ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
DƢƠNG THANH NGA
TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT
2, 4-DIHYDROXYQUINOLIN THẾ CÓ CHỨA
HỢP PHẦN ĐƢỜNG
LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC
Chuyên ngành: Hóa Hữu Cơ
Mã số : 60440114
Hà Nội – 2017
ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI
TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN
DƢƠNG THANH NGA
TỔNG HỢP VÀ TÍNH CHẤT CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT
2, 4-DIHYDROXYQUINOLIN THẾ CÓ CHỨA
HỢP PHẦN ĐƢỜNG
LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC
Chuyên ngành : Hóa Hữu cơ
Mã số :60440114
nhân carbon-13)
C NMR
DMSO-d6
: Dimethyl sulfoxide được deuteri hóa
Đnc
: Điểm nóng chảy
IR
: Infrared Spectroscopy (Phổ hồng ngoại)
MS
: Mass Spectrometry (Phổ khối lượng)
1
H NMR
:1H-Nuclear Magnetic Resonance(Phổ cộng hưởng từ hạt nhânproton)
δ
: Độ chuyển dịch hóa học
Hình 3.12. Phổ IR của 2,8-dimethyl-4-cloroquinolin………………………...…55
Hình 3.13. Phổ IR của hợp chất 4-azido-2,8-dimethylquinolin……………......57
Hình 3.14. Phổ 1H NMR của hợp chất 4-azido-2,8-dimethylquinolin……. …. 58
Hình 3.15. Phổ 13C NMR của hợp chất 4-azido-2,8-dimethylquinolin...............59
Hình 3.16. Phổ 1H NMR của hợp chất 4-azido-2,6-dimethylquinolin .….........60
Hình 3.17. Phổ 13C NMR của hợp chất 4-azido-2,6-dimethylquinolin …. …... 61
Hình 3.18. Phổ 1H NMR củaPhản ứng click giữa 4-azido-2-methylquinolin với
propagyl Tetre-O-acetyl-β-Dglucopyranoside……………………....…..............63
Hình 3.19. Phổ C NMR củaPhản ứng click giữa 4-azido-2-methylquinolin với
propagyl Tetre-O-acetyl-β-Dglucopyranoside……………………………......…64
[Type text]
Page 59
MỤC LỤC
MỞ ĐẦU
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN
8
10
1.1. TỔNG QUAN VỀ QUINOLIN................................................................ 10
1.1.1. Giới thiệu về quinolin ............................................................................. 10
1.1.2. Tính chất của quinolin ............................................................................ 10
1.1.3. Tổng hợp quinolin ................................................................................... 11
1.2. TỔNG QUAN VỀ CÁC 2-METHYLQUINOLIN-4(1H)-ON THẾ .... 14
1.2.1. Giới thiệu về các 2-methylquinolin-4(1H)-on và dẫn xuất ................ 14
1.2.2. Tính chất hóa học .................................................................................... 15
2.4.2. Tổng hợp 2,8-dimethylquinolin-4-on ... Error! Bookmark not defined.
2.4.3. Tổng hợp 2,6-dimethylquinolin-4-on ... Error! Bookmark not defined.
2.4.4. Tổng hợp 8-methoxy-2-methylquinolin-4-onError! Bookmark not defined.
2.5. TỔNG HỢP DẪN XUẤT 4-CLORO-2-METHYLQUINOLIN THẾError! Bookma
2.5.1. Tổng hợp 2-methy-4-clorolquinolin ..... Error! Bookmark not defined.
2.5.2. Tổng hợp 2,6-dimethyl-4-cloroquinolinError! Bookmark not defined.
2.5.3. Tổng hợp 2,8-dimethyl-4-cloroquinolinError! Bookmark not defined.
2.5.4. Tổng hợp 8-methoxyl-2-methyl-4-cloroquinolinError! Bookmark not defined.
2.6. TỔNGHỢP CÁC 4-AZIDO-2-METHYL-QUINOLIN THẾError! Bookmark not d
2.6. 1. Tổng hợp 4-azido-2-methylquinolin ... Error! Bookmark not defined.
2.6.2. Tổng hợp 4-azido-2,8-dimethylquinolinError! Bookmark not defined.
2.6.3. Tổng hợp 4-azido-2,6-dimethylquinolinError! Bookmark not defined.
2.6. 4. Tổng hợp 8-methoxy-4-azido-2-methylquinolinError! Bookmark not defined.
2.7. PHẢN ỨNG CLICK CỦA 4-AZIDO-2-METHYLQUINOLITHẾ VỚI
PROPARGYL TETRA-O-ACETYL-β-D-GLUCOPYRANOSIDEError! Bookmark not def
Chƣơng 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
Error! Bookmark not defined.
3.1. TỔNG HỢP 4-HYDROXYQUINOLIN-2(1H)-ON THẾError! Bookmark not define
3.1.1. Tổng hợp 4-hydroxyquinolin-2(1H)-onError! Bookmark not defined.
3.1.2. Tổng hợp 4-hydroxy-7-methylquinolin-2(1H)-onError! Bookmark not defined.
3.2. TỔNG HỢP MỘT SỐ 4-PROPARGYLOXYQUINOLIN-2(1H)-ON
THẾ
Error! Bookmark not defined.
KẾT LUẬN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
[Type text]
Error! Bookmark not defined.
30
Error! Bookmark not defined.
Page 59
MỞ ĐẦU
Từ thời xa xưa, người ta đã biết điều chế và sử dụng một số hợp chất hữu cơ
trong đời sống như: giấm, chất màu hữu cơ, rựu ethylic. . Ngày nay cùng với sự
phát triển mạnh mẽ của khoa học kĩ thuật nói chung và hóa học nói riêng, hóa học
về tổng hợp các chất hữu cơcũng ngày càng phát triển nhằm tạo ra các hợp chất
phục vụ cho đời sống của con người, đặc biệt là các hợp chất có hoạt tính sinh học
cao đối với cơ thể người và sinh vật. Các hợp chất này ngày càng trở nên có ý nghĩa
quan trọng và được áp dụng vào lĩnh vực y học chữa trị các căn bệnh hiểm nghèo,
nâng cao sức khỏe cho người và động vật.
Như chúng ta đã biết, quinolin-4(1H)-on là hợp chất hữu cơ đi từ dẫn xuất của
quinolone với hoạt tính sinh học cao. Chẳng hạn như chống viêm, kháng nấm,
kháng khuẩn, có trong thuốc chống co giật, giảm đau [6,17]. . Ngoài ra các dẫn xuất
của quinolone được sử dụng như chất xúc tác, chất ức chế ăn mòn, chất bảo quản.
Đây còn là hợp chất trung gian trong quá trình tổng hợp các chất có hoạt tính sinh
học cao. Chính vì vậy hợp chất này đã được các nhà khoa học nghiên cứu và gắn
thêm các nhóm thế khác nhau để được những hợp chất có hoạt tính sinh học đa
dạng phong phú. Một số dẫn xuất của quinolone được phân lập từ thiên nhiên, hoặc
Quinolin là một hợp chất hữu cơ thơm gồm một vòng benzen và một vòng
pyridin gắn với nhau với một cạnh, được khai thác từ nhựa than đá, từ sản phẩm dầu
mỏ hay được chiết ra từ cây cankin. Nhân quinoline là thành phần cấu tạo của
alkaloid.
Nó là một chất lỏng hút ẩm, không có mùi mạnh, nhưng khi tiếp xúc với ánh
sáng trở thành chất lỏng nhờn màu vàng và sau đó màu nâu, có nhiệt độ sôi là
149oC. quinolline ít tan trong nước và hòa tan trong rựu, ether, benzen, carbon
disulfide và nhiều loại dung môi hữu cơ khác.
Các hợp chất có chứa dị vòng quinilon là một họ kháng sinh lớn tác động
không nhỏ đến các lĩnh vực của hóa trị liệu, nó có các thuộc tính của một kháng
sinh lí tưởng như hiệu lực cao, phổ hoạt động rộng, sinh khả dụng tốt.
1.1.2.Tính chất của quinolin
1.1.2.1.Tính chất vật lý
Quinolin là chất lỏng, có nhiệt độ sôi khá cao 257oC và thể hiện tính base.
1.1.2.2. Phản ứng thế electrophil
Trong môi trường acid mạnh, quinolin đi vào phản ứng thế electrophil ở
dạng muối và khi đó sự thế xảy ra ở vị trí 5 và 8, nghĩa là chỉ xảy ra ở bên vòng
benzen[4].
[Type text]
Page 59
NO 2
1) HNO3/H2SO4
N
+
N
KMnO4/H2SO4
N
COOH
1.1.2.5.Phản ứng khử hóa
Quinolin tương đối bền đối với các tác nhân khử hóa yếu, nhưng các chất khử
mạnh như: Zn/HCl, Sn/HCl…. Thì có thể chuyển hóa chúng thành dẫn xuất 1,2,3,
4-tetrahidro tương ứng, nghĩa là trong phản ứng khử hóa thì vòng benzen bền hơn
vòng pyridin.
1.1.3. Tổng hợp quinolin
1.1.3.1. Tổng hợp quinolin theo phương pháp Combes
Phản ứng dựa trên sự ngưng tụ giữa amin thơm với β-diketon để tạo β[Type text]
Page 59
eminoenon. Tiếp đó, dưới tác dụng của acid sulfuric đặc phản ứng đóng vòng
dehydrat hóa xảy ra và tạo thành vòng thơm quinolin [4].
O
O
R
NH2
Wilhelm Miller (1848-1890) tìm ra và là một phần mở rộng của tổng hợp Skraup
Đây là phản ứng ngưng tụ giữa một anilin và hợp chất carbonyl không no
(thông thường là andehyd).
R
O
H
N
N H2
NH2
R
H
2CH3CHO
N
CH3
1.1.3.4.Tổng hợp quinolin theo phương pháp Friedlander
Phản ứng này được đặt tên do nhà hóa học người Đức Paul Friedlander
(1857-1923). Đây là phản ứng o-animobenzaldehyd với một hợp chất carbonylcó
[Type text]
Page 59
chứa nhóm α-methylen, phản ứng được xúc tác bởi acid hoặc base.
O
+
O
N
H
H3C
HO
O
R2
R1
R2
N
R1
O
O
KOH
H3C
[Type text]
Page 59
1. DMF, POCl3, 0-50C
O
R
NH
CH3
CHO
R
2. 80-900C, 16 h
N
Cl
R= alkyl, alkoxyl, hal
Đây là phản ứng hóa học của amid (DMF) với phosphoroxy cloride(POCl3) cho
ion cloroimin, sau đó là sự thay thế của một vòng thơm để tạo ra ion imin trung gian
và sự thủy phân tiếp theo để tạo ra keton hoặc aldehyde thơm mong muốn. Tác
nhân Vilsmeier-Haack đã được chứng minh là một trong những tác nhân đa năng,
như sau:
OH
O
N
H
N
CH3
CH3
1.2.2.Tính chất hóa học
Từ cấu trúc của 2-methylquinolin-4(1H)-on ta có thể thấy hợp chất này có cả
tính nucleophil và electrophil.
O
N
H
E
Nu
CH3
Ta thấy, hợp chất 2-methylquinolin-4(1H)-on được chia làm 2 nửa tham gia
phản ứng thế nucleophil và electrophil, một bên vòng pyridin tham gia phản ứng thế
Ph
+
Pd, H2O
N
H
CH3
N
H
CH3
Phản ứng của 2-methylquinolin-4(1H)-on với prenyl bromidetrong DMF, xúc
tác K2CO3 tạo 2-methyl-3-prenylquinolin-4(1H)-on.
+
N
H
CH3
O
O
N
H
CH3
Phản ứng formyl hóa 2-methylquinolin-4(1H)-on với sựu có mặt của clorofom
và NaOH tạo 2-methyl-3-formylquinolin-4(1H)-on.
O
O
CHO
CHCl3
N
H
CH3
NaOH
N
H
CH3
1.2.2.2.Phản ứng liên quan đến hình thành liên kiết carbon C-N
Sự nitro hóa 2-methylquinolin-4(1H)-on được thực hiện trong hỗn hợp acid
acetic và acid nitric.
N
H
O2 N
0 oC
N
H
CH3
CH3
1.2.2.3. Phản ứng hình thành liên kết carbon C-O
Phản ứng O-alkyl hóa của 2-methylquinolin-4(1H)-on với alkyl iodide,
benzyl bromidehay allylbromidecùng bạc carbonat hoặc kali carbonat tạo 4-alkoxyl2-methylquinolin-4(1H)-on:
O
OR
RX, base
N
H
CH3
N
H
O
OH
Cl
N
CH3
H
P
P
O
Cl
Cl
Cl
Cl
+
Cl
Cl
O
O
R
HCl
NH2
O
OEt
R
N
CH3
- EtOH
O
OH
R
R
N
H
CH3
[Type text]
Page 59
động kinh, tâm thần phân liệt, bệnh Parkinson và Alzheimer.
1.3. TỔNG QUAN VỀ PHẢN ỨNG CLICK
1.3.1. Giới thiệu
Phản ứng giữa một azide hữu cơ và một alkyn đầu mạch, phản ứng click, dẫn
đến sự tạo thành của dị vòng 1,2,3-triazol thế, là một phản ứng đáng lưu ý. Dị vòng
1,2,3-triazol có những tính chất hoá học và sinh học đáng lưu ý, đã và đang được
quan tâm nghiên cứu tổng hợp một cách mạnh mẽ từ đầu thế kỉ 21, ở trong nước
cũng như ở quốc tế [19,20].Phản ứng này được xúc tác bằng các chất xúc tác đồng,
từ Cu(0) đến các oxide của chúng, Cu2O và CuO, hoặc ở dạng tự do, phức chất,
hoặc được mang trên các chất mang khác nhau. Người ta đã sử dụng phản ứng này
trong tổng hợp các dị vòng 1,2,3-triazol thế, cũng như các ứng dụng trong sinh học
(các chất gắn kết tế bào)… Các nghiên cứu do các nhà khoa học nước ngoài và
trong nước tiến hành theo hướng nghiên cứu này chủ yếu tập trung vào các vòng
carbon và một số dị vòng, hướng nghiên cứu áp dụng phản ứng này cho các
carbohydrate chưa được nghiên cứu nhiều [21,23],đặc biệt là việc sử dụng phản ứng
click của các azide hữu cơ hoặc các alkyn-1 để kết nối monosaccharide và
disaccharide với các dị vòng chứa oxy, nitơ và lưu huỳnh chưa được đề cập đến.
Trong đề tài này, sẽ tiến hành nghiên cứu tổng hợp một số tiền chất azide và
propargyl của monosaccharide và disaccharide cho phản ứng click, đồng thời thực
hiện phản ứng giữa chúng với các hợp phần dị vòng. Hợp phần dị vòng có thể là,
quinolin và pyran. Mặt khác, việc tổng hợp hợp phần dị vòng kể trên cũng được
nghiên cứu tổng hợp khi sử dụng một số dung môi xanh và chất lỏng ion làm dung
môi hoặc đóng vai trò làm chất xúc tác (đối với chất lỏng ion). Các chất xúc tác như
đồng(II) sulfat/natri ascorbat, Cu2O và CuO nano, ở dạng tự do hoặc trên chất mang
(than hoạt tính), ZnO- CuO, …sẽ được nghiên cứu sử dụng trong phản ứng click để
các phản ứng Diels-Alder và được sử dụng rộng rãi trong tổng hợp hữu cơ [33, 36,
37].
Hơn một thế kỷ sau khi phát hiện, các azide hữu cơ đã nhận được mối quan tâm
trong tổng hợp hữu cơ và đang trở thành một lớp hợp chất quan trọng và linh hoạt
[38,40]. Đặc biệt, sự quan tâm đến các azide hữu cơ là tiện ích tổng hợp rộng lớn
của chúng, cùng với khả năng tiếp cận dễ dàng qua nhiều con đường tổng hợp.
[Type text]
Page 59
Trong số các tiền chất hữu cơ, hiện nay, các azide hữu cơ được coi là tiền chất có
tiềm năng nhất cho các phần tử có khả năng phản ứng, như các nitren và ion nitreni,
cũng như các hợp chất giàu nitơ như aziridin, azirin, triazol, triazolin và triazen.
Hơn nữa, các azide hữu cơ có thể dễ dàng chuyển hoá thành các amin, isocyanat và
các phân tử chứa nhóm chức khác, và gần đây còn nhận được sự quan tâm ngày
càng tăng như là tác nhân phản ứng có giá trị và linh hoạt trong khái niệm về “Hoá
học click”, theo Sharpless, đó là “phản ứng theo modun, có phạm vi rộng rãi, hiệu
suất cao, tạo ra chỉ các sản phẩm phụ không có hại (mà có thể được loại bỏ mà
không cần sắc kí), đặc thù lập thể, được thực hiện một cách đơn giản, và cần dung
môi không độc hại hoặc được loại bỏ một cách dễ dàng” [41].
Trong xu thế phát triển chung của lớp hợp chất này, các hợp chất azide có chứa
hợp phần carbohydrate có lẽ là một trong số các dẫn xuất đáng chú ý của
carbohydrate nói chung, và các monosaccharide nói riêng [25, 33, 42]. Nhờ sự áp
dụng của xu hướng tổng hợp hữu cơ này, nhiều glycoside có chứa cấu phần1,2,3triazol đã được điều chế và nghiên cứu về hoạt tính sinh học [42]. Một hợp chất
azide nổi tiếng, được sử dụng để bào chế thuốc dùng trong điều trị bệnh nhân AIDS
là zidovudine, cũng được biết dưới tên gọi thông thường là azidothymine, hay AZT
(có tên IUPAC là 3’-azido-2’, 3’-dideoxythymidin) [43,44], và hoạt chất có hiệu
quả cao hơn hiện nay là d4T (có tên hoá học là 2’, 3’-dideoxy-2’, 3’didehydrothymidin) [45],đều là các N-glycoside với nửa aglycon là một amin dị
vòng chứa nitơ pirimidin, và hợp phần monosaccharide là dẫn xuất azide của một
ghép đôi triazol được xúc tác bằng Cu(I), biến đổi DNA và các nucleotide bằng sự
kết nối triazol, sử dụng trong hoá học siêu phân tử (supramolecular chemistry):
calixaren, rotaxan, và catenan, thiết kế các dendrimer, tạo các cụm carbohydrate và
sự liên hợp carbohydrate bằng sự kết nối triazol được xúc tác bằng Cu(I), áp dụng
cho hoá học polymer và polymer sinh học, trong hoá học bề mặt, khoa học vật liệu,
công nghệ nano [55-57].
[Type text]
Page 59
Copyright: Tài liệu đại học ©