BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM HÀ NỘI
--------

NGÔ THỊ LIÊN

TỔNG HỢP, NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC VÀ HOẠT TÍNH
SINH HỌC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT TỪ VANILLIN
H

hữu cơ

Mã số: 60.44.01.14

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÓA HỌC

Người ướng dẫn khoa học: TS. TRƢƠNG MINH LƢƠNG

HÀ NỘI – 2017


LỜI CAM ĐOAN

Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu khoa học này là kết quả nghiên
cứu của cá nhân tôi. Các số liệu và tài liệu đƣợc trích dẫn trong công trình này
là trung thực. Kết quả nghiên cứu này không trùng với bất cứ công trình nào
đã đƣợc công bố trƣớc đó. Tôi xin chịu trách nhiệvới lời cam đoan của mình.
Hà Nội, tháng năm 2017
Học viên

Ngô Thị Liên

1.1. Giới thiệu về vanillin [2] ..................................................................................2
1.1.1. Công thức, trạng thái và tính chất ..............................................................2
1.1.2. Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của vanillin trong nƣớc và thế giới .... 4
1.1.3. Công dụng của vanillin...............................................................................8
1.2. Sơ lƣợc về azometin .........................................................................................9
1.2.1. Một số phƣơng pháp tổng hợp azometin ....................................................9
1.2.2. Hoạt tính sinh học azometin .....................................................................12
1.3. Sơ lƣợc về dị vòng thiazolidin-4-on ...............................................................12
1.3.1.Tổng hợp vòng thiazolidin-4-on................................................................13
1.3.2. Hoạt tính sinh học của các thiazolidin-4-on .............................................14
1.4. Sơ lƣợc về dị vòng 5-aryliden-2,4-thiazolidindion ........................................15
1.4.1. Một số phƣơng pháp tổng hợp dị vòng 5-aryliden-2,4-thiazolidindion ...15
1.4.2 Hoạt tính sinh học của 2,4- thiazolidindion ..............................................16
CHƢƠNG 2:THỰC NGHIỆM .................................................................................18
2.1. Phƣơng pháp nghiên cứu ................................................................................18
2.1.1. Hóa chất và dụng cụ .................................................................................18
2.2. Phƣơng pháp xác định cấu trúc.......................................................................18
2.2.1. Xác định nhiệt độ nóng chảy ....................................................................18
2.2.2. Phổ hồng ngoại .........................................................................................18
2.2.3. Phổ cộng hƣởng từ proton ........................................................................18
2.3. Sơ đồ tổng hợp ................................................................................................19
2.4. Tổng hợp các chất đầu ....................................................................................20
2.4.1. Tổng hợp vanillinaxetat (1) ......................................................................20
2.4.2. Điều chế HNO3 tinh khiết ........................................................................20
2.4.3. Tổng hợp 2- nitrovanillinaxetat(2) ...........................................................20
2.4.4. Tổng hợp 2- nitrovanillin(3) .....................................................................21
2.4.5. Tổng hợp thiazolidin-2,4-dion .................................................................21
2.5. Tổng hợp một số azometin .............................................................................21
2.5.1. Tổng hợp một số azometin của 2-nitrovanillinaxetat ...............................21


KẾT LUẬN ...............................................................................................................86
TÀI LIỆU THAM KHẢO .........................................................................................87

iv


DANH MỤC VIẾT TẮT

1

H-NMR

13

C NMR

: Phổ cộng hƣởng từ proton
: Phổ cộng hƣởng từ cacbon 13.

HSQC

: Phổ tƣơng tác 2 chiều trực tiếp

HMBC

: Phổ tƣơng tác 2 chiều gián tiếp

MS

: Phổ khối

Hình 3.8 : Phổ 13C-NMR của 2B ..............................................................................42
Hình 3.9 : Phổ 1H-NMR của 2C................................................................................43
Hình 3.10 : Phổ 13C-NMR của 2C ............................................................................45
Hình 3.11. Phổ 1H- NMR của 2D .............................................................................46
Hình 3.12. Phổ 13C- NMR của 2D ............................................................................48
Hình 3.13. Phổ HSQC của 2D ..................................................................................49
Hình 3.14. Phổ HMBC của 2D .................................................................................50
Hình 3.15 : Phổ 1H-NMR của 2E ..............................................................................53
Hình 3.16 : Phổ 13C-NMR của 2E ............................................................................55
Hình 3.19 : Phổ 1H-NMR của 3B..............................................................................58
Hình 3.20 : Phổ 13C-NMR của 3B ............................................................................60
Hình 3.21 : Phổ 1H-NMR của 3C..............................................................................61
Hình 3.22 : Phổ 13C-NMR của 3C ...........................................................................62
Hình 3.23 : Phổ 1H-NMR của 3E .............................................................................64
Hình 3.26 : Phổ 13C-NMR của 3E .............................................................................66
Hình 3.27 : Phổ HSQC của 3E ..................................................................................67
Hình 3.28 : Phổ HMQC của 3E ...............................................................................68
Hình 3.29 : Phổ COSY của 3E ..................................................................................69
Hình 3.30 Phổ 1H- NMR của 2B1 ............................................................................72
Hình 3.31 Phổ 13C- NMR của 2B1............................................................................74
Hình 3.32 Phổ HSQC của 2B1 ..................................................................................75
Hình 3.33 HMBC của 2B1 .....................................................................................76
Hình 3.34. Phổ 1H- NMR của 2C2 ..........................................................................81
Hình 3. 33Phổ 13C- NMR của 2C2............................................................................83
Hình 3. 34 Phổ 13C- NMR của 2C1...........................................................................84

vii


MỞ ĐẦU


-

Xác định cấu trúc của các hợp chất tổng hợp đƣợc bằng các phƣơng pháp vật
lý nhƣ nhiệt độ nóng chảy, các phƣơng pháp phổ hiện đại nhƣ : NMR, MS.

-

Nghiên cứu hoạt tính sinh học của một số hợp chất tổng hợp đƣợc.

Luận văn đƣợc chia thành 3 chƣơng
Chƣơng 1: Tổng quan
Chƣơng 2: Thực nghiệm
Chƣơng 3: Kết quả và thảo luận

1


CHƢƠNG 1 TỔNG QUAN
1.1. Giới thiệu về vanillin [2]
1.1.1. Công thức, trạng thái và tính chất
Vanillin (4-Hydroxy-3-methoxybenzaldehyde) là một aldehyde phenolic,
một hợp chất hữu cơ có công thức phân tử là C8H8O3, ứng với công thức cấu tạo
nhƣ sau:

vanillin
Ngoài ra nó còn có tên gọi khác nhƣ aldehyde vanillin.
Vanillin là chất kết tinh với tinh thể hình kim màu trắng hay hơi ngà, tan tốt
trong cồn nhƣng trong nƣớc chỉ đƣợc 1%, nóng chảy ở 81,5oC, nhiệt độ sôi 285oC.
Nó có hƣơng thơm dễ chịu giống mùi hoa sữa.

3


 Phƣơng pháp mới: đi từ ferulic
Tổng hợp vanillin từ acid ferulic theo sơ đồ sau:

Axit ferulic đƣợc tìm thấy trong các thành phần tế bào nó có vai trò tạo các
liên kết để làm cứng tế bào và cấu trúc của nó tƣơng tự vanillin. Có lẽ đây là điểm
xuất phát để sản xuất vanillin có trong các loại phong lan vanilla orchid.
Ngƣời ta đã phát hiện ra một số loài vi khuẩn sản sinh ra mùi vanilla khi
đƣợc bổ sung axit ferulic, từ đó việc nghiên cứu này đã đƣa đến các phƣơng pháp
có thể dùng để tổng hợp vanillin từ nguồn chất thải nông nghiệp [9].
Năm 2002, vanillin, axit vanillic và metylvanillat là 3 hợp chất đã đƣợc tìm
thấy bằng phản ứng [25].

1.1.2. Nghiên cứu tổng hợp một số dẫn xuất của va illi tro

ước và thế giới

Từ vanillin, nhóm tác giả [9] đã nitro hóa vanillin với HNO3 trong dung môi
ete etylic khan và ở nhiệt độ thấp (5 - 10oC) thu đƣợc 4-hydroxy-3-methoxy-5nitrobenzaldehyde (5-nitro vanillin) theo sơ đồ phản ứng sau:

Hiệu suất phản ứng thu đƣợc đạt 60%.
Năm 2002, Vanillin có thể đƣợc sử dụng nhƣ một chất nền trong tổng hợp
hữu cơ của các chất thế hệ 2 nhƣ vevatraldehyde, axit protocatechualdehyde,veratric
và axit protocate-chuic. Vanillin cũng có thể đƣợc sử dụng trong các quá trình tổng
hợp dẫn đến nhiều hóa chất dƣợc phẩm, cụ thể là cyclovaone, ethamivan và
levodopa [25].

4

4-chloroaniline,

3-

chloroaniline, 2,4,5-trichloroaniline, 4-chloro-3-trifluoromethylaniline, aniline, 2aminopyridin, 4-aminopyridin, 2-cacboxylaniline, 4-cacboxylaniline, 2-nitroanilin,
4-nitroaniline, 4-aminophenol, p-anisidin, 3-aminophenol, m-anisidin, p-toluidin và
m-toluidin.

Năm 2014, hợp chất 2-methyl cyano-5-(5-nitrovanillin)-1,3,4-oxadiazole đã
đƣợc tổng hợp bằng phản ứng ngƣng tụ của axit cyanoacetic và 5-nitrovanillin với
hiệu suất là 92% [44] theo sơ đồ:

6


 Năm 2014, protocatechualdehyde (3,4-dihydroxyl benzaldehyde) và

protocatechuic acid (3,4-dihydroxyl benzoic acid) là hai hợp chất quan trọng đƣợc
tạo ra từ vanillin. Protocatechualdehyde (3,4-dihydroxyl benzaldehyde) có khả năng
chống oxi hóa, loại bỏ các gốc tự do, kích hoạt các enzim chống oxi hóa đƣợc phát
hiện trong các giống đậu lăng [10, 11, 12,13, 25, 35]
Năm 1998, Nguyễn Kim Thu, Giang Thị Sơn và Trần Mạnh Bình đã tổng
hợp đƣợc β-aminoxeton - dẫn xuất của vanillin [5]: Nhóm tác giả đã chọn phƣơng
pháp ngƣng tụ tạo azometin với andehit và xeton thơm, sử dụng các azometin đã
tổng hợp đƣợc ở trên để làm phản ứng ngƣng tụ với xeton thơm là axetonphenon
theo phƣơng trình phản ứng:

Các tác giả [5] đã ngƣng tụ vanilin và 5-nitro vanilin với các amin thơm bậc
1 khác nhau để đƣợc các azometin theo sơ đồ phản ứng sau.
Xuất phát từ vanillin:

vẫn còn trong giai đoạn thực nghiệm, nhƣng nó có thể hứa hẹn trong tƣơng lai cho
con ngƣời đối phó với các bệnh suy nhƣợc thần kinh [39].
Một nghiên cứu năm 1992, tác giả [16] ghi nhận vanillin giúp làm giảm buồn
nôn và làm bệnh nhân đang điều trị hóa trị liệu thèm ăn. Năm 2004, Fladby và
Fizgerald ghi nhận Vanilla có thể giúp chẩn đoán bệnh Alzheimer's do ngƣời bệnh
thƣờng không 'ngửi' đƣợc mùi vanilla [11]. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng vanilin có
thể làm ngừng sản xuất các tế bào máu hồng cầu hình lƣỡi liềm dẫn đến các vấn đề
cho những ngƣời thiếu máu hồng cầu hình liềm. Vanillin có thể không đƣợc sử
8


dụng trực tiếp vì nó dễ bị phá hủy bởi các axit trong dạ dày, nên khó khăn trong
việc bào chế thuốc và đây cũng là một hƣớng nghiên cứu đang đƣợc quan tâm. Các
nhà nghiên cứu hy vọng rằng một loại thuốc sử dụng vanillin có thể đƣợc phát triển
để điều trị bệnh hồng cầu hình liềm trong tƣơng lai gần.
1.2. Sơ lƣợc về azometin
1.2.1. Một số p ươ

p áp tổng hợp azometin

1.2.1.1. Tổng hợp azometin bằng phản ứng giữa andehit thơm và hợp chất nitro
thơm
Phản ứng của andehit thơm và hợp chất nitro thơm trong cacbon oxit với sự có
mặt của hợp chất chứa paladi và hợp chất chứa nito, photpho và Fe2Mo2O24 cho sản
phẩm azometin. Thí dụ phản ứng giữa benzandehit với nitrobenzen khi có mặt phức
PdCl2- pyridin và CO trong dung môi benzen ở 150 atm, 230 0C sau 5 giờ sẽ cho
sản phẩm là benzyliden anlin với hiệu suất 71 %.

1.2.1.2. Tổng hợp azometin bằng phản ứng giữa nitrozoaren và các αhetarylaxetonitrin []
Phản ứng xảy ra trong môi trƣờng kiềm, hiệu suất đạt 50-80 %.


N(CH2CH2OH)2

CH3

H3C

N

I

1.2.1.4. Tổng hợp azometin từ amin bậc 1 và andehit
R- CHO

+

R’- NH2

R-CH=N-R’

Trong đó R và R’ có thể là gốc ankyl, aryl hay dị vòng thơm. Nhìn chung các
azometin béo điều chế từ andehit béo và amin béo không bền, còn các azometin
thơm bền vững hơn. Đặc biệt các azometin thơm hoàn toàn thì bền vững. Đây là
phƣơng pháo tổng hợp azometin thuận lợi và phổ biến nhất. Hiệu suất phản ứng đạt
đƣợc tƣơng đốicao.
Cơ chế phản ứng :
Phản ứng đƣợc biểu diễn theo sơ đồ sau

+ 
+

R C O
H

+

+
R' NH2
RCH=OH

+

H

+
RCHNH2R'

-H+

OH

-H+

+
R C N R' -H2O
RCH=NHR'
+
OH2
Khi dùng xúc tác bazơ, cơ chế phản ứng diễn ra nhƣ sau:
+H+


BH

R'

R

R C N R'
H

+

R'NH

H H
R C N R'
OH

N CH

R'NH

H
C R
OH

R

Hai giai đoạn cộng tác nhân nucleophin và tách nƣớc ở trên phụ thuộc vào bản
chất nhóm thế theo hai quy luật khác nhau. Trong dung dịch trung tính, tốc độ tấn
công nucleophin tăng lên khi có nhóm thế hút electron ( NO2, Cl, Br, COOH…) và

tử [ luận văn]
Phức chất của azometin với một số kim loại chuyển tiếp nhƣ Cu(II), Co(II)…
cũng là những chất có hoạt tính sinh học cao vào cao hơn cả các azometin tƣơng
ứng [57,77]
Hiện nay một số hợp chất của azometin đã đƣợc sử dụng làm thuốc, đƣợc thử
nghiệm lâm sàng. Nhiều azometin có hoạt tính cao nhờ có các nhóm thế có tác dụng
hợp đồng liên kết với nhóm azometin trong phân tử nhƣ các nhóm thế nitro, brom,
cacbonyl, đê sử dụng trongg lĩnh vực hóa dƣợc, sinh học.
Ngoài ra các azometin còn đƣợc sử dụng làm chất lƣu hoa cao su, làm chất tạo
phức…
1.3. Sơ lƣợc về dị vòng thiazolidin-4-on
Thiazolidin là loại dị vòng no 5 cạnh chứa hai dị tố nitơ (N) và lƣu huỳnh (

12


S) ở các vị trí số 1 và số 3:

Khi gắn thêm nguyên tử oxi lên cacbon ở vị trí số 4 của vòng thiazoliđin, ta đƣợc
cấu trúc của phân tử thiazoliđin-4-on.

Trong đề tài nghiên cứu này, chúng tôi quan tâm đến dị vòng 1,3- thiazolidin-4-on.
1.3.1.Tổng hợp vòng thiazolidin-4-on
Phƣơng pháp chung để tạo vòng 1,3-thiazolidin-4-on là thực hiện phản ứng
ngƣng tụ azometin hoặc hidrazon với axit thioglycolic :
Y
+

Z-CH=N-Y



S

Gần đây, Roomulo và các cộng sự [34] tiến hành tổng hợp thiazolidin-4-on
chứa nhóm chức hoạt động bằng cách trộn hỗn hợp đồng số mol giữa 4- phenylthio
semicacbazit với andehit hoặc xeton trong dung môi thích hợp ở điều kiện thƣờng,
phản ứng thƣờng xảy ra trong 8 giowg với hiệu sust đạt 70-83%. Tuy nhiên tác giả
không đề cập đến dung môi để thực hiện phản ứng. Những sản phẩm này đều chứa
những nhớm chức hoạt động có thể dùng đƣợc để thực hiện các chuyển hóa tiếp
theo. Ví dụ:
13


1 2
N CR R

S
H2NHN

+

NHPh

MeOOC COOMe

N

Ph-N

O


14


độc tính đối với các vi khuẩn gây bệnh lao đã kháng thuốc mặc dù các chất này có
hiệu quả chƣa cao.
Tong công trình [11], tác giả nghiên cứu hoạt tính chống vi khuẩn
Myobacterium (H37Rv) gây hiện tƣợng kháng thuốc chống lao ở ngƣời thu đƣợc
một số dẫn xuất thiazolidin-4-on gây ức chế sự phát triển của chủng khuẩn kháng
lao trên cơ thể ngƣời ở nồng độ 12,5 µg/mL.
Hoạt tính chống ung thƣ : Trong công trình [8], tác giả đã chọn ra 10 hợp
chất có hoạt tính với tế bào đƣợc chọn ra từ 372 thiazolidin-4-on có cấu trúc tƣơng
tự nhau. Các hợp chất này ít độc hại với cơ thể ngƣời, có khả năng tiêu diệt chọn lọc
cả những tế bào không nhỏ của dòng tế bào ung thƣ phổi H460. Một số dẫn xuất
của 2-phenylliminothiazolidin-4-on có tác dụng ức chế mạnh sự tăng trƣởng của các
dòng tế bảo ung thƣ ruột kết của ngƣời nhƣ dòng HCT-116, HCT-8, H-630.
Tác động tới hệ tim mạch : Nghiên cứu ảnh hƣởng đến hệ tim mạch của một
loạt dẫn xuất tạo ra từ axit 2-xiclopentyl/ ( xiclohexylimino)-3-arylthiazoliđin-4-on5-ylaxetic đối với hệ tim mạch của mèo đƣuọc đề cập trong công trình [15]. Kết quả
thu đƣợc một số dẫn xuất của thiazolidin-4-on đều gây hạ huyết áp ở các mức độ
khác nhau trong khoảng thời gian 15 phút.
1.4. Sơ lƣợc về dị vòng 5-aryliden-2,4-thiazolidindion
1.4.1. Một số p ươ

p áp tổng hợp dị vòng 5-aryliden-2,4-thiazolidindion

Để tổng hợp 5-aryliden-2,4-thiazolidindion thƣờng dùng một trong hai phƣơng
pháp sau:
 Phƣơng pháp 1
Thủy phân 5- aryliden-2-arylimino-4-thiazolidion trong môi trƣờng axit,
phƣơng pháp này đƣợc L.Ya.Ladnaya và N.M. Turkevivh tổng hợp ra một số dẫn

 Phƣơng pháp 2
Đây là phƣơng pháp điều chế 5-arylidenthiazolidin-2,4- dion bằng cách ngƣng
tụ thiazolidin-2,4- dion với andehit thơm ( phƣơng pháp này áp dụng trong luận
văn)
O

O
N H

N H
+

Ar

Ar CHO

O

O

S

S

5-arylidenthiazolidin-

2,4- dion
Dung môi cho phản ứng có thể là axit axetic, xúc tác thƣờng dùng là
natriaxetat khan.
1.4.2 Hoạt tính sinh học của 2,4- thiazolidindion


O

n= 0,1

R1= ankyl,

R4
S
R4= O,S

Tác dụng chống nấm
Đây cũng là một trong thế mạnh của dãy chất này. Leopola M và Jadwiga S đã
tổng hợp và phát hiện tác dụng chống nấm của những chất sau:
H
N

O
S

O

HC
R (R')
R= m- Cl
R=2- MeO

R'= H
R'= 3- MeO