Bộ Giáo dục v đo tạo Bộ Y tế
Trờng Đại học Y H Nội Trần Tuấn sơn

Đánh giá hiệu quả của Morphin kết hợp
với Gabapentin trong điều trị giảm đau thần
kinh ở bệnh nhân ung th giai đoạn cuối
tại bệnh viện Ung bớu H Nội luận văn thạc sĩ y học

H Nội - 2009

Bộ Giáo dục v đo tạo Bộ Y tế
Trờng Đại học Y H Nội

Trần Tuấn sơn
Đánh giá hiệu quả của Morphin kết hợp

Xin by tỏ lòng cảm ơn của tôi tới Ban giám đốc Bệnh viện Ung
bớu H nội v Phòng Kế hoạch tổng hợp đã tạo điều kiện thuận lợi
cho tôi trong quá trình thực hiện luận văn.
Xin đợc cám ơn anh chị em khoa Chống đau nơi tôi đang công
tác, sự sẻ chia động viên của mọi ngời đã trở thnh một phần không
thể thiếu đợc của luận văn.
Xin khắc ghi trong tim mình những gì m gia đình, những ngời
thân thơng nhất dnh cho tôi, những ngời luôn bên tôi để có đợc
thnh công ngy hôm nay.
Tôi cũng xin chia sẻ nỗi đau đớn, sự mất mát m bệnh nhân v
ngời thân của họ không may phải trải qua.
Một lần nữa, tôi xin cảm ơn tình cảm, sự giúp đỡ nhiệt tình của
đồng nghiệp, bạn bè v ngời thân.

Hà Nội, ngày 15 tháng 11 năm 2009
Trần Tuấn Sơn

mục lục

Đặt vấn đề 1
Chơng 1:
Tổng quan 3
1.1. Giải phẫu sinh lý và sinh lý bệnh đau 3
1.1.1. Định nghĩa đau 3
1.1.2. Thụ thể và sợi thần kinh hớng tâm 3
1.1.3. Dẫn truyền hớng tâm tiên phát 4
1.1.4. Sừng sau tuỷ 4
1.1.5. Đờng dẫn truyền đau đi lên 5
1.1.6. Trung tâm cảm giác ở vỏ não 6
1.1.7. Đờng dẫn truyền xuống chống đau 7

2.4 Khía cạnh đạo đức của đề tài 39
chơng 3:
KếT QUả NGHIÊN Cứu 41
3.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng 41
3.1.1 Đặc điểm lâm sàng 41
3.1.2 Đặc điểm cận lâm sàng 53
3.2 Đánh giá hiệu quả giảm đau 55
3.2.1 Liều thuốc Morphin và Gabapentin hàng ngày 55
3.2.2. Cờng độ đau trớc và sau dùng thuốc. 57
3.2.3. Sự tơng quan giữa cờng độ đau với liều lợng Gabapentin 61
3.2.4 Thời gian trung bình để kiểm soát đau 63
3.2.5 Dị cảm 63
3.2.6. Đánh giá hiệu quả giảm đau theo 03 mức 64
3.3. Tác dụng không mong muốn 67
chơng 4:
Bn luận 68
4.1. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trớc khi dùng Gabapentin. 68
4.1.1. Đặc điểm lâm sàng 68
4.1.2 Cận lâm sàng. 72

4.2. Đặc điểm lâm sàng sau khi dùng Gabapentin 74
4.2.1. Liều thuốc Morphin và Gabapentin hàng ngày 74
4.2.2. Đánh giá cờng độ đau. 76
4.2.3. Thời gian trung bình để kiểm soát đau 78
4.2.4. Liều lợng trung bình để đạt đợc hiệu quả giảm đau cao nhất. . 78
4.2.5. Đánh giá hiệu quả giảm đau theo 03 mức 78
4.2.6. Các tác dụng không mong muốn 79
4.2.7. Các thuốc hỗ trợ. 82
4.3. Đặc điểm cận lâm sàng sau khi dùng Gabapentin. 82
4.4. Về tiêu chuẩn chẩn đoán. 82

Bảng 3.8 : Tỷ lệ đau cháy 49
Bảng 3.9 : Tỷ lệ đau nh đâm. 50
Bảng 3.10 : Tỷ lệ tê. 51
Bảng 3.11: Tỷ lệ các triệu chứng 52
Bảng 3.12. Đặc điểm phân bố của u, di căn trên CT scanner 54
Bảng 3.13. Đặc điểm phân bố của hạch trên CT scanner 54
Bảng 3.14 : Liều lợng Morphine, Gabapentin trung bình hàng ngày. 55
Bảng 3.15: Cờng độ đau của 40 BN trớc và sau dùng thuốc 57
Bảng 3.16 : Cờng độ đau trung bình của 40 BN trong 14 ngày dùng thuốc 58
Bảng 3.17: Cờng độ đau trung bình ở T0 và T1 59
Bảng 3.18: Tỷ lệ dị cảm ở T0 và T1 63
Bảng 3.19: Tỷ lệ tác dụng không mong muốn trớc và sau nghiên cứu 67
Bảng 4.1: So sánh với tác dụng không mong muốn của Gabapentin theo
nghiên cứu cuả tập đoàn Pfizer.
80

danh mục biểu đồ

Biểu đồ 3.1: Phân bố tuổi ở BN. 42
Biểu đồ 3.2: Phân bố vị trí khối u nguyên phát 44
Biểu đồ 3.3: Phân bố vị trí di căn 45
Biểu đồ 3.4 : Phân bố tỷ lệ chỉ số Karnofsky 47
Biểu đồ 3.5: Tỷ lệ đau toàn thể. 48
Biểu đồ 3.6: Tỷ lệ các triệu chứng. 52
Biểu đồ 3.7: Liều lợng Morphine, Gabapentin trung bình hàng ngày 56
Biểu đồ 3.8: Cờng độ đau trung bình của 40 BN trong 14 ngày 59
Biểu đồ 3.9: Cờng độ đau trung bình ở T0 và T1 60
Biểu đồ 3.10: Sự tơng quan giữa cờng độ đau toàn thể với liều lợng
Gabapentin
61

cực. Do đó việc kiểm soát đau không tốt sẽ có tác động tiêu cực đến BN và gia
đình ngời bệnh và xã hội. Vì vậy mục đích của điều trị giảm đau là cải thiện
chất lợng sống làm vợi bớt nỗi đau cho những BN cận tử, điều trị đau mang
tính nhân văn cao.
Hiện nay có nhiều biện pháp kiểm soát đau nh phơng pháp tâm lý;
phơng pháp ngăn ngừa sự tiến triển của bệnh nh điều trị bằng tia xạ, bằng
hormone, bằng phẫu thuật bằng hoá chất; phơng pháp dùng thuốc nh thuốc
giảm đau, thuốc chống trầm cảm, thuốc chống động kinh, thuốc chống lo
lắng, thuốc an thần; phơng pháp cắt cơn đau nh gây tê tại chỗ [18], phẫu
thuật thần kinh; phơng pháp giảm bớt những hoạt động hàng ngày nh nghỉ
ngơi, bất động , trong đó điều trị bằng thuốc là phơng pháp chủ đạo trong
điều trị đau do UT[15]. Thuốc có hiệu quả trong phần lớn BN nếu nó đợc sử
dụng chính xác: đúng thuốc, đúng liều, vào đúng giai đoạn. Theo khảo sát ở

2
Mỹ chỉ có 40% đau đớn do UT đợc điều trị đúng mức mặc dù các phơng
pháp giảm đau có thể kiểm soát 90% đau đớn, trong UT ở nớc ta việc chăm
sóc giảm đau đã đợc triển khai [10],[13]. Đau trong UT có loại đau hỗn hợp
[16] nó là sự kết hợp giữa đau cảm thụ và đau thần kinh hoặc đau thần kinh
đơn thuần. Loại đau này thờng gặp ở BN UT do sự tiến triển của bệnh khi
khối u xâm lấn và di căn sau hoặc sau điều trị hoá chất (Taxol, Cisplatin ),
sau điều trị tia xạ và phẫu thuật (cắt cụt chi, phẫu thuật cắt tuyến vú ). Có
nhiều loại thuốc đợc sử dụng trong điều trị đau trong UT nh nhóm Non-
opioid, nhóm Opioid, nhóm thuốc hỗ trợ [8], trong đó Morphin thuộc nhóm
Opioid là thuốc cơ bản điều trị đau trong UT. Gần đây, trên thế giới các
nghiên cứu về Gabapentin (Neurontin) là thuốc chống động kinh thế hệ mới
thuộc nhóm thuốc hỗ trợ đợc dùng phối hợp với thuốc Morphin làm tăng
thêm hiệu quả chống đau.
Việc sử dụng phối hợp Morphin và Gabapentin mới đợc đa vào trong
điều trị giảm đau ở những BN UT giai đoạn cuối. Vì vậy chúng tôi tiến hành

C).
- Thụ thể đa năng C đáp ứng những kích thích ngoài da về nhiệt cơ hoá học.
Mỗi loại thụ thể trên là những đầu tận cùng tự do của 3 loại sợi thần
kinh khác nhau:
- Sợi dẫn truyền nhanh (A alpha và A bêta) là những sợi lớn có myelin,
D = 5-15 micron, tốc độ dẫn truyền: 40 100m/gy, không dẫn truyền thông
tin đau.
- Sợi dẫn truyền trung bình (A delta) là những sợi nhỏ ít myelin, D = 1-
5 micron, tốc độ dẫn truyền: 5 40 m/gy, dẫn truyền thông tin đau, chủ yếu là
loại cơ học nhng cũng có thể cả nhiệt gây cảm giác đau cấp, rất khu trú nh
một mũi tiêm nhanh: đây là loại đau nhanh.

4
- Sợi dẫn truyền chậm (C) là những sợi rất nhỏ vì không có myelin, D =
0,3 1 micron, tốc độ dẫn truyền 1 2m/gy, dẫn truyền những thông tin đau
thuộc nhiều loại cơ nhiệt hoá học gây cảm giác đau mạnh, lan toả giống nh
bị bỏng, đây là loại đau chậm.
Các thụ thể cơ học có ngỡng cao và thụ thể cơ nhiệt là của các sợi A
delta, còn các thụ thể đa năng C là của các sợi C.
Các thụ thể đa năng C rất nhạy cảm với một số chất hoá học là những
chất gây đau ở ngoại vi, đợc giải phóng từ những tế bào tổn thơng, bao
gồm: kali, histamin, bradykinin, prostaglandin, cytokin, chất P, serotonin[9]
1.1.3. Dẫn truyền hớng tâm tiên phát
Tại vùng ráp nối dây thần kinh và tuỷ sau, các sợi thần kinh lớn
(A alpha, bêta) và nhỏ (Adelta , C) sẽ tách nhau ra:
- Các sợi nhỏ (Adelta, C) tập hợp lại ở vùng trớc ngoài chỗ ráp nối
rồi đi vào chất xám tuỷ, tức sừng sau tuỷ để nối với nơrôn cảm giác thứ hai,
hình thành đờng ngoài giải chất trắng.
- Các sợi lớn (A alpha, bêta) chiếm phần sau trong chỗ ráp nối rồi đi
đến chất trắng của tuỷ tạo thành cột sau tuỷ (đờng dải chất trắng), sau khi đã

phần : bó gai thị mới và bó gai thị cổ.
- Bó gai thị mới thuộc hệ thống bên vì sẽ chiếu lên nhân bên trớc đồi
thị, chức năng của bó này là giúp phân tích chính xác vị trí nguồn gốc và
cờng độ đau.
- Bó gai thị cổ. Trên đờng đi bó này có nhiều xynáp nối tiếp với tổ
chức lới ở thân não và tận cùng lan toả ở nhân đồi thị. Bó này thuộc hệ thống
giữa vì các sợi tận cùng chiếu vào nhân giữa đồi thị[9].

6
1.1.6. Trung tâm cảm giác ở vỏ não
Trung tâm cảm giác ở vỏ não nằm ở phần trớc của hồi đỉnh lên. Trình
tự xuất chiếu cảm giác của cơ thể trên vỏ não theo kiểu hình ngời lộn ngợc.
Phân bố cảm giác trên cơ thể theo hai hình thức:
- Phân bố theo kiểu rễ : ở tứ chi theo kiểu dải, ở thân theo kiểu khoanh đoạn.
- Phân bố theo kiểu dây thần kinh[5].

Đờng dẫn truyền cảm giác đau
[
9
]
.

7
1.1.7. Đờng dẫn truyền xuống chống đau
Thông tin đau hình thành ở chất keo Ronaldo do đờng dẫn truyền
xuống xuất phát chủ yếu từ thân não, cầu não, não giữa kiểm soát. Các nơ ron
của thân não tiết ra serotonin sẽ chiếu xuống những nơron dẫn truyền đau của
tủy và serotonin-một trung gian hóa học ức chế-sẽ ức chế các nơron này làm
giảm hoặc mất đau. Morphin có thể hoạt hóa chính hệ thống dẫn truyền này
để ức chế đau[9].

của chính hệ thần kinh trung ơng, đặc điểm của loại đau này là khu trú ở một
vùng da mất cảm giác (vô cảm đau) hoặc giảm cảm giác, có những triệu
chứng nh đau liên tục rát nh bị bỏng hoặc đau nh xoắn lại, thỉnh thoảng
lại dội lên những cơn đau kịch phát ngắn nh tia chớp.
- Đau do căn nguyên tâm lý, đặc điểm của loại đau này là triệu chứng
học về đau không điển hình khám lâm sàng bệnh nhân không thấy có gì bất
thờng các xét nghiệm cận lâm sàng nh ghi điện cơ đều âm tính có thể phát
hiện những căn nguyên nh hysteria, trầm cảm[9]

9
1.2. Phân loại đau
1.2.1. Theo thời gian
Bảng 1.1 : Phân loại đau theo thời gian[8].
Đặc điểm Đau cấp Đau mạn
Nguyên nhân
Thờng đợc
nhận dạng
Thờng không đợc biết rõ
Thời gian đau
Ngắn, đặc điểm
rõ
Vẫn còn cảm giác đau sau khi vết
thơng đã lành hẳn, đau kéo dài >3
tháng
Điều trị
Bệnh đã gây nên
đau
Bệnh đã gây nên đau, triệu chứng đau

1.2.2. Theo sinh lý bệnh


Đờng dẫn
truyền xung cảm
g
iác đau
Lên não
Đ
o
ạ
n ngo
ạ
i vi

Kớch thớch au

11
Theo International Asociation for the Study of Pain. IASP Pain Terminology.


bệnh lý rễ thần kinh
Bệnh lý rễ thần kinh
cổ
Đau do ung th
Hc ống cổ tay
Hc. ống cổ tay

Đau Thần kinh
Là chứng đau do những
thơng tổn nguyên phát
hoặc những rối loạn chức
trong hệ thần kinh cảm
giác gây nên.
Đau h
ỗ
n hợp
Đau với các yếu tố
của đau thần kinh
và đau cảm thụ
Đau cảm thụ
Đau do tổn thơng tổ chức
(cơ, da nội tạng)
Đau tâm lý

12
1.2.4. Định nghĩa đau thần kinh
Là chứng đau do những thơng tổn nguyên phát hoặc những rối loạn

* U thâm nhiễm hệ thống thần kinh
- Đau dây thần kinh sọ.
- Thuộc lỡi họng sọ.
- Thuộc thần kinh ngoại biên.
- Bệnh thần kinh liên sờn.
- Bệnh đám rối thần kinh cánh tay.
- Bệnh đám rối thần kinh thắt lng- cùng.
- Bệnh rễ thần kinh.
- Di căn vào màng mềm của não.
- Chèn ép gai cột sống.
- Di căn vào não.
1.3.2. Những nguyên nhân đau do điều trị UT (05%).
* Sau phẫu thuật:
- Đau cấp tính sau phẫu thuật.
- Hội chứng sau phẫu thuật mở lồng ngực.
- Hội chứng sau thủ thuật cắt vú.
- Hội chứng sau phẫu tích cổ.
- Hội chứng chi ảo.

14
* Sau điều trị hoá chất:
- Viêm niêm mạc miệng.
- Co thắt bàng quang.
- Hoại tử vô khuẩn đầu xơng đùi.
- Bệnh giả thấp Steroid.
- Đau dây thần kinh sau nhiễm Herpes.
- Bệnh thần kinh ngoại biên.
* Sau điều trị tia xạ:
- Viêm niêm mạc thực quản, viêm niêm mạc miệng.
- Bỏng da.

* Phóng điện lạc vị (ectopic discharges).
- Sợi thần kinh khi bị tổn thơng sẽ biểu hiện tăng hoạt tính kênh Na+.
- Kích thích nguyên phát các sợi thần kinh hớng tâm.
- Khi có tổn thơng : tăng kích thích tại nhiều điểm của màng tế bào.
- Bình thờng: sự dẫn truyền do các kênh Na
+
và K
+
đảm nhiệm.
- Khi có tổn thơng TK: Thay đổi cân bằng giữa hai kênh gây suy giảm
dẫn truyền (t/c âm tính) và tăng kích thích (t/c dơng tính).
- Các sợi mọc chồi từ sợi trục mẹ có nhiều kênh Na
+
hơn bình
thờng nên có tính kích thích rất cao và dễ xảy ra phóng điện lạc vị, hậu quả
là: tại A gây dị cảm và loạn cảm, A và C gây kim châm, cháy bỏng rát. 16* Mẫn cảm ngoại vi (Peripheral Sensitization)
- Xung cảm giác ngợc chiều xâm phạm các nhánh ngoại vi gây giải
phóng các chất trung gian viêm và quá trình viêm do TK, đồng thời gây
cảm ứng các thụ cảm thể đau kế cận.
n
nel