ gây khối u thứ phát.
1.3.3. Liên quan đến UT hoặc suy kiệt nh táo bón hoặc co thắt cơ...(12%).
1.3.4. Xảy ra đồng thời nhiều cơ chế ( 22% ).
* Ung th gây đau do các cơ chế
- Xâm lấn tổ chức mềm thâm nhiễm tới nội tạng.
- Thâm nhiễm xơng.
- Chèn ép thần kinh.
- Tổn thơng thần kinh.
- Tăng áp lực nội sọ.
1.3.5. Cơ chế đau thần kinh
Bảng 1.1: Cơ chế đau thần kinh [8].


15

Cơ chế ngoại vi

Cơ chế trung ơng

- Tăng tính kích thích màng.

- Tăng tính kích thích màng.

- Phóng điện lạc vị.

- Phóng điện lạc vị.



channels

Na+ channel
expression
increased

Conduction frequency amplified

Na+ = sodium ion. England, et al. Neurology 1996;47:272-76. Ochoa, et al. Brain 1980;103:835-853
Taylor. Curr Pain Headache Rep 2001;5:151-161. Sukhotinsky, et al. Eur J Pain 2004;8(2):135-43

16

Tần số dẫn truyền

* Mẫn cảm ngoại vi (Peripheral Sensitization)

Các sợi hướng tâm

N
G
F
N
G
F

Tế bào sừng sau

N

Các sợi hướng tâm

TB sừng sau


18

* Mẫn cảm trung ơng phụ thuộc kích thích
Bình thờng: kích thích A không kích thích các TB gây đau sừng sau.

A TCT cơ học

Không hoạt hóa TB
sừng sau -> không đau

K.Thích vô hi

T.Thương TK: Tăng hoạt động TCT đau và dẫn tới mẫn cảm trung ương
A TCT cơ học

Kích thích vô hại

Hoạt hóa
TB TK ->đau

Theo Woolf CJ, Mannion RJ. Lancet 1999; 1959-1964
* Mất kiểm soát ức chế
TB sừng sau
Xuống
Local

- Dị cảm đau (allodynia) có hoặc không cảm giác khi chà sát vào da
bằng vải cotton hoặc sờ nhẹ bằng ngón tay.
- Vô cảm đau (anesthesia nodosa): Đau ở vùng mất cảm giác.
- Bệnh nhân dễ bị đau, đau nh xuyên, nh đâm, nh điện giật, cháy bỏng,
rát.
Các triệu chứng khác:
- Triệu chứng cảm giác khác (tê).
- Những thay đổi thực vật (ra mồ hôi, da lạnh, rối loạn trơng lực mạch
máu, phù...), triệu chứng rối loạn vận động[8].
1.3.7. Tiêu chuẩn chẩn đoán
Theo Serpell, Nhóm nghiên cứu đau liên hiệp Anh 2002
Triệu chứng đau

Chẩn đoán xác định

- Tăng cảm đau

- Bệnh nhân có ít nhất hai trong các triệu

- Dị cảm đau

chứng trên.

- Đau cháy
- Đau nh đâm
- Bệnh nhân dễ bị đau, đau nh xuyên,
nh đâm, nh điện giật, cháy bỏng rát...


20


Đau nặng

1.3.9. Điều trị đau
1.3.9.1. Nguyên tắc xử trí
- Mọi BN đau đều đợc điều trị và hỗ trợ giảm đau nhằm giảm sự chịu
đựng và cải thiện chất lợng cuộc sống của ngời bệnh trong mọi giai đoạn của
bệnh.
- Xử trí đau là giảm cờng độ đau và ngăn chặn đau tái phát. Xử trí đau
thành công là khi BN thấy hết đau, thoải mái và có thể duy trì đợc các hoạt
động bình thờng của cuộc sống.
- Các biện pháp giảm đau và liều lợng thuốc đợc sử dụng tùy thuộc vào
từng BN.
- Tôn trọng và ghi nhận mô tả của bệnh nhân về cảm giác đau và hiệu quả
giảm đau của các biện pháp can thiệp, kể cả BN đang sử dụng ma tuý.
- Không chỉ sử dụng các biện pháp trị liệu bằng thuốc mà phải kết hợp
các biện pháp không dùng thuốc, luôn chú ý đến các vấn đề tâm lý.
- Dùng thang giảm đau ba bậc theo khuyến cáo của tổ chức y tế thế giới
[1].


21

1.3.9.2. Thang giảm đau ba bậc ( Theo WHO)

1.3.9.3. Điều trị đau bằng thuốc
* Nguyên tắc chung
a. Đờng dùng: u tiên sử dụng đờng uống trừ khi BN không thể uống đợc
hoặc đau quá mức cần đợc xử trí nhanh chóng và tích cực không theo đờng
uống.

là đau cảm thụ vừa là đau thần kinh) [20], [22], hiệu quả của Morphin với các
loại đau đó cha đạt tối u và các thuốc hỗ trợ chính nh thuốc chống động kinh
và thuốc chống trầm cảm [16] thờng đợc phối hợp với Morphin trong giảm
đau ở những BN này.
* Các thuốc hỗ trợ điều trị đau
- Các thuốc hỗ trợ giảm đau này làm tăng tác dụng giảm đau của nhóm
thuốc giảm đau phi steroid hoặc Opioid.


23

- Nhìn chung các thuốc này không giảm đau ngay tức khắc nhng có tác
dụng sau vài ngày hoặc vài tuần.
- Các thuốc hỗ trợ đôi lúc có thể sử dụng để giảm liều và do đó làm giảm
nguy cơ về các tác dụng phụ của thuốc giảm đau Opioid hoặc phi steroid[17 ].
. Các thuốc hỗ trợ điều trị đau là quan trọng cho 10%-20% BN ung th,
đặc biệt là đau thần kinh, đau của họ không đợc khống chế bằng Opiod. Sự
kháng Opioid thờng xảy ra sớm trong sự tiến triển của UT. Những thuốc hỗ
trợ điều trị đau có tác dụng giảm đau độc lập hoặc điều trị các triệu chứng các
bệnh cảnh đau trầm trọng do sự tiến triển của UT, đặc biệt nếu là đau thần
kinh. Khi dây thần kinh cảm giác bị tổn thơng bởi UT, phẫu thuật, hoá chất,
hoặc tia xạ nó có thể gửi những xung bất thờng về thần kinh TW gây nên cảm
giác bỏng rát, dao đâm... của đau thần kinh [24].
Trong thế hệ mới của nhóm thuốc hỗ trợ chống động kinh, thuốc đợc
dùng phổ biến là Gabapentin. Gabapentin có cấu trúc hoá học tơng tự chất ức
chế dẫn truyền thần kinh là acid gama amino butyric là một thuốc chống động
kinh, nó có ảnh hởng giảm đau thần kinh trong thực nghiệm và lâm sàng ở
những BN không mắc ung th ví dụ nh đau thần kinh ngoại biên ở BN đái đờng, herpes[28],[38].
Số liệu thực nghiệm và lâm sàng cũng chỉ ra rằng Gabapentin có thể
dùng làm tăng thêm hiệu quả giảm đau của Morphin trong đau ở BN UT. Nó

Lidoderm patch

Thuốc chống
trầm cảm ba
vòng
Nortriptyline

Phục hồi chức
năng


25

1.4. Dîc lý cña Morphin vµ Gabapentin [2],[3].
Morphin [2]

Gabapentin [3]

C17H19NO3

C9H17NO2

C«ng thøc
ho¸ häc