BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƢỜNG ĐẠI HỌC SƢ PHẠM HÀ NỘI
--------

TRẦN THỊ THÁI HÀ

TỔNG HỢP, NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA
CÁC HỢP CHẤT DỊ VÒNG TỪ VERATRALDEHYDE

LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC HÓA HỌC

H NỘI – 2017

i


LỜI CAM ĐOAN
Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu khoa học này là kết quả nghiên cứu của
cá nhân tôi. Các số liệu và tài liệu được trích dẫn trong công trình này là trung thực. Kết
quả nghiên cứu này không trùng với bất cứ công trình nào đã được công bố trước nó.
Tôi chịu trách nhiệm với lời cam đoan của mình
Hà Nội, ngày tháng

năm 2017

Học viên

Trần Thị Thái Hà

2


13

C NMR

Phổ cộng hưởng từcacbon 13

H NMR

Phổ cộng hưởng từ proton

HMBC

Heteronuclear Multiple Bond Coherence (phổ 2 chiều tương

1

tác gián tiếp C-H)
HSQC

Heteronuclear Single Quantum Correlation (phổ 2 chiều
tương tác trực tiếp C-H)

IR

Phổ hồng ngoại

MS

Phổ khối lượng


Nồng độ ức chế 50% đối tượng thử

4


KÍ HIỆU CỦA CÁC HỢP CHẤT TỔNG HỢP ĐƢỢC
Kí hiệu

Công thức

Tên gọi
(E)-N-(4,5-dimethoxy-2-

VAL3

nitrobenzylidene)aniline

VAL5
(E)-N-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzylidene)-4methoxyaniline
VAL8
(E)-N-(4,5-dimethoxy-2-nitrobenzylidene)-4methoxyaniline
VAL3A
2-(4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)-3phenylthiazolidin-4-one

VAL4A
2-(4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)-3-(4hydroxyphenyl)thiazolidin-4-one

VAL5A
2-(4,5-dimethoxy-2-nitrophenyl)-3-(4methoxyphenyl)thiazolidin-4-one


ứng Williamson. Trong phân tử của nó có các nhóm chức OCH3, CHO và nhân thơm nên
có thể thực hiện nhiều phản ứng khác nhau như: thế electrophin vào nhân thơm, nhóm
CHO có thể thực hiện các phản ứng cộng nucleophin nên nó dễ dàng kết hợp với các hợp
chất azo, diazo, dithiocacbonat và nitrit vì thế có rất nhiều hướng chuyển hóa khác nhau.
Veratraldehyde được nghiên cứu chuyển hóa theo nhiều hướng khác nhau và thu
được nhiều hợp chất có ý nghĩa thực tiễn. Veratraldehyde và các dẫn xuất của nó có rất
nhiều dược tính như: chống lao, chống viêm và có tác dụng với 1 số khuẩn như
M. tuberculosis, E. coli, B. subtilis ở nồng độ rất thấp. Phản ứng ngưng tụ azometin và
đóng vòng thiazolidin là những hướng đi thành công trong việc nghiên cứu tổng hợp nên
các hợp chất có hoạt tính sinh học cao đi từ dẫn xuất của veratraldehyde như kháng nhiều
chủng loại vi khuẩn Gram(-), Gram(+) và các loại nấm men, nấm mốc [7][8], gây tê, gây
mê, chống lao, chống co giật, kháng amip, tẩy giun và diệt nấm và được ứng dụng rộng
rãi trong công nghiệp: ức chế ăn mòn với nhiều kim loại như thép, đồng, kẽm trong môi
trường axit [9], bảo vệ màu của polivinyl clorua.Hơn nữa việc tổng hợp đơn giản chỉ qua
một giai đoạn. Sản phẩm thu được kết tinh trong dung môi rẻ tiền.
Từ những lý do trên chúng tôi đề xuất đề tài: “Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và
hoạt tính sinh học các hợp chất dị vòng từ veratraldehyde”. Nhằm tạo ra những hợp chất
có hoạt tính sinh học quý.

7


Chƣơng I. TỔNG QUAN
I.1. Giới thiệu về vanillin[2]
I.1.1. Công thức, trạng thái và tính chất
Vanillin (4-Hydroxy-3-methoxybenzaldehyde) là một aldehyde phenolic, một hợp
chất hữu cơ có công thức phân tử là C8H8O3, ứng với công thức cấu tạo như sau:

vanillin
Ngoài ra nó còn có tên gọi khác như aldehyde vanillin.

trong các bệnh thoái hóa của não như bệnh Parkinson. Mặc dù nghiên cứu trong lĩnh vực
này vẫn còn trong giai đoạn thực nghiệm, nhưng nó có thể hứa hẹn trong tương lai cho
con người đối phó với các bệnh suy nhược thần kinh[29].
Một nghiên cứu năm 1992, tác giả [14] ghi nhận vanillin giúp làm giảm buồn nôn
và làm bệnh nhân đang điều trị hóa trị liệu thèm ăn. Năm 2004, Fladby và Fizgerald ghi
nhận Vanilla có thể giúp chẩn đoán bệnh Alzheimer's do người bệnh thường không 'ngửi'
được mùi vanilla[11]. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng vanilin có thể làm ngừng sản xuất
các tế bào máu hồng cầu hình lưỡi liềm dẫn đến các vấn đề cho những người thiếu máu
hồng cầu hình liềm. Vanillin có thể không được sử dụng trực tiếp vì nó dễ bị phá hủy bởi
các axit trong dạ dày, nên khó khăn trong việc bào chế thuốc và đây cũng là một hướng
nghiên cứu đang được quan tâm. Các nhà nghiên cứu hy vọng rằng một loại thuốc sử
dụng vanillin có thể được phát triển để điều trị bệnh hồng cầu hình liềm trong tương lai
gần.
Vanilla đã được sử dụng trong thời xưa từ thế kỷ XVII để điều trị một loạt các loại
bệnh kể cả loét dạ dày và khó ngủ. Tinh dầu Vanilla được sử dụng như một thuốc giảm
đau không gây hại. Một số người sử dụng tinh dầu vanilla để điều trị chứng mất ngủ, lo
lắng và trầm cảm. Nó cũng được cho là một kích thích tình dục, mặc dù có rất ít thực
nghiệm về điều này.
Các hợp chất có chứa nhóm azomethin (-C = N) là nhóm quan trọng trong việc làm
sáng tỏ cơ chế của phản ứng chuyển amin và raxemic hóa, khảo sát cho thấy được khả năng
diệt khuẩn và kháng khuẩn, kháng nấm, kháng ung thư và những hoạt động chống lại một
loạt các sinh vật, ví dụ như C. albicans, E. coli, S. aureus, B. polymyxa, P. viticola, cơ sở
Schiff chứa o-vanillin có khả năng kháng nấm, kháng khuẩn và nó hoạt động như một chất
ức chế yếu của enzim tyrosinase, nó thể hiện ở cả dòng không đột biến và có đọt biến của
khuẩn Escherichia coli [35].
Các dẫn xuất của hydrazon vanillin được tìm thấy để có các hoạt động chống vi
khuẩn, các hydrazon thu được từ 3-formyl rifamycin và N-amino-N-methyl dẫn xuất
piperazin được tìm thấy có hoạt tính sinh học và thử nghiệm để điều trị các bệnh nhiễm
trùng răng miệng ở động vật. Các dẫn xuất Hydrazon là những phân tử có chứa nhóm
phản ứng mạnh azomethin (CO-NH-CH = N) và do đó rất hữu ích trong việc phát triển

tử là C9H10O3 ứng với công thức cấu tạo:

Veratraldehyde có nhiệt nóng chảy ở 40 - 43oC và tan tốt trong dung môi hữu cơ.
Veratraldehyde là hợp chất hữu cơ được sử dụng rộng rãi trong hóa dược. ngoài ra nó còn
được sử dụng như một flavorant. Nó có mùi gỗ dễ chịu nên rất phổ biến trong thương
mại.
Veratraldehyde là dẫn xuất quan trọng của vanillin, nó được tổng hợp thông qua
quá trình methyl hóa vanillin.
I.2.2. Một số nghiên cứu về veratraldehyde
10


I.2.2.1. Một số phương pháp tổng hợp veratraldehyde
Năm 1939, người ta đã tổng hợp veratraldehyde từ veratrole và formylpiperidine
trong phosphorus oxychloride theo sơ đồ sau:

Năm 2002 nhóm tác giả [21] có chỉ ra phương pháp tổng hợp veratraldehyde từ
vanillin theo sơ đồ sau:

Năm 1943, nhóm tác giả [12] đã tổng hợp được 4-Aminoveratrole

Tổng hợp được 3-Veratrylidene-5,6-dimethoxyoxindole từ
5,6-Dimethoxyoxindole và veratraldehyde

Tổng hợp α-(2-nitro–4,5–dimethoxyphenyl)-β-phenylacrylonitrile từ 2-Nitro4,5-dimethoxyphenylacetonitril và veratraldehyde

11


Tổng hợp được α-(3,4-dimethoxybenzylidene)-β-(3,4-dimethoxybenzyl)butyrolactone từ β-(3,4-dimethoxybenzyl)butyrolactone và veratraldehyde.

Tổng hợp Verapamil hợp chất có hoạt tính sinh học rất cao. Hợp chất này có tác
dụng làm hạ huyết áp bằng cách làm giãn mạch ngoại vi, giảm sức cản ngoại vi như vậy
làm giảm hậu gánh. Thêm nữa nó còn có tác dụng chống loạn nhịp tim nhanh, đặc biệt
với loạn nhịp tim tâm thất. Verapamil làm lăng lượng máu động mạch và ngăn cản co
thắt động mạch vành [18].

Tổng hợp Denopamin, hợp chất này được sử dụng để điều trị một số điều kiện
nhất địnhchẳng hạn như áp suất thấp, xảy ra khi đang bị sốc, có thể được gây ra bởi
cơn đâu tim, chấn thương, phẫu thuật, suy tim, suy than, và các nghiêm trọng khác.

Tổng hợp benzquinamide có tác dụng chống nôn và là thuốc an thần [25, 31].

14


Tổng hợp carbidopa-chất ức chế men decarboxylase.

Tổng hợp Dopamin có tác dụng co bóp cơ tim. Với hàm lượng thấp(1-5
microgam/kg/phút) làm tăng lưu lượng máu đến thận, tăng lọc cầu thận, nước tiểu và bài
tiết natri. Với hàm lượng trung bình (5-20 microgam/kg/phút), dopamin có tác dụng kích
thích thụ thể beta cùng với tác dụng popamin. Thuốc làm tăng tính co bóp cơ tim và tần
số tim tăng nhẹ. Với liều cao (>20 microgam/kg/phút), dopamin có tác dụng rõ rang kích
thích thụ thể alpha, làm co mạch, tăng cả hai huyết áp tâm thu và tâm trương và giảm bài
niệu.

Tổng hợp dobutamin - một thuốc tăng co cơ tim được chọn để hỗ trợ tuần hoàn
ngắn hạn trong suy tim giai đoạn cuối. Dobutamin ít gây nhịp tim nhanh và loạn nhịp hơn
catecholamin nội sinh hoặc isoproterenol. Thuốc làm giảm tiền gánh còn đối với hậu
gánh, thuốc còn làm giảm nhiều hơn nữa. Tác dụng dược lý của dobutamin tương đối
phức tạp.


tử, có tính kiềm, ít tan trong nước, tan trong ancol, clorofom, bezen, DMF...không tan
trong ete.
Trong phổ hồng ngoại của các azometin có đỉnh hấp thụ nằm trong vùng 15901650cm-1 đặc trưng cho dao động hóa trị của liên kết azometin. Vị trí của vạch hấp thụ
này phụ thuộc vào bản chất các nhóm thế gắn với liên kết azometin. Các azometin béo
thường cho đỉnh hấp thụ của liên kết azometin nằm ở số sóng cao hơn so với các
azometin thơm béo và thơm. Trong trường hợp liên kết azometin có liên hợp với vòng
thơm thì số sóng của đỉnh hấp thụ này có thể giảm mạnh. Nhóm thế hút electron cũng
làm giảm cường độ hấp thụ của đỉnh này và ngược lại. Dung môi ảnh hưởng không đáng
kể đén vị trí và cường độ của đỉnh liên kết C= N
Phổ tử ngoại của các azometin phụ thuộc nhiểu vào bản chất, chất nhóm thế gắn với
liên kết azometin, vào tính không đồng phẳng của phân tử và bản chất dung môi. Sos dải
hấp thụ có thể có thể là 2; 3 hoặc 4 dải, tùy theo từng azometin, song thường có từ 2-3
cực đại hấp thụ nằm trong vùng 210-230, 240-270 và 320-390nm, cực đại hấp thụ thứ tư
thường nằm trong vùng 420-480 nm với cường độ yếu, đôi khi xuất hiện ở dạng điểm
uốn, nó đặc trưng cho bước nhảy elecctron n-π*. Cực đại hấp thụ trong vùng 240-270 nm
có thể tách thành 2 dải, cực đại này đặc trưng cho bước nhảy electron π-π* của hệ liên
hợp gồm nhân thơm andehit và nhóm liên kết azometin, các nhóm thế ở trong nhân
andehit có ảnh hưởng lớn đến vị trí cảu cực đại hấp thụ này. Cực đại hấp thụ trong vùng
sóng dài 320-390 nm có cường độ mạnh, đặc trung cho bước nhảy electron π-π* trong
toàn bộ liên hợp. Vạch này phụ thuộc vào bản chất và vị trí của nhóm thế ở cả phần amin
và andehit của phân tử azometin. Cực đại hấp thụ trong vùng sóng ngắn 210-230 nm đặc
trưng cho bước nhảy electron π-π* của hệ liên hợp gồm nhân thơm amin và cặp electron
tự do n của nguyên tử N ở liên kết azometin. Sự xuất hiện của ba cực đại hấp thụ là do
tính không đồng phẳng của phân tử azometin. Ở các azometin mà cặp electron tự do n
của nguyên tử N được sử dụng (hoặc là proton hóa, hoặc là metyl hóa) thì sự liên hợp n-π
không còn nữa, tính đồng phẳng của phân tử azometin được bảo toàn, do đó vạch sóng K
chuyển dịch rất mạnh về phía sóng dài hơn và cường độ vạch cũng tăng cao.
Phổ khối lượng của azometin thường cho pic ion phân tử với cường độ lớn, phù hợp
với khối lượng phân tử của azometin. Trong phổ khối lượng của azometin còn xuất hiện

Ngưng tụ các hợp chất nitro béo hay thơm béo có nhóm metylen hoạt động với
nitrozoaren trong sự có mặt của natri hydroxit hay natri xianua

Đi từ các dị vòng chưa nitơ có nhóm metyl hoạt động và các nitrozoaren

Đi từ amin bậc 1 và andehit

Trong các phương pháp đã trình bày ở trên, phương pháp tổng hợp amin bậc 1 và andehit
là thuận lợi và phổ biến hơn cả.
*Chuyển hóa azometin
a. Phản ứng của azometin với các hợp chất có nguyên tử Hidro linh động
Azometin tham gia vào phản ứng với các hợp chất có nguyên tử H linh động ở nguyên tử
C trong các hợp chất cacbonyl như andehit, các metyl xeton, các etyl xeton của dị vòng,
các dixeton... .Tùy theo cấu tao của azometin mà tiến trình phản ứng xảy ra khác nhau.

b. Phản ứng của azometin với diazometan
19


Diazometan phản ứng với các azometin dãy béo, béo – thơm, thơm hay dị vòng
cho các sản phẩm cộng hợp đóng vòng bền 1,2,3-triazolin. Dung môi thường dùng trong
phản ứng này là ete hay dioxan

c. Phản ứng của azometin với dẫn xuất của axit isoxianic và isothioxianic
Phản ứng của azometin với các dẫn xuất của các axit isoxianic và isothioxianic (như
phenylisoxianat, phenylisothioxianat, arylisoxianat...) có thể xảy ra theo chiều hướng
khác nhau với sự tạo thành uretidon, monoxotriazin, phụ thuộc vào tỉ lệ mol của azometin
và isothioaxiniat trong hỗn hợp phản ứng

d. Phản ứng của azometin với các ete không no (phản ứng Diels-Alder)


*Một số sản phẩm tổng hợp azometin ứng dụng trong thực tiễn
Tổng hợp 3-methoxyl-4-hydroxyl benzadehyde Isonicotinoylhydrazon có tác dụng
chống lao

Tổng hợp p-acetamidobezaldehyde thiosemicarbozon có tác dụng chống lao

Tổng hợp 5-nitro-2-furfuraldehyde Semicarbazon có tác dụng kháng khuẩn

Tổng hợp anti-5-nitro furaldoxim có tác dụng kháng nấm

Tổng hợp Sulfaciamin có tác dụng kháng khuẩn

Tổng hợp Ampecloral điều trị chứng biếng ăn
22


Tổng hợp Ambuside –thuốc lợi tiểu

Tổng hợp Terizidone có tác dụng chống lao

I.3.2.2. Hoạt tính sinh học của các azometin
Do liên kết azometin là một liên kết khá hoạt động về mặt hóa học trong phân tử nên
các azometin là những chất có hoạt tính sinh học khá cao và đa dạng. Chúng tham gia
vào quá trình trao đổi amino axit, là sản phẩm trung gian trong quá trình tổng hợp peptit.
Azometin có tác dụng kháng khuẩn, kháng virut, khàng lao, chống viêm, diệt nấm và
kháng HIV,...Tác dụng kháng khuẩn và kháng nấm của các azometin tương đối rộng, tác
động nên nhiều chủng loại vi khuẩn gram (-), gram (+) và các loại nấm men và nấm
mốc. Thường chỉ có các azometin có liên quan chặt chẽ với cấu trúc phân tử của chúng,
hoạt tính sinh học tăng lên khi các nhóm thế trong các phân tử là những nhóm có hoạt

nhóm thế thì dao động hóa trị của nhóm cacbonyl sẽ nằm trong vùng có số sóng nhỏ hơn
khoảng từ 10-40 cm-1. Liên kết C-S (-CH2-S-) cho băng sóng hấp thụ với số sóng nằm
trong vùng 660-630 cm-1.
Phổ tử ngoại của hệ vong thiazolidin-4-on, ngoài pic ion phân tử thường xuất hiện
pic ion (M+2)+. Ion phân tử của các thiazolidin-4-on khi phân mảnh trong quá trình ion
hóa do va chạm electron, dễ bị phân cắt trên vòng thiazolidin và ở liên kết giữa vòng này
với các nhóm thế.
Trên phổ 1H-NMR của thiazoliđin-4-on có proton Ha (-S-CH-N) có tín hiệu cộng
hưởng từ ở = 6,44-6,53 ppm, dạng singlet. Các proton ở nhóm CH2 (Hb )có tín hiệu
cộng hưởng từ ở  = 3,81- 4,10 ppm ở dạng đuplet.
24


I.5.2. Một số nghiên cứu tổng hợp, chuyển hóa và hoạt tính sinh học của Thiazolidin4-on
I.4.2.1. Một số nghiên cứu tổng hợp, chuyển hóa thiazolidin-4-on
Tổng hợp 2-(phenyl)-3-(2’-phenyl-5’-indolyl)-thiazolidin-4-on

Tổng hợp 2-(p-clophenyl)-3-(2’-phenyl-5’-indolyl)-thiazolidin-4-on

Tổng hợp 2-(m-nitrophenyl)-3-(2’-phenyl-5-indolyl)-thiazolidin-4-on

Tổng hợp 2-(p-metoxiphenyl)-3-(2’-phenyl-5-indolyl)-thiazolidin-4-on

25