BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

n

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

DƯƠNG THỊ HỒNG ÁNH

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
HỆ TIỂU PHÂN NANO NHẰM TĂNG
SINH KHẢ DỤNG CỦA CURCUMIN
DÙNG THEO ĐƯỜNG UỐNG
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

HÀ NỘI, NĂM 2017


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

DƯƠNG THỊ HỒNG ÁNH

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
HỆ TIỂU PHÂN NANO NHẰM TĂNG
SINH KHẢ DỤNG CỦA CURCUMIN
DÙNG THEO ĐƯỜNG UỐNG

Tôi xin trân trọng cảm ơn Trung tâm tương đương sinh học-Viện kiểm nghiệm
thuốc trung ương, Khoa Hóa học-Trường Đại học khoa học tự nhiên-Đại học Quốc
gia Hà Nội, Viện vệ sinh dịch tễ Trung ương đã nhiệt tình giúp đỡ tôi hoàn thành
những nội dung thực nghiệm trong quá trình thực hiện luận án.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu Nhà trường cùng các chuyên
viên phòng Đào tạo Sau đại học đã quan tâm và giúp đỡ tôi trong quá trình học tập
và nghiên cứu.
Cuối cùng, tôi xin cảm ơn những người thân trong gia đình và bạn bè đã luôn
ở bên, giúp đỡ, động viên và tạo mọi điều kiện thuận lợi để tôi hoàn thành luận án
Hà Nội, ngày 26 tháng 9 năm 2017

Dương Thị Hồng Ánh


MỤC LỤC
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
Chương 1. TỔNG QUAN .........................................................................................2
1.1. CURCUMIN .....................................................................................................2
1.1.1. Nguồn gốc ..................................................................................................2
1.1.2. Công thức ...................................................................................................2
1.1.3. Tính chất lý hóa ..........................................................................................2
1.1.4. Độ ổn định ..................................................................................................4
1.1.5. Định tính và định lượng .............................................................................4
1.1.6. Tác dụng dược lý ........................................................................................4
1.1.7. Sinh khả dụng .............................................................................................4
1.2. MỘT SỐ BIỆN PHÁP CẢI THIỆN SINH KHẢ DỤNG CỦA CURCUMIN
DÙNG ĐƯỜNG UỐNG..........................................................................................6

3.3.1. Xây dựng công thức bào chế hỗn dịch nano curcumin ............................79
3.3.2. Xác định một số thông số trong quy trình bào chế hỗn dịch nano ...........84
3.3.3. Xác định một số thông số trong quy trình bào chế bột phun sấy chứa nano
............................................................................................................................86
3.3.4. Đánh giá ảnh hưởng của một số yếu tố thuộc về công thức và thông số
trong quy trình bào chế đến đặc tính của tiểu phân nano ...................................86
3.3.5. Tối ưu hóa công thức và một số thông số trong quy trình bào chế ..........92
3.4. NGHIÊN CỨU NÂNG QUY MÔ BÀO CHẾ VÀ DỰ KIẾN TIÊU CHUẨN
CHẤT LƯỢNG .....................................................................................................94
3.4.1. Xây dựng công thức bào chế tiểu phân nano curcumin ở quy mô 5
gam/mẻ ...............................................................................................................94
3.4.2. Khảo sát các thông số trọng yếu, giai đoạn trọng yếu trong quy trình bào
chế hệ tiểu phân nano curcumin quy mô 5 g/mẻ ................................................96
3.4.3. Đánh giá một số đặc tính của hệ tiểu phân nano curcumin quy mô 5 g/mẻ
..........................................................................................................................102


3.4.4. Dự kiến tiêu chuẩn chất lượng ...............................................................109
3.5. THEO DÕI ĐỘ ỔN ĐỊNH ...........................................................................110
3.6. KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG................................................114
3.6.1. So sánh sinh khả dụng của hỗn dịch quy ước và hỗn dịch nano curcumin
..........................................................................................................................114
3.6.2. Xác định các thông số dược động học của chất gốc curcumin và
tetrahydrocurcumin trên chuột sau khi uống hỗn dịch nano curcumin ............118
Chương 4. BÀN LUẬN .........................................................................................122
4.1. VỀ HỆ TIỂU PHÂN NANO CHỨA CURCUMIN .....................................122
4.2. VỀ BÀO CHẾ HỆ TIỂU PHÂN NANO CURCUMIN ...............................122
4.2.1. Yếu tố công thức ....................................................................................123
4.2.2. Phương pháp và thiết bị bào chế ............................................................127
4.2.3. Quy trình bào chế ...................................................................................128


CMC

: Carboxy methylcellulose

Cre

: Cremophor RH40

CUR

: Curcumin

DC

: Dược chất

EMA

: European Medicines Agency
(Cơ quan quản lý thuốc Châu Âu)

FDA

: Food and Drug Administration
(Cơ quan quản lý thuốc thực phẩm)

GBC

: Glibenclamid

kl/tt

: Khối lượng/thể tích

LC-MS

: Liquid chromatography-Mass spectrometry
(Sắc ký lỏng khối phổ)

LCMS/MS

: Liquid chromatography-tandem mass spectrometry
(Sắc ký lỏng khối phổ/khối phổ)

LLOQ

: Lower Limit of Quantification (Giới hạn định lượng dưới)

LQC

: Low quality control (Mẫu kiểm tra nồng độ thấp)

LSD

: Least Significant Difference Test (Kiểm định sự khác nhau
có ý nghĩa thống kê tối thiểu)


MF


Pol

: Poloxamer

PVA

: Alcol polyvinic

PVP

: Poly vinylpyrolidon

RSD

: Relative standard deviation (Độ lệch chuẩn tương đối)

SD

: Standard deviation (Độ lệch chuẩn)

SE

: Standard error (Sai số chuẩn)

SEM

: Scanning Electron Microscope
(Kính hiển vi điện tử quét)

SKD

: Thời gian bán thải

tR

: Thời gian lưu

Tw

: Tween

ULOQ

: Upper Limit of Quantification (Giới hạn định lượng trên)

US-FDA

: The United States-Food and Drug Administration
(Cơ quan quản lý thực phẩm và thuốc Mỹ)


DANH MỤC CÁC BẢNG BIỂU
Bảng 1.1. Một số phương pháp bào chế nano tinh thể ................................................9
Bảng 1.2. So sánh ưu, nhược điểm của nano tinh thể so với nhũ tương nano và
micel polyme ...........................................................................................21
Bảng 1.3. So sánh ưu điểm của một số dạng trung gian chứa dược chất ít tan ........22
Bảng 1.4. Một số chế phẩm nano chứa curcumin sử dụng biện pháp tăng SKD
thương mại hóa ........................................................................................23
Bảng 2.1. Nguyên vật liệu sử dụng trong nghiên cứu...............................................31
Bảng 2.2. Các thiết bị sử dụng trong nghiên cứu ......................................................32
Bảng 2.3. Điều kiện khối phổ của phương pháp LC-MS/MS định lượng curcumin

lượng (n = 6) ............................................................................................67
Bảng 3.12. Độ thu hồi chuẩn nội glibenclamid của phương pháp (n = 6) ................68
Bảng 3.13. Kết quả đánh giá ảnh hưởng của nhiễm chéo trong phương pháp LCMS/MS định lượng curcumin và tetrahydrocurcumin trong huyết tương
(n = 6) ......................................................................................................68
Bảng 3.14. Kết quả đánh giá ảnh hưởng của nền mẫu trong phương pháp định lượng
curcumin và tetrahydrocurcumin trong huyết tương (n = 6) ...................69
Bảng 3.15. Kết quả đánh giá độ ổn định của dung dịch chuẩn gốc (n = 3) ..............70
Bảng 3.16. Độ ổn định của dung dịch chuẩn nội làm việc trong 4 giờ (n = 3) .........70
Bảng 3.17. Độ ổn định của curcumin và tetrahydrocurcumin trong mẫu huyết tương
ở nhiệt độ phòng sau 4 giờ (n = 6) ...........................................................71
Bảng 3.18. Độ ổn định của mẫu sau xử lý bảo quản trong buồng tiêm mẫu trong 26
giờ (n = 6) ................................................................................................72
Bảng 3.19. Độ ổn định của mẫu huyết tương sau 3 chu kỳ đông-rã (n = 6) .............72
Bảng 3.20. Độ ổn định của mẫu huyết tương bảo quản ở -30oC (n = 6) ..................73
Bảng 3.21. Một số đặc tính của curcumin.................................................................75
Bảng 3.22. Kết quả theo dõi độ ổn định của curcumin trong một số điều kiện khắc
nghiệt (n = 3) ...........................................................................................77
Bảng 3.23. Kết quả đánh giá tương tác dược chất-tá dược sau 1 tháng ở điều kiện
lão hóa cấp tốc (n = 3) .............................................................................78
Bảng 3.24. Thành phần các mẫu hỗn dịch nano sử dụng chất diện hoạt khác nhau .79


Bảng 3.25. Thành phần các mẫu hỗn dịch nano sử dụng các polyme thân nước .....81
Bảng 3.26. Thế zeta của các mẫu hỗn dịch nano sử dụng các polyme khác nhau....82
Bảng 3.27. KTTPTB và PDI của bột phun sấy chứa nano curcumin sử dụng tỷ lệ
PVP/curcumin khác nhau ........................................................................83
Bảng 3.28. Độ hòa tan của các mẫu bột phun sấy chứa nano curcumin sử dụng tỷ lệ
PVP/curcumin khác nhau ........................................................................84
Bảng 3.29. Ký hiệu và các mức của biến độc lập .....................................................87
Bảng 3.30. Ký hiệu và các mức của biến phụ thuộc .................................................87

thực (n = 3) ............................................................................................111
Bảng 3.47. Kích thước tiểu phân nano curcumin sau 6 tháng bảo quản ở điều kiện
lão hóa cấp tốc (n = 3) ...........................................................................111
Bảng 3.48. Phần trăm curcumin trong bột phun sấy bảo quản ở điều kiện thực và lão
hóa cấp tốc so với ban đầu (n = 3) .........................................................113
Bảng 3.49. Độ hòa tan của 3 mẫu bột phun sấy chứa tiểu phân nano sau 9 tháng ở
điều kiện thực và 6 tháng ở điều kiện lão hóa cấp tốc ...........................114
Bảng 3.50. Nồng độ curcumin trong huyết tương chuột sau khi uống hỗn dịch quy
ước chứa curcumin ................................................................................115
Bảng 3.51. Nồng độ curcumin trong huyết tương chuột sau khi uống hỗn dịch nano
chứa curcumin........................................................................................116
Bảng 3.52. Một số thông số dược động học của curcumin trên chuột uống hỗn dịch
quy ước và hỗn dịch nano tính toán không dựa trên mô hình ngăn ......117
Bảng 3.53. Nồng độ chất chuyển hóa tetrahydrocurcumin sau khi uống hỗn dịch
nano curcumin .......................................................................................118
Bảng 3.54. Báo cáo  một số thông số dược động học của curcumin và
tetrahydrocurcumin trên chuột uống hỗn dịch nano dựa trên mô hình một
ngăn có chuyển hóa ...............................................................................121


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ
Hình 1.1. Công thức cấu tạo của curcumin .................................................................2
Hình 1.2. Dạng hỗ biến ceto-enol của curcumin.........................................................3
Hình 1.3. Quá trình chuyển hóa của curcumin trong đường tiêu hóa .........................5
Hình 2.1. Sơ đồ quy trình bào chế hỗn dịch nano curcumin.....................................47
Hình 2.2. Sơ đồ vị trí lấy mẫu trong buồng nghiền bi và cốc khuấy ........................49
Hình 2.3. Mô hình một ngăn có chuyển hóa .............................................................55
Hình 3.1. Đồ thị biểu diễn sự tương quan giữa độ hấp thụ và nồng độ curcumin ....56
Hình 3.2. Đường chuẩn biểu diễn mối tương quan giữa diện tích pic và nồng độ
curcumin ....................................................................................................58

Hình 3.15. Đồ thị biểu diễn KTTPTB và Span của curcumin mẻ 5 gam nghiền khô
với tần số 30Hz trong thời gian khác nhau (n = 3) ....................................96
Hình 3.16. Đồ thị biểu diễn KTTPTB và Span của mẫu nghiền khô mẻ 5 gam ở hai
tần số 30 và 15 Hz trong 6 giờ (n = 3) .......................................................97
Hình 3.17. Đồ thị biểu diễn kích thước tiểu phân curcumin mẻ 5 gam trong giai
đoạn nghiền ướt ở hai tần số nghiền 15 và 30 Hz (n = 3)........................100
Hình 3.18. Đồ thị biểu diễn KTTPTB và PDI của hỗn dịch nano khuấy với tốc độ
18000 vòng/phút trong thời gian khuấy khác nhau (n = 3) .....................101
Hình 3.19. Hình ảnh chụp SEM của một số tá dược, hỗn hợp vật lý phun sấy, mẫu
trắng phun sấy và bột phun sấy chứa nano curcumin ..............................103
Hình 3.20. Hình ảnh chụp hình thái tiểu phân nano curcumin sau khi rửa loại tá
dược .........................................................................................................104
Hình 3.21. Phổ nhiễu xạ tia X của mẫu curcumin, mẫu trắng phun sấy và bột phun
sấy chứa nano curcumin...........................................................................105
Hình 3.22. Giản đồ nhiệt vi sai của curcumin, một số tá dược và bột phun sấy chứa
nano curcumin..........................................................................................106
Hình 3.23. Phổ hồng ngoại của curcumin, một số tá dược, hỗn hợp vật lý và bột
phun sấy chứa nano curcumin .................................................................107
Hình 3.24. Hình ảnh chụp SEM của mẫu bột phun sấy chứa nano curcumin và nano
curcumin được rửa loại tá dược sau 9 tháng ở điều kiện thực và 6 tháng ở
điều kiện lão hóa cấp tốc..........................................................................110


Hình 3.25. Phổ nhiễu xạ tia X của bột phun sấy chứa nano curcumin sau 9 tháng ở
điều kiện thực và 6 tháng ở điều kiện lão hóa cấp tốc .............................112
Hình 3.26. Đường cong nồng độ curcumin-thời gian của hai nhóm chuột uống hỗn
dịch quy ước và hỗn dịch nano ................................................................116
Hình 3.27. Đồ thị biểu diễn nồng độ curcumin trong huyết tương chuột sau khi uống
hỗn dịch nano dựa trên mô hình một ngăn có chuyển hóa ......................119
Hình 3.28. Đồ thị dạng logarit biểu diễn nồng độ curcumin trong huyết tương chuột

khả năng hấp thu của curcumin dùng đường uống là vấn đề cấp thiết.
Xuất phát từ thực tiễn trên, đề tài “Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano
nhằm tăng sinh khả dụng của curcumin dùng theo đường uống” được thực hiện với
các mục tiêu chính sau:
1. Xây dựng được công thức và quy trình bào chế hệ tiểu phân nano chứa
curcumin.
2. Đánh giá được sinh khả dụng của hệ tiểu phân nano curcumin trên chuột
thí nghiệm.
1


Chương 1. TỔNG QUAN
1.1. CURCUMIN
1.1.1. Nguồn gốc
Curcumin (CUR) có nguồn gốc tự nhiên hoặc tổng hợp. Trong tự nhiên,
curcumin là thành phần chính của curcuminoid. Curcuminoid là hỗn hợp gồm 3
thành phần trong đó curcumin chiếm khoảng 77%, demethoxycurcumin chiếm
khoảng 17% và bis-demothoxycurcumin chiếm khoảng 3% [89].
1.1.2. Công thức
-

Công thức phân tử: C21H20O6

-

Khối lượng phân tử: 368,38

-

Tên khoa học: 1,7-bis (4–hydroxy– 3-methoxyphenyl) -1,6– heptadien3,5-dion.

- Curcumin có tính acid, pKa của curcumin lần lượt là 7,8, 8,5 và 9,0 [75],
[98].
- Xét trên phương diện hóa học, curcumin là một hợp chất ít tan chứa hai vòng
phenolic, mỗi vòng có một nhóm thế methoxy ether ở vị trí ortho. Hai vòng
phenolic kết hợp với nhau qua một liên kết hepten chưa bão hòa ở vị trí ortho cũng
chứa nhóm α, β diceton ở carbon số 3 và 5. Nhóm diceton có thể bị chuyển dạng
thuận nghịch giữa dạng enolic và cetonic (hình 1.2). Sự chuyển dạng phụ thuộc vào
pH. Dạng bis-ceto tồn tại chủ yếu trong môi trường acid và trung tính, còn dạng
enol chiếm ưu thế trong môi trường kiềm [89]. Ở dạng bis-ceto, carbon vị trí số 4
của liên kết hepten có chức năng như một chất cho proton mạnh, còn dạng enol
đóng vai trò như một chất cho electron. Điều này làm cho curcumin có đặc tính
chống oxy hóa [89].

Dạng ceton

Dạng enol

Hình 1.2. Dạng hỗ biến ceto-enol của curcumin
- Dung dịch curcumin có màu vàng tại pH 2,5 - 7 và màu đỏ ở pH > 7 [33].
3


1.1.4. Độ ổn định
Tại pH kiềm, curcumin kém ổn định. Sản phẩm chính của quá trình phân hủy
này

là

trans-6-(4’-hydroxy-3’-methoxyphenyl)-2,4-dioxo-5-hexanal,




uống với liều 2 g/kg trên chuột cống, trong khi người tình nguyện khỏe mạnh (khối
lượng 50-75 kg) uống liều đơn 2 g curcumin (4 viên nang 500 mg), nồng độ trong
huyết tương rất thấp, chỉ khoảng 0,006 ± 0,005 g/ml trong 1 giờ [90]. Trong
nghiên cứu đánh giá SKD trên chuột cống của Allam A. N. và cộng sự, với liều 340
mg/kg trên chuột cống, lượng curcumin không hấp thu trong nhung mao ruột và
lượng tìm thấy trong tế bào nhày khá lớn, trong khi lượng curcumin trong huyết
tương không thể tìm thấy. Điều này còn chứng tỏ curcumin có tính thấm kém qua
hệ thống dạ dày-ruột [8].
Sau hấp thu, curcumin bị chuyển hóa qua gan (chuyển hóa lần đầu). Sự
chuyển hóa curcumin thông qua liên hợp glucuronid, sulfat và quá trình khử thông
qua alcol dehydrogenase, tạo ra nhiều chất chuyển hóa như dihydrocurcumin,
tetrahydrocurcumin, hexahydrocurcumin, hexahydrocurcuminol, acid ferulic, acid
dihydroferulic, curcumin glucuronid và curcumin sulfat [9]. Sau đó, curcumin bị
thải trừ nhanh ở dạng liên hợp với glucuronid và sulfat. Khoảng 60-70% curcumin
dùng đường uống được thải trừ qua phân [9], [89].

Curcumin
Curcumin
glucuronoid

Khử hóa

Dihydrocurcumin
Dihydrocurcumin
glucuronoid

Khử hóa


1.2.1.1. Bào chế hệ nano tinh thể
Nano tinh thể dược chất là tinh thể với kích thước dưới 1000 nm, mang cả đặc
tính của tiểu phân nano và tinh thể [5], [43].
Tiểu phân nano tinh thể có thể cải thiện độ tan, độ hòa tan và tăng SKD của
DC do những đặc điểm nổi trội như sau:
 Tăng độ tan
Độ tan của dược chất (DC) phụ thuộc vào đặc tính lý hóa của DC, môi trường
hòa tan và nhiệt độ. Tuy nhiên, điều này chỉ đúng với tiểu phân DC có KTTP cỡ vài
micromet. Với các tiểu phân DC với kích thước nhỏ hơn 1-2 m, độ tan phụ thuộc
vào KTTP. Độ tan tăng lên khi KTTP giảm xuống dưới 1000 nm. Điều này có thể
giải thích theo phương trình Kelvin và Ostwald-Freundlich [44].
Phương trình Kelvin (1) biểu thị mối quan hệ giữa KTTP và áp suất hòa tan
của tiểu phân:

6


=

ln

(1)

Trong đó: ρr là áp suất hòa tan của tiểu phân bán kính r, ρ∞ là áp suất hòa tan
của tiểu phân lớn ban đầu, γ là sức căng bề mặt, R là hằng số khí, T là nhiệt độ tuyệt
đối, r là bán kính tiểu phân, Mr là khối lượng phân tử, ρ là tỷ trọng của tiểu phân.
Ở trạng thái hòa tan bão hòa, phân tử hòa tan và phân tử tái kết tinh cân bằng.
Khi giảm KTTP, áp suất hòa tan tăng. Do đó, cân bằng chuyển dịch về phía hòa tan
nên độ tan bão hòa tăng [44].
Phương trình Ostwald-Freundlich (2) biểu thị mối quan hệ giữa độ tan bão hòa


7


Như vậy, theo phương trình trên, tốc độ hòa tan của các tinh thể nano tăng có
thể do tăng diện tích bề mặt, giảm bề dày lớp khuếch tán và tăng độ tan [43], [44].
 Tăng khả năng kết dính vào bề mặt hoặc màng tế bào
So với tiểu phân micro, DC nano tinh thể có đặc điểm nổi trội vì chúng có thể
tăng khả năng kết dính vào bề mặt hoặc màng tế bào. Sự tăng kết dính của nano do
tăng diện tích tiếp xúc của các tiểu phân kích thước nhỏ. Cơ chế kết dính của nano
tinh thể có thể giải thích theo thuyết tĩnh điện (lực hút tĩnh điện giữa tiểu phân và bề
mặt màng nhày) và thuyết hấp thụ (liên kết hydro và van der Waals giữa bề mặt tiểu
phân và màng nhày) [27], [44].
 Cải thiện SKD đường uống
Nano tinh thể có thể cải thiện hấp thu của DC theo hai cơ chế. Thứ nhất, dưới
dạng nano tinh thể, DC có thể tăng độ tan và tốc độ hòa tan, do đó tăng chênh lệch
nồng độ giữa nhung mao ruột và máu. Vì vậy, DC được hấp thu bằng cách khuếch
tán thụ động tăng [27], [44]. Thứ hai, tiểu phân nano tinh thể có thể bám dính vào
màng nhày của hệ thống dạ dày ruột. Do sự kết dính này, DC có chênh lệch nồng độ
cao hơn và kéo dài thời gian lưu, thời gian tiếp xúc trong hệ thống dạ dày ruột [27],
[44].
Phương pháp bào chế hệ nano tinh thể
Để bào chế tiểu phân nano DC, có thể đi từ tiểu phân lớn nghiền mịn thành
tiểu phân nano (phương pháp “top-down”) hoặc đi từ phân tử nhỏ kết tủa thành tiểu
phân nano lớn hơn (phương pháp “bottom-up”). Một số phương pháp bào chế nano
tinh thể được trình bày ở bảng 1.1.
Onoue S. và cộng sự bào chế hệ nano tinh thể curcumin bằng phương pháp
giảm kích thước tiểu phân sử dụng kỹ thuật nghiền ướt với bi polystyren, sử dụng tá
dược hydroxypropyl cellulose và natri lauryl sulfat. Hệ tiểu phân nano tinh thể thu
được có KTTP khoảng 250 nm, hệ số đa phân tán 0,3-0,4. Kết quả đánh giá đặc tính

phân hoặc tiểu phân với thiết bị [64].

mài mòn do va chạm với thành buồng nghiền tạo ra tạp.

Nghiền ướt là quá trình giảm KTTP Được sử dụng nhiều hơn nghiền khô để tránh tác động của
Nghiền ướt

trong đó tiểu phân rắn được phân tán nhiệt và rút ngắn thời gian nghiền, đồng thời trực tiếp tạo
vào môi trường lỏng [64].

ra dạng bào chế.

Tiểu phân DC được phân chia bằng Phương pháp này tạo ra ít tiểu phân kích thước micro, ít
cách nén qua một khe hẹp dưới áp lực nhiễm tạp, khắc phục nhược điểm của hai phương pháp
2

Đồng nhất

cao trong các thiết bị đồng nhất hóa. nghiền và kết tủa, năng suất cao, áp dụng được với DC

hóa áp suất

Lực phân chia tiểu phân chủ yếu là lực nhạy cảm với nhiệt, có thể thu được hỗn dịch nano ít có sự

cao

nén ép và va đập [5].

khác nhau giữa những lô mẻ, dễ dàng tái sản xuất. Tuy
nhiên, đòi hỏi số vòng đồng nhất hóa cao và DC nên ở