B GIO DC V O TO
B Y T
TRNG I HC Y H NI
-----***-----

NGUYN TH THU TRANG

ứng dụng kỹ thuật Real time
Elastography
vào đánh giá mức độ xơ hóa gan
ở bệnh nhân viêm gan B mạn
Chuyờn ngnh : Ni khoa
Mó s

: 60720140

LUN VN THC S Y HC
Ngi hng dn khoa hc:
TS. NGUYN CễNG LONG


HÀ NỘI - 2016


LỜI CẢM ƠN
Tôi rất vinh dự và tự hào được bảo vệ luận văn thạc sĩ y học tại Đại học
Y Hà Nội. Trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận văn
này, tôi đã nhận được sự quan tâm, giúp đỡ rất tận tình của thầy cô, bạn bè
và người thân.
Với tất cả sự kính trọng và lòng biết ơn chân thành, tôi xin gửi lời
cảm ơn tới:

nghiên cứu cho phép lấy số liệu và xác nhận.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm về những cam kết này.
Hà Nội,08 tháng 12 năm 2016
Người viết cam đoan

Nguyễn Thị Thu Trang


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
ALT

Alanin amino transferase

ARFI

Acoustic radiation force Impulse Imaging

AST

Aspartat amino transferase

BMI

Body mass index

GPB

Giải phẫu bệnh

HBcAg


RTE

Real time Elastography

TMC

Tĩnh mạch cửa

VGMT

Viêm gan mạn tính


MỤC LỤC
MỤC LỤC.........................................................................................................6
TÀI LIỆU THAM KHẢO...............................................................................12
PHỤ LỤC........................................................................................................12
DANH MỤC BẢNG.......................................................................................13
DANH MỤC BIỂU ĐỒ..................................................................................14
DANH MỤC HÌNH........................................................................................15
ĐẶT VẤN ĐỀ...................................................................................................1
Chương 13
TỔNG QUAN...................................................................................................3
1.1. Tổng quan viêm gan B....................................................................................3
1.1.1. Lịch sử nghiên cứu virus viêm gan B......................................................3
1.1.2. Dịch tễ học viêm gan B...........................................................................4
1.1.3. Triệu chứng lâm sàng viêm gan B mạn tính............................................5
1.1.4. Xét nghiệm cận lâm sàng........................................................................6
1.1.5. Chẩn đoán xác định viêm gan mạn tính..................................................7

3.1.1. Phân bố bệnh nhân nghiên cứu theo tuổi...............................................34
3.1.2. Đặc điểm về giới...................................................................................36
3.2. Đặc điểm lâm sàng của bệnh nhân nghiên cứu.............................................36
3.2.1. Đặc điểm 1 số triệu chứng lâm sàng.....................................................36
36
3.2.2. Đặc điểm 1 số chỉ số cận lâm sàng........................................................36
- Mức độ hoạt động của viêm gan...................................................................38
n

38

Tỉ lệ %............................................................................................................38
A1

38

17

38

53.13 38
A2

38

14

38

43.75 38

F0

38

10

38

31.25 38
F1

38

7

38

21.88 38
F2

38

0

38

0

38


38

Nhận xét:.........................................................................................................38
Kết quả bảng trên cho thấy, tỉ lệ bệnh nhân giai đoạn không xơ hóa F0 chiếm
tỉ lệ cao nhất 31.25%, không có bệnh nhân nào ở giai đoạn xơ hóa F2.
.............................................................................................................38
39
39
3.2.3. Chỉ số LFI ở các nhóm theo phân loại Metavir.....................................40
3.2.4. % AREA ở các nhóm theo phân loại Metavir........................................42
3.3. Mối tương quan giữa chỉ số LFI với chỉ số Fibroscan..................................44
44
*Pearson test........................................................................................................44
3.4. Mối tương quan giữa chỉ số LFI với độ xơ hóa gan phân loại theo Metavir. 45
45
*Pearson test........................................................................................................45
3.5. Mối tương quan giữa % AREA với độ xơ hóa gan theo phân loại của Metavir
.................................................................................................................... 46
46
*Spearman test....................................................................................................46
3.6. Mối tương quan giữa chỉ số Fibroscan với độ xơ hóa gan phân loại theo
Metavir.......................................................................................................47
47
*Pearson test........................................................................................................47
3.7. Mối liên quan giữa LFI, %AREA giữa các nhóm giai đoạn xơ hóa gan.......48
(A) Giai đoạn không xơ hóa gan F0 và nhóm có xơ hóa gan F1-F4; (B) Giai đoạn
không xơ gan F0-F3 và giai đoạn xơ gan F4..............................................48
3.7.1. Mối liên quan giữa LFI giữa các nhóm giai đoạn xơ hóa gan...............48
48
48

Giá trị AUROC đối với giai đoạn ≥ F1 là 0.789..............................................52
3.9.2. Giai đoạn ≥F3.......................................................................................52


Giá trị AUROC đối với giai đoạn ≥ F3 là 0.890..............................................53
3.9.3. Giai đoạn F4..........................................................................................53
Giá trị AUROC đối với giai đoạn ≥ F4 là 0.908..............................................54

Chương 455
BÀN LUẬN....................................................................................................55
4.1. Tuổi............................................................................................................... 55
4.2. Giới............................................................................................................... 56
4.3. Đặc điểm lâm sàng.......................................................................................56
4.4. Đặc điểm cận lâm sàng.................................................................................57
4.4.1. Xét nghiệm máu....................................................................................57
Trong 32 bệnh nhân nghiên cứu, đa số bệnh nhân có chỉ số bạch cầu trong giới
hạn bình thường, số lượng bạch cầu trung bình là 7,24±1,72, một số ít bệnh
nhân có bạch cầu giảm, số lượng bạch cầu của nhóm nghiên cứu giao động
trong khoảng 3,7-10 G/l. Kết quả nghiên cứu cũng phù hợp với nghiên cứu
của Nguyễn Thùy Dung trên 30 bệnh nhân viêm gan C mạn .....................57
4.4.2. Mô bệnh học gan...................................................................................58
Trong 32 bệnh nhân của nghiên cứu, tỉ lệ bệnh nhân có mức độ hoạt động
viêm nhẹ A1 trên hình ảnh mô bệnh học gan theo Metavir chiếm tỉ lệ
cao nhất 53.13%, tỉ lệ bệnh nhân có mức độ hoạt động viêm nặng A3
chiếm tỉ lệ thấp nhất với 3.12%, tỉ lệ bệnh nhân có mức độ hoạt động
viêm vừa chiếm 43.75%.......................................................................58
Trong nghiên cứu của chúng tôi, tỉ lệ bệnh nhân giai đoạn không xơ hóa F0
chiếm tỉ lệ cao nhất 31.25%, không có bệnh nhân nào ở giai đoạn xơ
hóa F2, tỉ lệ bệnh nhân trong nhóm giai đoạn xơ hóa F1 và F4 bằng
nhau, có 7 bệnh nhân, chiếm 21.88%, tỉ lệ bệnh nhân giai đoạn F3

đối với giai đoạn ≥F1......................................................................................51
Bảng 3.12. Giá trị ngưỡng dự kiến của chỉ số Fibroscan................................52
đối với giai đoạn ≥F3......................................................................................52
Bảng 3.13. Giá trị ngưỡng dự kiến của chỉ số Fibroscan................................53
đối với giai đoạn F4.........................................................................................53
Bảng 4.1. Kết quả trong nghiên cứu của Fankun Meng và cộng sự................60
Bảng 4.2. Giá trị ngưỡng của LFI đối với các giai đoạn xơ hóa gan trong một
số nghiên cứu trên thế giới ,,,,,,.......................................................63
Bảng 4.3. Giá trị AUROC của LFI đối với các giai đoạn xơ hóa trong các
nghiên cứu trên thế giới ,,,,.............................................................64


DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Các triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân nghiên cứu.................36
Biểu đồ 3.2. Mối tương quan giữa chỉ số LFI và chỉ số Fibroscan.................44
Biểu đồ 3.3. Mối tương quan giữa chỉ số LFI và mức độ xơ hóa gan theo
Metavir............................................................................................45
Biểu đồ 3.4. Mối tương quan giữa % AREA và mức độ xơ hóa gan theo
Metavir............................................................................................46
Biểu đồ 3.5. Mối tương quan giữa chỉ số Fibroscan và mức độ xơ hóa gan
theo Metavir....................................................................................47
Biểu đồ 3.6. Mối liên quan giữa LFI và nhóm giai đoạn xơ hóa gan (n=32)..48
Biểu đồ 3.7. Mối liên quan giữa %ARE và nhóm giai đoạn xơ hóa gan (n=32)
.........................................................................................................48
Biểu đồ 3.8. Diện tích dưới đường cong của chỉ số LFI đối với giai đoạn F≥1
.........................................................................................................49
Biểu đồ 3.9. Diện tích dưới đường cong của chỉ số LFI đối với giai đoạn F≥3
.........................................................................................................50
Biểu đồ 3.10. Diện tích dưới đường cong của chỉ số LFI đối với giai đoạn F≥4
.........................................................................................................51

tổn thương viêm và hoại tử tế bào gan, có hoặc không kèm theo xơ hóa,
diễn ra trong khoảng thời gian hơn 6 tháng, với sự tồn tại dai dẳng của
HBsAg kéo dài hơn 6 tháng. Hậu quả của viêm gan B mạn có thể dẫn đến
xơ gan, ung thư gan .
Việc xác định chính xác giai đoạn xơ hoá gan rất quan trọng trong tiên
lượng, tầm soát, và quyết định điều trị ở bệnh nhân có bệnh gan mạn trong
thực hành lâm sàng. Cho đến nay, sinh thiết gan vẫn được xem là tiêu chuẩn
vàng để đánh giá mức độ xơ hoá gan . Tuy nhiên, sinh thiết gan là phương
pháp xâm nhập có biến chứng như xuất huyết, đau ở vị trí sinh thiết, có tỉ lệ
nhỏ tử vong do kỹ thuật, khó thực hiện nhiều lần, đồng thời bộc lộ một số hạn
chế: kết quả bị ảnh hưởng bởi kích thước mẫu sinh thiết, vị trí sinh thiết, sự
phân tích của các nhà giải phẫu bệnh . Vì vậy, hiện nay trên thế giới đang phát
triển nhiều phương pháp đánh giá tình trạng xơ hoá gan không xâm nhập như
các chỉ số sinh hoá (Fibrotest, APRI, FIB4, Fibrometre…) và các kỹ thuật siêu
âm đo độ đàn hồi gan (Fibroscan, Real time elastography - RTE, Acoustic
Radiation Force Impulse Imaging - ARFI, Strain Elastography. Trong đó đo
độ đàn hồi gan Fibroscan là kỹ thuật Elastography lâu đời, được nghiên cứu
nhiều nhất, và đã được sử dụng rộng rãi trong thực hành lâm sàng trên toàn
thế giới. Tuy nhiên, Fibroscan lại có một số hạn chế như chỉ đo được tại một
điểm, không chính xác ở bệnh nhân béo phì, khoang liên sườn hẹp, bệnh nhân
có cổ trướng và cần phải có một máy siêu âm riêng để thực hiện kỹ thuật, giá
thành của một lần siêu âm còn khá cao ,.
Hiện nay, khoa Tiêu hoá, bệnh viện Bạch Mai đang triển khai kỹ thuật
Real time Elastography ( kỹ thuật RTE) - một kỹ thuật mới, có tích hợp với đầu


2

dò B Mode, khắc phục được một số nhược điểm của thế hệ Elastography trước
nó – Fibroscan. Mặt khác ở nước ta chưa có đề tài nào nghiên cứu về kỹ thuật

Australia ký hiệu là kháng nguyên AuAg.
Năm 1967, Blumberg phát hiện mối liên quan giữa bệnh viêm gan sau
truyền máu với kháng nguyên AuAg.
Năm 1967 A.M. Prince tìm được các vi hạt giống virus có cấu trúc AuAg.
Năm 1970, Dane và cộng sự đã phân lập được virus viêm gan B hoàn
chỉnh gọi là thể Dane. Từ đó người ta phát hiện thêm nhiều dấu ấn khác của
HBV như : HBeAg, HBcAg, Anti - HBc, Anti- HBe.
Năm 1973, Tổ chức Y tế thế giới (WHO) thống nhất tên gọi kháng
nguyên AuAg là HBAg, sau đó đổi thành HBsAg.
Năm 1976, Blumberg nhân giải Nobel y học ,.


4

1.1.2. Dịch tễ học viêm gan B
Trên toàn thế giới, ước tính khoảng 2 tỉ người từng nhiễm virus viêm
gan B, và 350 triệu người nhiễm HBV mạn tính, cao nhất là Châu Phi và
Châu Á ( tỉ lệ trên 5%). Ở Mỹ ước lượng khoảng 704.000 người lớn nhiễm
CHB tuy nhiên số liệu sau điều chỉnh có thể cao hơn xấp xỉ 2,2 triệu người do
tính thêm những người nhập cư.Tỉ lệ được thấp 10%. Tại Hà Nội theo
Nguyễn Thủy Nguyên và cộng sự, Trần Thị Chính và cộng sự, Phan Thị Thi

- Khám lâm sàng có thể phát hiện: dấu hiệu bàn tay son, sao mạch, gan to.
- Trong các trường hợp viêm gan bùng phát, tiến triển nặng có thể gặp
các triệu chứng: vàng da đậm, phù, cổ trướng, sao mạch, xuất huyết dưới da,
xuất huyết niêm mạc, hội chứng não gan với các mức độ từ ngủ gà, rối loạn
giấc ngủ, đến rối loạn tâm thần, hôn mê gan.
- Các biểu hiện ngoài gan: có thể gặp với tần suất thấp các biểu hiện
đau xương khớp; thay đổi da, niêm mạc (da sạm, khô, ban đỏ, giãn mạch dưới
da, trứng cá, mề đay, vảy nến); bệnh lý cường giáp; viêm cầu thận có hội
chứng thận hư; bệnh lý tim mạch như tăng huyết áp, bệnh lý màng ngoài tim,
bệnh cơ tim cũng có thể xảy ra.


6

- Bên cạnh những triệu chứng không điển hình trên cần phải chú ý đến
những triệu chứng ngoài gan,ví dụ đau khớp xương. Đau khớp xương có tính
chất đối xứng, ít khi sưng đau nhiều khớp, tái phát nhiều lần nhưng không để
lại di chứng, không làm biến dạng khớp ,.
1.1.4. Xét nghiệm cận lâm sàng
1.1.4.1. Xét nghiệm chức năng gan
- Viêm gan mạn tính ổn định: AST, ALT ít thay đổi. HBeAg và HBV
DNA có thể âm tính, Anti HBs, IgM anti HBc, Anti HBe cũng có thể xuất
hiện trong huyết thanh.
- Viêm gan mạn tính tiến triển: hội chứng hủy hoại tế bào gan (AST,
ALT tăng ít nhất gấp 2 lần so với giới hạn trên, Bilirubin máu tăng cao,
phosphatase kiềm có thể tăng nhẹ). Có thể có kèm theo suy giảm chức năng
gan (giảm protein máu, giảm albumin máu, tỉ lệ A/G
khoảng cửa và là trung tâm của tiểu thùy. Nhu mô của tiểu thùy là phần nhu
mô vây quanh khoảng cửa đó. Mỗi tiểu thùy cửa là 1 khối mà trung tâm là
khoảng cửa và các đỉnh tĩnh mạch trung tâm tiểu thùy.
- Nang gan: Rapport và cộng sự đề nghị phân tiểu thùy theo kiểu khác
và gọi mỗi đơn vị là 1 nang gan. Mỗi nang gan là 1 khối tế bào khi cắt ngang
có hình thoi mà đường chéo ngắn là đường nối giữa 2 khoảng cửa và là đường
được xác định bởi cạnh chung của 2 tiểu thùy cổ điển, còn đường dài được
xác định bởi 2 tĩnh mạch trung tâm tiểu thùy.
b. Mao mạch nan hoa
Là những mao mạch có đường kính lớn hơn các loại mao mạch khác.
Trong đó lớp tế bào ở lòng thành mao mạch gồm có 3 loại: tế bào nội mô, tế
bào Kuffer và tế bào tích lũy mỡ.


8

c. Khoảng Disse
Là 1 khoảng hẹp, phân cách thành của mao mạch nan hoa với các tế
bào gan. Trong khoảng Disse có nhiều vi nhung mao của tế bào gan, những
bó sợi tạo keo, những sợi võng và 1 số tế bào tích lũy mỡ.
d. Tĩnh mạch trung tâm tiểu thùy
Lớn dần từ 50 – 500µm. Ra khỏi tiểu thùy, tĩnh mạch trung tâm tiểu
thùy mở vào tĩnh mạch trên gan.
e. Bè Remak
Là những dây tế bào gan có hướng tập trung về phía tĩnh mạch trung
tâm tiểu thùy.
f. Khoảng Kiernan
Là nơi mà vách liên kết xơ dày lên. Trong khoảng Kiernan, có các
nhánh của tĩnh mạch cửa, động mạch gan, 1 hay nhiều nhánh của ống mật và
1 số mao mạch bạch huyết.

Đường mật có thể bị tổn thương: hoại tử và tái sinh, trường hợp này cần
chẩn đoán phân biệt với xơ gan mật tiên phát.
Cần phân biệt với viêm gan cấp: viêm gan cấp thì hoại tử ở trung tâm
tiểu thuỳ, còn trong viêm gan mạn thì hoại tử ở vùng xung quanh tiểu thuỳ.
Nếu thời gian kéo dài > 6 tháng mà vẫn tổn thương giống như viêm gan cấp
thì vẫn xếp loại viêm gan mạn (và gọi là viêm gan mạn tiểu thuỳ).
Trong viêm gan mạn tiến triển, các tổn thương đã phá vỡ ranh giới của tiểu
thuỳ, xâm nhập vào trong tiểu thuỳ (khác với viêm gan mạn ổn định) nhưng không
làm đảo lộn cấu trúc của tiểu thuỳ, không có nhân tái sinh (khác với xơ gan).
Có nhiều hệ thống phân loại mô bệnh học được đưa ra như là 1 tiêu chí
để so sánh cải thiện mô bệnh học trong các thử nghiệm lâm sàng như bảng
điểm Knodell ra đời năm 1981, được sửa bởi Ishak, bảng điểm Metavir…
Mỗi bảng điểm đều có các ưu nhược điểm nên được áp dụng tùy từng bệnh
nhân cụ thể phù hợp. Bảng điểm Metavir mang tính chất bán định lượng bao


10

gồm điểm hoạt động và xơ hóa, có ưu điểm là cho phép xác định mức độ xơ
tinh tế hơn ,.
1.1.5.2. Chẩn đoán xác định viêm gan mạn tính do virus viêm gan B
- HBsAg (+) > 6 tháng hoặc HBsAg (+) và Anti HBcIgG (+).
- AST/ALT tăng từng đợt hoặc liên tục trên 6 tháng.
- Không uống rượu.
- Anti HCV(-).
- Tổn thương trên mô bệnh học có hình ảnh viêm gan.
1.2. Các phương pháp đánh giá xơ hóa gan
1.2.1. Phương pháp chẩn đoán xơ hóa gan xâm nhập – Sinh thiết gan
Sinh thiết gan được thực hiện bằng súng Pro – Mag (hoặc Easy core)
hoặc sinh thiết bằng kim Menghini.