DANH MỤC BẢNG BIỂU


DANH MỤC HÌNH ẢNH


DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT
Ac: Nhóm axetyl
DMF: Dimetylformamit
DMSO: Dimetyl sunfoxit
DMSO - d6 : Dimetyl sunfoxit được deuteri hoá
Đnc : Điểm nóng chảy
Đs : Điểm sôi
1

H-NMR: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (Proton Nuclear Magnetic
Resonance)
IR: Phổ hồng ngoại (Infrared Spectroscopy)


LỜI CẢM ƠN
Với lòng biết ơn sâu sắc em xin chân thành cảm ơn cô TS.Nguyễn Thị
Thanh Mai đã tận tình hướng dẫn, giúp đỡ em hoàn thành bài báo cáo này.
Em cũng xin cảm ơn đến khoa công nghệ hoá ĐH Công Nghiệp Hà Nội,
cùng các thầy cô phòng thí nghiệm đã giúp em có đủ dụng cụ, thiết bị để
hoàn thành phần thí nghiệm.
Để có kết qủa ngày hôm nay, Em xin cảm ơn quý thầy cô khoa công nghệ
hóa Trường Đại học Công nghiệp Hà Nội đã giúp em có những kiến thức
sau 3 năm học tập. Do thời gian còn hạn chế nên bài báo cáo không tránh
khỏi những thiếu sót. Em rất mong nhận được sự đóng góp của quý Thầy Cô
và các bạn để đề tài được hoàn chỉnh hơn.

Với định hướng kết hợp cấu trúc pyrimidin với hợp chất vòng cromen
nhằm hy vọng tổng hợp ra hợp chất mới có tác dụng sinh học và ứng dụng
được vào thực tế đem lại hiệu quả cao. Vì vậy, đề tài “Nghiên cứu tổng hợp
dẫn xuất cumarin chứa dị vòng pyrimidin” góp phần làm thêm các
phương pháp tổng hợp, cấu trúc, tính chất phổ và hoạt tính sinh học của các
hợp chất pyrimidin có chứa hợp chất vòng.


CHƯƠNG I :TỔNG QUAN
1.1.TỔNG QUAN VỀ CURMARIN.
1.1.1 VỀ CÁC HỢP CHẤT CHROMEN.
Chromen ( cumarin) là nhóm hợp chất hữu cơ dị vòng, trong phân tử có 2
nguyên tử oxi, được ứng dụng rộng rãi trong dược phẩm, dễ dàng chuyển
hóa và hấp thụ(8-9).

6
7

5

4
3

8

O 2
1

O



O

(C2H5)3O+BF4-, 20oC

+

CH3

CH2Cl2,1 ngày

b/ Phản ứng thế trên nguyên tử cacbon của vòng.
Chromen khi nitro hóa và sun fonic hóa chủ yếu được các dẫn xuất 6mono thế. Trong các điều kiện nghiêm ngặt hơn có thể xảy ra sự thế tiếp tục
ở vị trí 6 của vòng chromen. Nhưng phản ứng clometyl hóa lại xảy ra ở vị trí
3:
O

O

O

H2SO4
100OC
HSO3

O

O

HCHO/HCl

H

Br

O

Br

1.1.2.1

O

Br2/cs2

Br

O

O

O

Br2/CS2

H 200c

40OC

Br


ở dạng tự do.
b/ Với amoniac và các amin.
Chromen không tham gia phản ứng thế với tác nhân nucleophin để chuyển
hóa thành dẫn xuất 2 – quinolin ngay cả trong điều kiện phản ứng nghiêm
ngặt. Nhưng lại có phải ứng cộng nuclephin với amin bậc 1, bậc 2 tạo muối
azometin.
c/ phản ứng thế trên nguyên tử cacbon.
Sự tương tác của chromen với các tác nhân Grignard xảy ra khá phức tạp.
Lúc đầu có thể diễn ra sự cộng hợp vào phân tử cacbon- cacbony. Chỉ trong
trường hơp các chromen chứa nhóm thế ở vị trí 3 thì phản ứng mới mang
đặc tính mọt giai đoạn:


O

O

O

C6H5
OH

C6H5MgBr

CH3

O

HCl
-H2O

CH3

Các tác nhân nucleophin yếu hơn, như xianua hay ion malononitrin có thể
phản ứng với chromen ở vị trí số 4:
O

O

O

NaCN/C2H5OH

OH

dd KOH
to

to
H

1.1.2.2

OH
CH3
CH3

OH

CH3


H3C

CH2

Xilen, 260oC

+
O

O

H3C

O

CH2

O

1.1.3 MỘT SỐ PHƯƠNG PHÁP TỔNG HỢP VÒNG
CHROMEN.
1.1.3.1 Tổng hợp theo phương pháp ngưng tụ Perkin(11).
• Tổng hợp Perkin : Đây là phương pháp đơn giản và thuận tiện nhất để
tổng hợp chromen bằng phản ứng của salixylic andehit và anhidrit
axetic, có mặt xúc tác natriaxetat:

OH

+
CHO


O

O

• Phản ứng ngưng tụ Knoevenagel (12-14)dưới tác dụng của sóng điện từ
các dẫn xuất saxylic andehit với etylcacbonat, sử dụng xúc tác
piperidin:
CHO

R

R

+

1

OH
R

2

R

3

COOEt

R


O

Tổng hợp theo phương pháp Pesman.

Đối với phương pháp này tổng hợp vòng chromen đi từ phenol và axit
cacbonic hoặc este chứa nhóm β- cacbonyl. Hợp chất thông thường được sử
dụng là etyl axetoaxetat với tác nhân là axitaxetic.
Phản ứng ứng này xảy ra trong điều kiện khác nhau tùy vào cáu tạo cả
phenol và loại xúc tác. Nhưng tốt hơn cả là resonxinol và điều kiện phản ứng
cũng rất dễ dàng:
H3C

OH

+

HO

H2SO4,d
CH3COCH2COOC2H5

200C,24h

OH

O
OH

OC2H5

AlCl3khan

O

CH3

OH

+

CH3COCH2COOC2H5

O

C6H5NO2
AlCl3khan, t0

+

H3C

OH

O

C2H5OH +

H2O

OH

85%

Ngoài ra những xúc tác thông dụng trong ngưng tụ Pesman, ngày nay đã
dược nghiên cứu sử dụng như H3PMo12O40, H3PW12O40, H4SiW12O40…


1.2 TỔNG QUAN VỀ DỊ VÒNG PYRIMIDIN
Pyrimidin là một trong ba đồng phân của diazin, là dị vòng 6 cạnh chứa Hai
dị tố nitơ trong vòng, bền vững và tan được trong nước, có nhiệt độ nóng
chảy 22,5ºC nhiệt độ sôi 124ºC, pKa = 1,30, momen lưỡng cực, μ = 2,10D,
trong phổ UV-VIS có cực đại hấp thụ ở λmax = 243 nm đặc trưng cho sự
chuyển mức π→π* và 298 nm cho sự chuyển n→π* ở nitơ. Trong phổ hồng
ngoại băng sóng hấp thụ đặc trưng cho vòng pyrimidin trong là 1570, 1457,
1402 cm-1. Pyrimidin có mặt trong nhiều hợp chất thiên nhiên quan trọng,
đặc biệt vòng pyrimidin tham gia vào các hợp chất giữ vai trò quan trọng
trong quá trình chuyển hóa sinh học. Nó cũng là bộ khung của các phân tử
uracin, thymin và xytosin, tức là những phân tử nằm trong thành phần các
nucleotid và axit nucleic. Pyrimidin và các dẫn xuất của nó có khá nhiều ứng
dụng trong y dược học, chúng là những hợp chất có hoạt tính sinh học cao,
người ta đã chứng minh được rằng ngoài khả năng kháng nấm kháng khuẩn,
kháng vi rút còn có tác dụng kháng ung thư một căn bệnh nan y ở nước ta
cũng như 18 trên thế giới. Ngoài ra trong nông nghiệp, những hợp chất này
cũng được ứng dụng trong việc sản xuất thuốc diệt cỏ
1.2.1 Cấu trúc pyrimidin
Về mặt cấu tạo, pyrimidin chứa hệ thống 6 electron π trong vòng, Nhưng
được phân bố không đồng đều trên các nguyên tử trong vòng. Độ dài liên kết
giữa các nguyên tử cacbon-cacbon và cacbon-nitơ trong vòng cũng có giá trị
trung gian giữa các liên kết đơn và liên kết đôi thông thường. Ngoài ra
pyrimidin cũng bền vững với tác dụng của các chất oxy hóa. Do vậy có thể
xếp pyrimidin vào loại dị vòng thơm điển hình. Phương pháp được ứng dụng


CH 2

C2H5N(CH 3)2

N

(MgO)

N
Cl

H2N

+

O

NH

- EtOH
O

H2N

COOEt

0

O

N
N

CH3

Nói chung những phản ứng tạo vòng pyrimidin theo phương pháp này
baogồm hai giai đoạn: Giai đoạn cộng hợp nucleophin và giai đoạn tách loại
nước (hayancol). Trong đa số trường hợp, tính kế tiếp của các giai đoạn này
không được xác định một cách chính xác. Riêng trường hợp tương tác của
diandehit với ure là ngoạilệ: Ở đây có thể tách ra được hợp chất trung gian
tạo thành do kết quả của chỉ một (chứ không phải hai) phản ứng ngưng tụ
H

H2N
O

H

0

0

60

+

O

120 C
N

O

NH2

pyperidinaxetat

+
O

H

t

N

0

N

60%

Phương pháp thứ hai tổng hợp pyrimidin là sự tương tác của hợp chất β
dicacbonyl với formamit ở nhiệt độ cao.


H2C
O
O

CH3


2

N

H2N

25%

O

N

O

Phương pháp này cho phép nhận được vòng pyrimidin không chứa nhóm thế
ở vị trí số 2. Cơ chế của phản ứng này chưa rõ rang.
-Phương pháp được sử dụng rộng rãi để tổng hợp vòng pyrimidin là bằng
cách cộng hợp phân đoạn C-N của một phân tử này với phân đoạn C-C-C-N
của một phân tử khác. Thí dụ:
OCH(CH 3)2

COOCH(CH 3)2
H2C

KCNO/HCI

O

0

O

NH

75%
O

CH3

-

Nhiều phương pháp tổng hợp vòng pyrimidin cũng được sử dụng để tổng
hợp dị vòng benzo của nó là quinazolin. Nhưng quan trọng nhất là phản ứng
của các o-axylaminobenzandehit hay các phenylxeton tương ứng với
amoniac hoặc bằng phản ứng ngưng tụ của axit antranilic (hay dẫn xuất của
nó) với các amit khác nhau
C 6H 5

C6 H 5
O

O

+

H2N
NH2

NH2


49%

N

1.2.2 Tính chất
1.2.1.1 Tính chất hóa học của pyrimidin.
Về mặt cấu trúc, pyrimidin giống pyridin nên có nhiều tính chất giống
pyridin, nhưng nó cũng có tính chất đặc trưng riêng do sự có mặt của hai dị


tố âm điện nên phân tử có tính phân cực hơn pyridin. Phân tử pyrimidin có
các cấu trúc cộng hưởng sau:
+
:N:-

N:

N:

N:

:N:-

N:

:N:-

N:

:N:-

NH
OH

N
H

OH
H3C

+

O

N
H

O

N

OH

NH2

N
H

O

CH3


NH

N

O
O

H3C

N

N

OH

NH
CH2

+

N
H

O

-

Ba hợp chất này có nhiệt độ nóng chảy cao trên 300ºC, tan trong nước,
không tan trong dung môi phân cực nhiệt độ sôi cao là do có liên kết hydro:


N

R
I

Gần đây người ta đã nhận được các muối bazơ nitơ bậc bốn ở trên cả hai
nitơ của vòng pyrimidin. Trong dung dịch rượu muối của nó tồn tại ở dạng
ion-gốc.
1.2.1.3. Phản ứng thế electrophin (SE)
Sự có mặt dị tố nitơ thứ hai trong vòng làm cho pyrimidin tham gia phản
ứng thế electrophin khó khăn nhiều hơn so với pyridin. Bản thân nó không
tiếp nhận phản ứng nitro hóa và sunfonic hóa. Nhưng nếu đưa vào vòng
pyrimidin các nhóm hoạt hóa mạnh như các nhóm hydroxy hay amino chẳng
hạn thì lúc đó có thể thực hiện được sự thế electrophin. Trong trường hợp
như vậy vòng pyrimidin bị tấn côngở vị trí số 5, là vị trí hoạt hóa hơn cả :
NH2

NH2

N
HO

N

NaNO 2/CH 3COOH
CH3

H2O, O0C, 2h


NH2
C2H5ONa/C2H5OH

N

Cl

N

0

0

100 C, 18h

N

CH3

100 C, 24h

N

OC2H5

Trong một vài trường hợp sự có mặt của các liên kết hydro (do dị vòng và
dung môi tạo ra) đã gây ảnh hưởng lớn đến chiều hướng và đặc tính sản
phẩm của sự thế. Thí dụ :

Ngoài ra pyrimidin cũng có thể tham gia vào các phản ứng cộng hợp

ngắn.trong các phản ứng kiểu này cần phải nghĩ tới việc bảo vệ chọn lọc hay
không chọn lọc… trong nhiều trường hợp, người ta nhận thấy rằng phương
pháp sử dụng lò vi sóng cho kết quả tốt hơn,thời gian phản ứng ngắn hơn,
không cần dung môi hay sử dụng ít dung môi. Năng lượng sóng điện tử
được coi là tác nhân kích hoạt trong hoá học để tonhr hợp một lượng lớn các
hợp chất trong hoá học hữu cơ.


Bức xạ sóng ngắn là bức xạ điện tử với tần số nằm trong 0,3-300Ghz.
Năng lượng photon vi sóng trong vùng tần số này (0,0016eV) quá yếu để
phá vỡ liên kết hóa học và cũng thấp hơn năng lượng chuyển động của
Brown. Như vậy rõ ràng các sóng ngắn không thể gây ra phản ứng hoá học.
Tính nhiệt của một vật liệu cụ thể (ví dụ trong một dung môi) dưới điều kiện
bức xạ vi sóng phụ thuộc vào đặc tính điện môi của chúng. Khả năng một
chất chuyển hoá năng lượng dện tử thành nhiệt ở một tần số nhiệt độ được
xác định bằng phần tử bị mất gọi là Tan δ. Đại lượng này được diễn tả bằng
công thức sau:
Tan δ=ε’/ε
Trong đó: ε’ đại lượng điện môi mất đi, đại diện cho hiệu suất bức xạ
chuyển thành nhiệt. ε hằng số điện môi miêu tả khả năng các phân tử bj
phân cực trong trường cực.
Việc nhiệt độ tăng nhanh trong lò vi sóng đồng nghĩa việc tóc độ phản ứng
được thúc đẩy có thể lý giải bằng sự ảnh hưởng của động năng, cấu trúc
nhiệt điện môi… những tác động này được gọi bằng “hiệu ứng vi sóng đặc
biệt” và được coi là tác nhân thúc đẩy. ví dụ:
• Hiệu ứng quá nhiệt của dung môi ở áp suất khí quyển.
• Nhạy với nhiệt
• Sự hình thành các bức xạ phân tử nhờ sự kết hợp trực tiếp của năng lượng
sóng với thuốc thử, đặc biệt trong dung dịch dị thể.


O

R2
MV

R

O

R

O
H2N

O
R

1

H2N
R

O

O
R2

N

NH

O

piperidine

CH3

R

R
O

R=H, Cl

Cho vào bình cầu 0,12 mol salicylandehyd và 0,12 mol ethyl
axetoaxetate, lắp sinh hàn hồi lưu trong khoảng 3 giờ. Trong quá trình đun
hồi lưu cho vài giọt piperidin và lượng ethanol vào bình cầu. Sau khi phản
ứng hoàn thành, đổ hỗn hợp vào cốc, ngâm trong nước lạnh, kết tinh sản
phẩm, lọc rửa bằng ethanol rồi làm khô sản phẩm.
Sau đây là các trường hợp cụ thể: (bổ sung ) vì phần dưới có kết
quả,phần trên lại ko ???

2.2.Tổng hợp xeton α,β không no.
O

OHC
CH3

R

O

tinh hình kim. Nhiệt độ nóng chảy từ 120 oC-250 oC. hiệu suất:60- 70%.


Sau đây là các trường hợp cụ thể:
1. 3-[(2E)-3-phenylprop-2-enoyl]-2H-chromen-2-one
Từ 3,76g 3-acetyl-2H-chromen-2-one (coumarin) và 2,12 g benzandehit
trong 5ml clorofrom. Đun trong 30-40h. Thu sản phẩm, kết tinh lại trong
etanol. Đnc 122-1240C. Hiệu suất 3,72 g (67% theo lý thuyết).
2. 3-[(2E)-3-(2-hydroxyphenyl)prop-2-enoyl]-2H-chromen-2-one
Từ 3,76g 3-acetyl-2H-chromen-2-one (coumarin) và 2,44g
salixylandehit trong 5ml clorofrom. Đun trong 30-40h. Thu sản phẩm, kết
tinh lại trong etanol. Đnc 132-1350C. Hiệu suất 3,66 g (63% theo lý thuyết).
3. 3-[(2E)-3-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)prop-2-enoyl]-2H-chromen-2one
Từ 3,76g 3-acetyl-2H-chromen-2-one (coumarin) và 3,13g 5-clo
salixylandehit trong 5ml clorofrom. Đun trong 30-40h. Thu sản phẩm, kết
tinh lại trong etanol. Đnc 166-1700C. Hiệu suất 3,96 g (60% theo lý thuyết).
4. 7-chloro-3-[(2E)-3-phenylprop-2-enoyl]-2H-chromen-2-one
Từ 4,45g 3-acetyl-7-chloro-2H-chromen-2-one và 2,12 g benzandehit trong
5ml clorofrom. Đun trong 30-40h. Thu sản phẩm, kết tinh lại trong etanol.
Đnc 132-1340C. Hiệu suất 3,62 g (59% theo lý thuyết).
5. 7-chloro-3-[(2E)-3-(2-hydroxyphenyl)prop-2-enoyl]-2H-chromen-2one
Từ 4,45g 3-acetyl-7-chloro-2H-chromen-2-one và 2,44g salixylandehit trong
5ml clorofrom. Đun trong 30-40h. Thu sản phẩm, kết tinh lại trong etanol.
Đnc 152-1590C. Hiệu suất 3,66 g (63% theo lý thuyết).


6. 7-chloro-3-[(2E)-3-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)prop-2-enoyl]-2Hchromen-2-one

Từ 4,45g 3-acetyl-7-chloro-2H-chromen-2-one và 3,13g 5-clo salixylandehit
trong 5ml clorofrom. Đun trong 30-40h. Thu sản phẩm, kết tinh lại trong


O
R2

A-Phương pháp đun hồi lưu truyền thống (QT1)
Xeton α,β-không no (0,005 mol) được hoà tan vào trong 20 ml etanol 96%
trong bình cầu đáy tròn dung tích 50 ml. Thêm lần lượt guanidin
hydroclorua (0,7 g; 0,0075 mol) và NaOH rắn (0,9 g; 0,0225 mol) vào dung
dịch trên. Đun hồi lưu cách thủy hỗn hợp phản ứng trong khoảng từ 10-14
giờ (thời gian phản ứng tuỳ thuộc vào từng xeton - xem chương Kết quả).
Sau đó cất loại bớt dung môi và làm lạnh 3-4 giờ, sản phẩm tách ra dưới
dạng rắn. Lọc, rửa sản phẩm bằng nước trên phễu Buchner đến phản ứng
trung tính. Kết tinh lại từ hỗn hợp dung môi etanol/toluen (theo tỷ lệ 1:1 về
thể tích).
B-Phương pháp sử dụng lò vi sóng (QT2)
B1-Phương pháp hồi lưu trong lò vi sóng ( QT2-1)


Cho xeton α,β-không no (0,005 mol), guanidin hydroclorua (0,70 g; 0,0075
mol) và NaOH rắn (0,90 g; 0,0225 mol) đã được nghiền nhỏ vào bình cầu
đáy tròn dung tích 50 ml, thêm 3-4 ml etanol 96%, lắc đều hỗn hợp phản
ứng, chiếu xạ hồi lưu trong lò vi sóng khoảng 3-7 phút (thời gian phản ứng
tuỳ thuộc vào từng xeton - xem chương Kết quả và Thảo luận), khi đó nhận
được khối chất sền sệt màu vàng, mùi ngái. Lọc, rửa sản phẩm trên phễu
Buchner bằng nước đến phản ứng trung tính. Kết tinh lại sản phẩm trong hỗn
hợp dung môi etanol/toluen (theo tỷ lệ 1:1 về thể tích).
B2-Phương pháp sử dụng lò vi sóng không hồi lưu có ít dung môi (QT2-2)
Hỗn hợp xeton α,β-không no (0,005 mol), guanidin hydroclorua (0,70g;
0,0075 mol ) và NaOH rắn (0,90 g, 0,0225 mol) được nghiền mịn trong chén
sứ, thêm vào đó khoảng 1-2ml etanol 96%, trộn kĩ hỗn hợp ở dạng sền sệt và

Từ 1,6325g 3-[(2E)-3-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)prop-2-enoyl]-2Hchromen-2-one, guanidin hydroclorua (0,70 g; 0,0075 mol) và NaOH rắn
(0,90 g; 0,0225 mol). Kết tinh lại trong hỗn hợp etanol/toluen (theo tỷ lệ
1:1 về thể tích). Đnc 243-245ºC. Hiệu suất 54%
4. 3-(2-amino-6-phenylpyrimidin-4-yl)-7-chloro-2H-chromen-2-one
Từ 1,5525g 7-chloro-3-[(2E)-3-phenylprop-2-enoyl]-2H-chromen-2one, guanidin hydroclorua (0,70 g; 0,0075 mol) và NaOH rắn (0,90 g;
0,0225 mol). Kết tinh lại trong hỗn hợp etanol/toluen (theo tỷ lệ 1:1 về thể
tích). Đnc 233-238ºC. Hiệu suất 56%
5. 3-[2-amino-6-(2-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl]-7-chloro-2Hchromen-2-one
Từ 1,6325g 7-chloro-3-[(2E)-3-(2-hydroxyphenyl)prop-2-enoyl]-2Hchromen-2-one, guanidin hydroclorua (0,70 g; 0,0075 mol) và NaOH rắn
(0,90 g; 0,0225 mol). Kết tinh lại trong hỗn hợp etanol/toluen (theo tỷ lệ
1:1 về thể tích). Đnc 221-231ºC. Hiệu suất 55%
6. 3-[2-amino-6-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)pyrimidin-4-yl]-7-chloro2H-chromen-2-one
Từ 1,805g 7-chloro-3-[(2E)-3-(5-chloro-2-hydroxyphenyl)prop-2enoyl]-2H-chromen-2-one, guanidin hydroclorua (0,70 g; 0,0075 mol) và
NaOH rắn (0,90 g; 0,0225 mol). Kết tinh lại trong hỗn hợp etanol/toluen
(theo tỷ lệ 1:1 về thể tích). Đnc 241-247ºC. Hiệu suất 57%