BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƢỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

NGUYỄN THỊ LINH TUYỀN

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
VIÊN PHÓNG THÍCH KÉO DÀI CHỨA
METOPROLOL 50 MG VÀ AMLODIPIN 5 MG

Ngành: Công nghệ dược phẩm và bào chế
Mã số: 9720202

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC

N Chí Minh

Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2018


1
GIỚI THIỆU LUẬN ÁN
1. Đặt vấn đề
Metoprolol succinat là chất đối kháng chọn lọc β1-adrenergic và
amlodipin besilat là chất ức chế kênh calci thuộc nhóm dihydropyridin
thường được lựa chọn trong phối hợp điều trị tăng huyết áp kèm bệnh
mạch vành. Tuy nhiên, nhược điểm của metoprolol succinat là bị
chuyển hóa mạnh bởi enzym gan, thời gian bán thải ngắn 3-4 giờ, sinh
khả dụng thấp khoảng 40% gây bất tiện do phải dùng thuốc nhiều lần

- Xây dựng tiêu chuẩn cơ sở và nghiên cứu độ ổn định viên phóng
thích kéo dài MET-AMLO.
- Đánh giá tương đương độ hòa tan, xác định sinh khả dụng và tương
đương sinh học viên phóng thích kéo dài MET-AMLO so với viên
đối chiếu SelomaxTM 50/5.
2. Tính cấp thiết của đề tài
Bệnh cao huyết áp là bệnh lý thường gặp trong cộng đồng và gia
tăng theo tuổi. Bệnh dễ gây tử vong và để lại di chứng nặng nề như liệt
nửa người, hôn mê với đời sống thực vật, đồng thời có thể thúc đẩy
bệnh mạch vành, suy tim, bệnh mạch máu não và bệnh thận mãn tính
làm ảnh hưởng nhiều đến chất lượng cuộc sống. Theo Hiệp hội tăng
huyết áp Châu Âu (ESH) và Hiệp hội tim mạch Châu Âu (ESC) 2013,
hầu hết bệnh nhân cần ít nhất hai thuốc để đạt mục tiêu, điều trị có thể
bắt đầu bằng đơn trị liệu hay phối hợp hai thuốc ở liều thấp.
Lợi điểm của việc phối hợp thuốc giúp tăng hiệu quả hạ huyết áp,
giảm tác dụng phụ, giảm biến cố tim mạch, trong đó, phối hợp
metoprolol succinat và amlodipin besilat được lựa chọn hàng đầu trong
điều trị bệnh tăng huyết áp kèm suy tim, bệnh mạch vành.
3. Những đóng góp mới của luận án
- Xây dựng công thức và quy trình bào chế viên hai lớp chứa hai hoạt
chất metoprolol 50 mg phóng thích kéo dài và amlodipin 5 mg
phóng thích nhanh ở quy mô 10.000 viên/lô bằng phương pháp khảo
sát thực nghiệm kết hợp tối ưu hóa. Viên ổn định, đạt tiêu chuẩn cơ
sở và tương đương sinh học so với viên đối chiếu SelomaxTM 50/5.
Lần đầu tiên một thuốc có kết hợp hai thành phần với hai cơ chế
phóng thích khác nhau được công bố tại Việt Nam. Hỗn hợp polyme
được sử dụng tạo khung matrix kiểm soát độ giải phóng hoạt chất


3

tán hoạt chất ra ngoài qua các đường mao dẫn trong khung xốp.


4
Một số tá dược phóng thích kéo dài có cấu trúc khung xốp thường
dùng: hydroxylpropyl methyl cellulose (HPMC), eudragit, xanthan
gum.
1.3. Phương pháp tối ưu hóa trong xây dựng công thức và quy trình
Sử dụng phần mềm Design Expert để thiết kế mô hình thực nghiệm
và phần mềm BCPharSoft để tối ưu hóa công thức.
1.4. Sinh khả dụng và tương đương sinh học của dạng thuốc phóng
thích kéo dài
Các phương pháp xác định sinh khả dụng và tương đương sinh học
của thuốc gồm: đo nồng độ thuốc trong huyết tương, đo lượng thuốc bài
tiết trong nước tiểu, đo phản ứng dược lực cấp, quan sát lâm sàng, đo sự
phóng thích thuốc in vitro.
1.5. Một số nghiên cứu về metoprolol succinat, amlodipin besilat
Chƣơng 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Đối tượng nghiên cứu
2.1.1. Nguyên vật liệu
Metoprolol succinat (Polpharma-Ba Lan), Amlodipin besilat (Cadila
Healthcare-Ấn Độ)
2.1.2. Chất chuẩn đối chiếu, thuốc đối chiếu
Metoprolol succinat (100,4%; 99,8%) do Fine Chemicals BU và USP
cung cấp. Amlodipin besilat (100,26%; 100,43%) - Viện Kiểm Nghiệm
thuốc TPHCM cung cấp.
SelomaxTM 50/5 (CDG094011, CDG094011F, CDG095001) của
Astra Zeneca sản xuất nhượng quyền tại IPCA Laboratories Ltd.
2.1.3. Trang thiết bị
Máy trộn siêu tốc (Việt Nam), máy trộn lập phương (Việt Nam),

0,625
2,5
Magnesi stearat
0,625
2,5
Amlodipin besilat
1,73
6,935
Tablettose
31,641
126,565
Natri crosscarmellose
0,75
3
Amlodipin
Glucidex
2,625
10,5
besilat
Aerosil
0,375
1,5
Magnesi stearat
0,375
1,5
Tổng cộng
100
400

Các thông số đầu vào được khảo sát là:

40% S:A (1:1)
80-100 N
M3
35% S:A (1:1) 100-120 N M12
40% S:D (1:1) 100-120 N
M4
35% S:D (1:1) 100-120 N M13
45% S:A (2:1) 100-120 N
M5
35% S:A (2:1) 80-100 N M14
45% S:D (2:1) 100-120 N
M6
35% S:A (1:1) 80-100 N M15
45% S:A (2:1)
80-100 N
M7
40% S:A (2:1) 100-120 N M16
45% S:A (1:1) 100-120 N
M8
40% S:A (2:1) 80-100 N M17
45% S:D (1:1)
80-100 N
M9
40% S:D (2:1) 80-100 N M18
45% S:D (1:1) 100-120 N

Xác định công thức bào chế tối ưu: sử dụng phần mềm tối ưu hóa
BCPharSoft OPT. Thực nghiệm kiểm chứng: bào chế theo công thức tối
ưu, kết quả thực nghiệm được so sánh với kết quả dự đoán.
Bao phim viên phóng thích kéo dài MET-AMLO với hỗn dịch

Thẩm định quy trình định lượng đồng thời metoprolol và amlodipin
trong huyết tương bằng phương pháp LC-MS/MS theo US-FDA và
EMA.
Xác định sinh khả dụng và đánh giá tương đương sinh học: thiết kế
nghiên cứu, tuyển chọn người tình nguyện, uống thuốc, lấy mẫu máu,
chiết xuất và định lượng đồng thời metoprolol và amlodipin trong huyết
tương, phân tích các thông số dược động học Cmax, Tmax, AUC0-t, AUC0∞.
So sánh các thông số dược động học AUC0-t, AUC0-∞, Cmax, Tmax của
thuốc thử với thuốc đối chiếu theo hướng dẫn nghiên cứu sinh khả dụng
và đánh giá tương đương sinh học của hiệp hội các nước ASEAN.
Chƣơng 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. Nghiên cứu bào chế viên hai lớp chứa metoprolol 50 mg phóng thích
kéo dài và amlodipin 5 mg phóng thích nhanh
Bảng 3.1. Phần trăm metoprolol succinat được giải phóng theo 18 công thức
Công
% metoprolol succinat
Công % metoprolol succinat
thức 1 giờ 4 giờ 8 giờ 20 giờ thức 1 giờ 4 giờ 8 giờ 20 giờ
M1
18,96 44,36 64,04 85,08 M10
22,1
50,2
70,7
93,09
M2
17,03 45,23 64,71 87,77 M11 17,51 42,59 61,6
93,18
M3
20,33 48,17 73,19 94,96 M12 19,22 48,88 71,22 92,31


X1
X2
X3
Thông số dự đoán
45%
S:D (2:1)
100-120 N
Bảng 3.3. % metoprolol giải phóng của công thức tối ưu so công thức dự đoán
Phần trăm metoprolol succinat (%)
Dự đoán
1 giờ
4 giờ
8 giờ
20 giờ
Công thức dự đoán
13,75
36,53
57,05
84,03
Công thức tối ưu thực nghiệm
13,90
37,90
55,36
85,26
SelomaxTM 50/5
13,25
35,37
59,50
89,26


57,73
TB
99,32
13,82
37,92
57,00
RSD%
2,97
3,59
1,35
1,13

20 giờ
87,39
88,30
85,76
87,15
1,24

Viên sau khi bao có độ giải phóng hoạt chất cho lớp metoprolol
succinat và lớp amlodipin besilat tại các thời điểm đạt theo TCCS.


9
3.2. Nghiên cứu nâng cấp và xác định quy trình bào chế quy mô 10.000
viên/lô
Lớp metoprolol succinat: trộn hỗn hợp bột khô trong thùng trộn siêu
tốc với tốc độ vòng 1.400 vòng/phút trong 6 phút, thời gian sấy khô
cốm trong máy sấy tầng sôi ở nhiệt độ 50 oC trong vòng 30 phút.
Lớp amlodipin besilat: trộn hỗn hợp bột khô trong thùng trộn lập

hai mặt nhẵn, màu trắng.
Độ đồng đều ± 5 % so với khối lượng
Đạt
2
khối lượng
trung bình viên
(mtb = 410,9 mg)
Độ đồng đều ± 15% so với hàm lượng
Đạt
3
hàm lượng
trung bình viên
(mtb = 4,83 mg)


10
STT

Chỉ tiêu

4

Độ hòa tan

5

Định tính

6


Bảng 3.7. Kết quả thử độ hòa tan metoprolol succinat ở điều kiện dài hạn (n =12)
Thời gian theo dõi (tháng)
Thời điểm đánh
giá (giờ)
0
1
3
6
9
12
13,58
16,49
19,11
21,27
21,01
21,52
Lô 1
± 0,67
± 1,89 ± 2,19
± 2,99
± 3,02 ± 2,45
14,74
16,05
19,86
21,04
22,42
22,84
1
Lô 2
± 1,15

44,10
Lô 2
4
± 0,94
± 2,03 ± 2,89
± 1,94
± 3,78 ± 2,17
37,62
38,91
41,88
42,03
42,43
43,08
Lô 3
± 1,10
± 1,96 ± 3,11
± 2,59
± 1,56 ± 2,79
56,48
56,81
56,01
56,43
57,15
57,83
Lô 1
± 1,08
± 2,16 ± 2,47
± 2,18
± 3,56 ± 4,12
55,17



11
Thời gian theo dõi (tháng)
0
1
3
6
9
12
± 0,96
± 1,19 ± 2,80
± 2,10
± 2,17 ± 2,89
82,65
85,16
86,83
87,51
88,13
88,61
Lô 2
± 1,68
± 2,16 ± 2,78
± 2,46
± 1,89 ± 2,49
86,22
86,02
85,62
86,68
86,28

2,01
2,15
± 1,59
± 1,07
94,08 ± 94,71 ± 95,57 ± 98,11 ± 99,07 ± 103,65
Lô 3
1,93
3,13
2,88
2,89
3,27
± 2,47
Bảng 3.9. Sự biến đổi hàm lượng metoprolol succinat và amlodipin besilat
trong điều kiện dài hạn
(%) Hàm lƣợng metoprolol succinat (%) Hàm lƣợng amlodipin besilat
Tháng
Lô 1
Lô 2
Lô 3
Lô 1
Lô 2
Lô 3
0
100,56
100,46
100,57
100,72
100,69
101,02
1

98,39
96,11
96,14
97,50
Thời điểm đánh
giá (giờ)

3.4. Đánh giá tương đương độ hòa tan, xác định sinh khả dụng và đánh
giá tương đương sinh học của viên phóng thích kéo dài MET-AMLO so
với viên đối chiếu SelomaxTM 50/5
3.4.1. Đánh giá tương đương độ hòa tan
Bảng 3.10. Phần trăm giải phóng metoprolol succinat trong 3 môi trường
Viên nghiên cứu
Viên đối chiếu
Thời
Môi
gian
TB ± e (%)
TB ± e (%)
trƣờng
RSD%
RSD%
(giờ)
(n=12)
(n=12)
1
18,53 ± 0,56
3,02
16,73 ± 0,70
4,21

1
15,33 ± 0,90
5,86
15,48 ± 0,82
5,29
4
37,34 ± 1,43
3,82
35,15 ± 0,67
1,89
pH 4,5
8
55,53 ± 1,48
2,67
55,16 ± 1,15
2,09
20
85,38 ± 1,70
1,99
86,50 ± 0,89
1,03
1
13,91 ± 0,55
3,94
13,30 ± 0,45
3,41
4
37,90 ± 0,79
2,09
35,58 ± 1,15

15
90,15 ± 1,01
1,13
85,74 ± 0,75
0,87
Môi
trƣờng

pH 4,5

15

90,22 ± 2,25

2,50

87,53 ± 2,44

2,78

pH 6,8

15

91,78 ± 2,00

2,18

90,87 ± 2,48


Thống kê thông số dƣợc động học
Bảng 3.13. Các thông số dược động học trung bình của amlodipin trong thuốc
thử và thuốc đối chiếu trong tình trạng đói
TB
Độ lệch
Độ phân
Khoảng
Thông số Thuốc
TB nhân
cộng
chuẩn*
tán*
(min – max)
Thử
146,910 140,891
40,46
27,54
65,855 – 197,304
AUC0-t
(ng.giờ/ml) Chứng 139,832 133,102
42,38
30,31
60,750 – 196,081
Thử
162,001
154,600
46,54
28,73
67,816 – 221,824
AUC0-∞

24,20 – 52,37
T1/2 (giờ)
Chứng
37,04
36,40
29,06 – 56,17
Thử
0,0209
0,0203
0,0132 – 0,0286
Ke
Chứng 0,0194
0,0190
0,0123 – 0,0239
* Độ lệch chuẩn (SD) và độ phân tán (CV) được tính với giá trị TB cộng
Bảng 3.14. Các thông số dược động học trung bình của metoprolol trong
thuốc thử và thuốc đối chiếu trong tình trạng đói
Độ lệch
Độ phân
Khoảng
Thông số Thuốc TB cộng TB nhân
chuẩn*
tán*
(min – max)
Thử
718,336
535,554
479,26
66,72
103,697 – 1705,877

47,44
8,743 – 75,673
Thử
5,31
4,97
3,00 – 8,00
Tmax (giờ)
Chứng
6,15
5,46
2,00 – 12,00
Thử
6,72
6,57
3,85 – 8,37
T1/2 (giờ)
Chứng
7,07
7,00
5,85 – 9,60
Thử
0,1087
0,1056
0,0828 – 0,1802
Ke
Chứng
0,1000
0,0990
0,0722 – 0,1185
* Độ lệch chuẩn (SD) và độ phân tán (CV) được tính với giá trị TB cộng

730,569
547,639
483,00
66,11
106,198 – 1727,012
AUC0-∞
(ng.giờ/ml)
No
725,127 527,187
484,84
66,86
106,982 – 1534,304
Đói
48,280
40,488
25,59
53,01
11,321 – 99,064
Cmax
(ng/ml)
No
57,121
46,947
29,07
50,90
11,491 – 98,423
Đói
5,31
4,97
3,00 – 8,00

Tỷ số AUC0-t/AUC0-∞ của thuốc thử
90,68%
98,33%
96,92%
Tỷ số AUC0-t/AUC0-∞ của thuốc đối chiếu
90,07%
98,21%
Bảng 3.17. Kết quả so sánh sinh khả dụng với khoảng tin cậy 90%
Amlodipin
Metoprolol
Thông
Tỷ số (%)
Khoảng tin cậy
Tỷ số (%)
Khoảng tin cậy
số
(Thử/chứng)
90%
(Thử/chứng)
90%
AUC0-t
106,02
97,05 – 115,82
106,61
91,55 – 124,14
AUC0-∞
105,33
97,35 – 113,98
105,90
90,42 – 124,03

tốt trong nước của metoprolol succinat. Đồng thời, viên có sự trương nở
lên nhiều ở thời điểm 20 giờ so với ban đầu cho thấy viên đối chiếu
SelomaxTM 50/5 có cấu trúc khung matrix, phóng thích hoạt chất theo
cơ chế khuếch tán. Đây cũng chính là cơ sở để đề tài lựa chọn dạng viên
nén hai lớp bao phim cho viên nghiên cứu MET-AMLO trong đó lớp
metoprolol succimat phóng thích kéo dài bằng phương pháp tạo khung
matrix theo cơ chế khuếch tán nhằm mục đích tạo cho viên nghiên cứu
và viên đối chiếu có sinh khả dụng tương đương nhau và kết quả phần
trăm độ phóng thích hoạt chất của viên SelomaxTM 50/5 là cơ sở để xây
dựng tiêu chuẩn cơ sở về độ hòa tan cho viên phóng thích kéo dài METAMLO.
Thêm vào đó, dạng viên nén hai lớp cũng là dạng viên phổ biến
được nhiều tác giả lựa chọn trong bào chế như nghiên cứu của Arup
Ratan Deb và cộng sự, Atram SC và cộng sự, Hajare P.P. và cộng sự,
Iswariya V. T. và cộng sự, Kumar A.S. và cộng sự và phù hợp với điều
kiện máy móc thiết bị của đề tài.


16
Thành lập công thức được xem là nền tảng trong giai đoạn nghiên
cứu và phát triển thuốc. Việc thành lập công thức cần sự xem xét các
vấn đề như thành phần nguyên liệu và tỷ lệ của nguyên liệu trong công
thức cũng như điều kiện sản xuất vì tính chất và chất lượng của sản
phẩm có thể bị ảnh hưởng bởi các yếu tố trên. Vấn đề thiết kế mô hình
thực nghiệm chiếm vai trò rất quan trọng trong quá trình thành lập công
thức. Trước đây, hầu hết việc xây dựng công thức dựa trên sự thay đổi
giá trị của các biến (yếu tố) ở một thời điểm một cách ngẫu nhiên và giữ
lại những biến khác không đổi để nghiên cứu sự ảnh hưởng đến những
biến đặc trưng lên công thức hoặc quy trình, những thử nghiệm theo
phương pháp này thường sai số. Ngày nay việc sử dụng phần mềm
thông minh trong thiết kế tối ưu hóa công thức giúp khắc phục được

hưởng của hỗn hợp lên độ giải phóng hoạt chất.
Ảnh hưởng của độ cứng: là thông số quan trọng và bắt buộc trong
nghiên cứu viên phóng thích kéo dài. Các tài liệu cho rằng khi độ cứng
tăng, độ bền cơ học của viên tăng, độ xốp và hệ thống vi mao quản
trong viên giảm, viên khó thấm nước và kéo dài thời gian rã dẫn đến
phần trăm giải phóng hoạt chất ra khỏi viên giảm.
Phần mềm BCPharSoft OPT là phần mềm tối ưu hóa công thức và
quy trình đã được thẩm định bởi Sở Khoa học công nghệ thành phố Hồ
Chí Minh. Kết quả tối ưu hóa cho bởi phần mềm BCPharSoft OPT là tỷ
lệ hỗn hợp polyme phóng thích kéo dài 45%, tỷ lệ tá dược độn starch
1500 và di - tab là 2:1 và độ cứng là 100 - 120 N và giá trị R2 luyện và
R2 thử dùng để đánh giá các mô hình liên quan nhân quả. Thông
thường, giá trị R2 luyện > 95% và R2 thử > 70% thì mô hình chấp nhận
được, giá trị R2 thử càng tiến tới 100 thì khả năng dự đoán của mô hình
càng tốt.
Phần mềm cũng dự đoán phần trăm metoprolol succinat được phóng
thích của công thức tối ưu tại các thời điểm 1 giờ là 13,75%; 4 giờ là
36,53%; 8 giờ là 57,05% và 20 giờ là 84,03% dùng làm cơ sở để tiến
hành thực nghiệm kiểm chứng. Kết quả khảo sát độ hòa tan của 3 lô đều
đạt yêu cầu về độ giải phóng hoạt chất cho metoprolol succinat và
amlodipin besilat.


18
4.2. Nghiên cứu nâng cấp và xác định quy trình bào chế quy mô 10.000
viên/lô
Thiết bị và thời gian trộn bột ảnh hưởng nhiều đến độ đồng nhất
khối bột và độ đồng nhất của viên. Thiết bị xát hạt và thiết bị sấy có ảnh
hưởng rất lớn tới các đặc tính của hạt như phân bố kích thước hạt, tỷ
trọng biểu kiến và độ trơn chảy của hạt. Ngoài ra, độ ẩm của hạt cũng

các thuốc phóng thích kéo dài, tiêu chuẩn về độ phóng thích hoạt chất
thường được xây dựng trên ít nhất 3 hoặc 4 thời điểm, mỗi thời điểm
tương ứng với một khoảng giới hạn phần trăm cho lượng hoạt chất
phóng thích so với hàm lượng hoạt chất trong viên. Thời điểm đầu tiên
phải quy định thường là giờ thứ nhất nhằm kiểm soát và phát hiện
trường hợp thuốc phóng thích quá nhanh do thiết kế chưa phù hợp hoặc
quy trình sản xuất không ổn định. Thời điểm cuối thường quy định ở
mức tối thiểu là 80% để đảm bảo hoạt chất được phóng thích một lượng
đầy đủ cho tác dụng trị liệu. Các thời điểm giữa nhằm xác định hình
dạng của đường biểu diễn phóng thích hoạt chất.
4.3.2. Nghiên cứu độ ổn định viên phóng thích kéo dài MET-AMLO
Thử nghiệm độ ổn định của viên phóng thích kéo dài MET-AMLO
được bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc (nhiệt độ 40 oC ± 2 oC, độ ẩm
tương đối 75% ± 5%) và điều kiện dài hạn (nhiệt độ 30 oC ± 2 oC, độ
ẩm tương đối 75% ± 5%), tuy nhiên để xác định tuổi thọ của thuốc làm
cơ sở phục vụ cho đăng ký sản xuất và lưu hành thuốc khi sản xuất ở
quy mô công nghiệp sau này thì điều kiện dài hạn được lựa chọn, chính
vì vậy trong khuôn khổ luận án chỉ trình bày kết quả thử nghiệm ở điều
kiện dài hạn.
Đối với thuốc phóng thích kéo dài, ngoài tiêu chuẩn hàm lượng thì
tiêu chuẩn độ hòa tan hoạt chất cũng là tiêu chuẩn quan trọng. Cho đến
nay chưa có một phương pháp ngoại suy nào được ứng dụng để ước
tính độ hòa tan của hoạt chất căn cứ vào số liệu thu được từ thử nghiệm
lão hóa cấp tốc. Vì vậy tuổi thọ của thuốc MET-AMLO chỉ được xác
định căn cứ trên số liệu nghiên cứu độ ổn định dài hạn.
Trong điều kiện bảo quản dài hạn, cho đến thời điểm khảo sát 12
tháng, hàm lượng metoprolol succinat và amlodipin besilat chỉ dao
động trong khoảng 3-5% so với hàm lượng ban đầu. Tốc độ phóng thích



như pH 1,2; pH 4,5 và pH 6,8. Đối với lớp amlodipin besilat: viên
nghiên cứu có độ giải phóng hoạt chất nhanh, sau 15 phút đạt trên 90%


21
trong cả 3 môi trường. Đối với lớp metoprolol succinat thì hệ số tương
đồng f2 của viên nghiên cứu và viên đối chiếu trong môi trường pH 1,2; pH
4,5; pH 6,8 lần lượt là 75,06; 66,68; 69,48 đều nằm trong khoảng 50-100.
Ngoài ra, mô hình động học giải phóng metoprolol succinat của viên
nghiên cứu và viên đối chiếu đều tuân theo mô hình động học bậc 1 ở pH
1,2 và pH 6,8 và tuân theo mô hình động học Higuchi ở pH 4,5. Do đó,
viên MET-AMLO tương đương độ hòa tan so với viên đối chiếu.
Như vậy sự giải phóng hoạt chất metoprolol succinat ra khỏi dạng
bào chế phóng thích kéo dài không bị ảnh hưởng bởi pH khác nhau.
Điều này phù hợp với mục đích bào chế dạng thuốc phóng thích kéo dài
nhằm tạo ra sự phóng thích hoạt chất ổn định trong sự thay đổi liên tục
của pH khi thuốc đi qua các vị trí khác nhau của đường tiêu hóa. Kết
quả này là điều kiện thuận lợi cho việc nghiên cứu in vivo và là cơ sở để
viên nghiên cứu có sinh khả dụng và tương đương sinh học với viên đối
chiếu.
4.4.2. Xác định sinh khả dụng và đánh giá tương đương sinh học
Nghiên cứu được tiến hành tại Trung tâm đánh giá Tương đương
sinh học và tuân thủ các thủ tục SOP, quy định về thực hành tốt lâm
sàng (GCP), thực hành tốt phòng thí nghiệm (GLP) của Viện Kiểm
nghiệm thuốc thành phố Hồ Chí Minh.
NTN được lựa chọn một cách kỹ càng và đáp ứng các yêu cầu về
sức khỏe tốt, có nhận thức và trình độ hiểu biết nhất định, hợp tác tích
cực trong suốt thời gian nghiên cứu. Nghiên cứu được thực hiện trên 14
NTN, trong đó có 1 NTN đã rút khỏi nghiên cứu vì lý do cá nhân, số
lượng này đạt các yêu cầu theo khuyến cáo của CPMP và đủ để cho các

57,121 ng/ml (thuốc nghiên cứu) trong tình trạng no.
- Tmax của amlodipin = 7,92 giờ (thuốc đối chiếu) và 7,69 giờ (thuốc
nghiên cứu). Tmax của metoprolol = 6,15 giờ (thuốc đối chiếu) và
5,31 giờ (thuốc nghiên cứu) trong tình trạng đói và 4,85 giờ (thuốc
nghiên cứu) trong tình trạng no.
- T1/2 của amlodipin = 37,04 giờ (thuốc đối chiếu) và 35,18 giờ (thuốc
nghiên cứu). T1/2 của metoprolol = 7,07 giờ (thuốc đối chiếu) và 6,72
giờ (thuốc nghiên cứu) trong tình trạng đói và 6,96 giờ (thuốc nghiên
cứu) trong tình trạng no.


23
Những kết quả trên chứng minh thuốc nghiên cứu tương đương sinh
học với thuốc đối chiếu SelomaxTM. Về ý nghĩa thực tiễn, kết quả xác
định tương đương sinh học cũng cho phép kết luận viên nghiên cứu
MET-AMLO tương đương trị liệu với SelomaxTM, có thể đăng ký sản
xuất và thay thế trị liệu theo quy định đối với thuốc generic. Về ý nghĩa
khoa học, đây là lần đầu tiên nghiên cứu đánh giá sinh khả dụng và
tương đương sinh học của viên chứa metoprolol succinat phóng thích
kéo dài và amlodipin besilat phóng thích nhanh với chế phẩm
SelomaxTM được thực hiện trên người tình nguyện Việt Nam.
KẾT LUẬN
Luận án đã thực hiện các nội dung và đạt được các kết quả như sau:
1. Đã nghiên cứu bào chế viên nén hai lớp bao phim chứa metoprolol
50 mg phóng thích kéo dài và amlodipin 5 mg phóng thích nhanh.
Cốm metoprolol succinat phóng thích kéo dài được bào chế theo
phương pháp xát hạt ướt và hỗn hợp bột amlodipin besialt được bào
chế theo phương pháp dập thẳng với thành phần công thức: 45%
HPMC K100M : xanthan gum, tá dược độn starch : ditab (2:1), tá
dược siêu rã là natri crosscarmellose. Viên đạt chỉ tiêu độ hòa tan

Tiếp tục nâng cấp và xác định quy trình bào chế ở quy mô sản xuất
tại cơ sở sản xuất đạt tiêu chuẩn GMP.
Tiếp tục theo dõi độ ổn định của thuốc trong điều kiện dài hạn để
xác định tuổi thọ của sản phẩm.