BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN PHÓNG THÍCH
KÉO DÀI CHỨA MERFORMIN HYDROCLORID
500 MG

BÁO CÁO THỰC TẬP CÔNG NGHIỆP DƯỢC

Năm 2015


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN PHÓNG THÍCH
KÉO DÀI CHỨA MERFORMIN HYDROCLORID
500 MG
BÁO CÁO THỰC TẬP CÔNG NGHIỆP DƯỢC

NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC:

Năm 2015




ii

2.1.2. Hóa chất và dung môi .................................................................... 22
2.1.3. Trang thiết bị.................................................................................. 23
2.2. Phương pháp nghiên cứu viên nén phóng thích kéo dài chứa MH
500mg .......................................................................................................... 23
2.2.1. Phương pháp bào chế..................................................................... 23
2.2.2. Phương pháp kiểm nghiệm bán thành phẩm ................................. 27
2.2.3. Phương pháp kiểm nghiệm thành phẩm viên nén PTKD .............. 30
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ........................................................... 34
3.1. Xây dựng quy trình ............................................................................... 34
3.1.1. Ghi nhận quy trình làm cốm .......................................................... 34
3.1.2. Ghi nhận quy trình dập viên .......................................................... 35
3.2. Kết quả kiểm nghiệm bán thành phẩm ................................................. 36
3.2.1. Độ ẩm cốm ..................................................................................... 36
3.2.2. Tỉ trọng biểu kiến........................................................................... 36
3.2.3. Góc nghỉ......................................................................................... 37
3.2.4. Tốc độ chảy.................................................................................... 38
3.3. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm........................................................ 39
3.3.1. Cảm quan ....................................................................................... 39
3.3.2. Độ đồng đều khối lượng ................................................................ 40
3.3.3. Độ cứng.......................................................................................... 41
3.3.4. Độ mài mòn ................................................................................... 41
3.3.5. Độ hòa tan ...................................................................................... 42
Chương 4. BÀN LUẬN .................................................................................. 47
4.1. Nhận xét về công thức và quy trình bào chế viên nén phóng thích kéo
dài chứa metformin hydroclorid 500mg. ..................................................... 47
4.1.1. Công thức bào chế ......................................................................... 47
4.1.2. Quy trình bào chế........................................................................... 49

HPMC

Hydroxypropyl methylcellulose

PTKD

Phóng thích kéo dài

MH

Metformin hydroclorid

PVP

Polyvinyl pyrrolidon

PEG

Polyethylene glycol

kl

Khối lượng

tt

Thể tích

PTHC


vi

Bảng 4.3. Khả năng kiểm soát phóng thích hoạt chất sau các khoảng thời gian
qui định của viên F9 ........................................................................................ 52
Bảng 4.4. So sánh thành phần công thức viên chứa Eugragit RSPO 15% của
nhóm nghiên cứu Tổ 2 và công thức 1 chứa NaCMC 15% ............................ 54
Bảng 4.5. Kết quả phần trăm phóng thích hoạt chất của công thức A và công
thức 1 ............................................................................................................... 55
Bảng 4.6. So sánh thành phần công thức viên chứa Xanthangum 15% của
nhóm nghiên cứu Tổ 3 và công thức 1 chứa NaCMC 15% ............................ 56
Bảng 4.7. Kết quả phần trăm phóng thích hoạt chất giữa công thức B và công
thức 1 ............................................................................................................... 57


vii

DANH MỤC HÌNH
Hình 1. 1 Cấu trúc của metformin hydroclorid ................................................ 9
Hình 1. 2 Một số chế phẩm viến nén phóng thích kéo dài chứa MH 500mg
......................................................................... Error! Bookmark not defined.
Hình 3.1. Viên công thức 1 ............................................................................ 39
Hình 3.2. Viên công thức 2 ............................................................................ 39
Hình 3.3. Máy đo độ cứng PHARMATEST .................................................. 41
Hình 3.4. Máy đo độ mài mòn PHARMATEST ............................................ 41
Hình 3.5. Viên chìm ....................................................................................... 46
Hình 3.6. Viên nổi .......................................................................................... 46
Hình 4.1. So sánh khả năng phóng thích của viên F9 và viên đối chiếu ....... 53


1

ta thường xuyên phải nhập khẩu thuốc với dạng bào chế này từ các hãng
thuốc lớn trên thế giới với giá thành sản phẩm tương đối cao.
Xuất phát từ thực tế trên chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu bào
chế viên nén phóng thích kéo dài chứa metformin hydroclorid 500mg”
nhằm các mục tiêu sau:
1. Nghiên cứu công thức và quy trình bào chế viên nén phóng thích kéo dài
chứa metformin hydroclorid 500mg.
2. Kiểm nghiệm thành phẩm viên phóng thích kéo dài chứa metformin
hydroclorid 500mg.
Ý nghĩa khoa học và thực tiễn
Thiết kế được công thức và quy trình thuốc viên phóng thích kéo dài
chứa metformin hydroclorid 500mg. Nghiên cứu thành công sẽ áp dụng vào
sản xuất dạng thuốc PTKD của metformin hydroclorid nhằm đáp ứng nhu cầu
điều trị, cho ra đời những chế phẩm có hiệu quả điều trị cao, ít tác dụng không
mong muốn, nâng cao chất lượng sản xuất dược phẩm trong nước, tiết kiệm
chi phí do không bắt buộc nhập khẩu thuốc từ các hãng thuốc lớn trên thế
giới.


3

Chương 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. . Đại cương về các dạng thuốc phóng thích kéo dài
1.1.1. Định nghĩa thuốc phóng thích kéo dài
Thuốc PTKD là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải
phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất
trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian
điều trị, giảm số lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong
muốn, nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc.
Theo dược điển Mỹ, thuốc PTKD ít nhất phải giảm được một nửa số

1.1.3. Các phương pháp kéo dài hiệu lực trị liệu của thuốc
Về lý thuốc có thể duy trì nồng độ trị liệu tạo hiệu lực kéo dài khi dùng thuốc
bằng nhiều phương pháp khác nhau.
1.1.3.1. Phương pháp sinh lý
Sử dụng chung với các chất khác có vai trò làm hạn chế sự thải trừ của
thuốc bằng các cơ chế như ức chế chức năng bài tiết của thận hoặc cạnh tranh
bài tiết [5].
Ví dụ: dùng benzyl pennicilin phối hợp probenecid…
1.1.3.2. Phương pháp hóa học
Biến đổi dược chất thành các dẫn xuất, hoặc các phức hợp khó tan,
chậm tan… dược chất được phóng thích từ từ, phân giải từ từ để giải phóng
thuốc gốc có tác dụng trị liệu [5].
Ví dụ: các ester của Pennicilin có tác dụng kéo dài như procain
pennicilin, benzathin pennicilin, các loại prodrug…
1.1.3.3. Phương pháp bào chế
Là phương pháp thông dụng được thực hiện dựa trên cơ sở làm chậm
hoặc kiểm soát tốc độ giải phóng dược chất ra khỏi dạng thuốc:
Nguyên tắc phương pháp bào chế như sau:


5

Thiết kế dạng thuốc: sao cho tốc độ phóng thích dược chất từ dạng
thuốc quyết định tốc độ hấp thu dược chất. Động học của quá trình phóng
thích và đưa thuốc vào cơ thể từ dạng thuốc như sau:
Phóng thích

Hấp thu
Nơi hấp thu


Ke không thay đổi. Thời gian tác động phụ thuộc vào tốc độ phóng
thích
Như vậy để tạo ra hệ thống có tác dụng kéo dài trước hết phải hướng
tới sự thay đổi tốc độ phóng thích dược chất từ hệ thống bằng cách tác động
trên hằng số Ka.
Hằng số tốc độ phóng thích: lý tưởng nhất là hằng số bậc 0.
Để duy trì nồng độ hằng định, sự hấp thu phải ở mức hằng định tương
ứng với sự thải trừ do đó lượng thuốc được phóng thích cũng phải hằng định


6

theo thời gian, tốc độ phóng thích dược chất phải không phụ thuộc vào lượng
thuốc chứa trong sản phẩm, là tốc độ bậc 0.
Hằng số tốc độ bậc 0 của sự phóng thích thuốc được tính theo phương
trình:

K r0 = K r1 CdVd
K r0 : hằng số tốc độ bậc 0
K r1 : Hằng số tốc độ bậc 1 cho sự thải trừ của thuốc
Cd:

Mức

nồng

độ

mong




7

1.1.4. Cấu trúc và cơ chế kiểm soát sự phóng thích kéo dài
1.1.4.1. Hệ thống khuếch tán
Hệ màng bao khuếch tán
Nguyên tắc cấu tạo: Bao dược chất bởi một màng polyme không tan
trong đường tiêu hóa, đóng vai trò là hàng rào kiểm soát tốc độ giải phóng
hoạt chất [5].
Nguyên liệu tạo màng là các polyme không tan trong nước như: etyl
cellulose, hỗn hợp eudrragit, polyvinyl acetate…Ngoài ra có thể thêm các
chất dẻo (PEG, glycerin, acid stearic, dibutyl sebacat..) để màng đỡ bị rách.
Một số chất diện hoạt (natri laurylsulfat, Tween…) để tăng khả năng thấm
nước của màng. Người ta cho vào màng các chất tan trong nước (PVP, CMC,
bột đường, natri clorid) để tạo kênh khuếch tán mới [5].
Một số dược chất đã được điều chế dưới dạng kiểu bể chứa như:
theophyllin, nitroglycerin, papaverin hydrochlorid, indometacin, aspirin…
Hệ cốt trơ khuếch tán
Nguyên tắc cấu tạo: Dược chất được phân tán trong một cốt trơ xốp,
không tan trong đường tiêu hóa, cốt này đóng vai trò như một khung mang
thuốc. Sau khi uống, thuốc giải phóng khỏi cốt bằng cách khuếch tán từ cốt ra
dịch tiêu hóa và cốt được đào thải nguyên vẹn ra ngoài [5].
Nguyên liệu tạo cốt: etyl cellulose, polyme methyl arcrylate, polyvinyl
clorid…Đồng thời người ta còn dùng một số tá dược vô cơ như dicalci
phosphat, calci sulfat… [5].
Một số dược chất được điều chế dưới dạng cốt khuếch tán như:
theophyllin, amphetamin, sắt sulfat, procainamid…
1.1.4.2. Hệ thống hòa tan
Màng bao hòa tan



9

Các dược chất được điều chế dưới dạng thẩm thấu: acetazolamid,
metoprolol, indomethacin, theophyllin, kali clorid, nifedipin… [5].
1.1.4.4. Hệ thống trao đổi ion
Là một dạng của cốt không tan trong đó nhựa trao đổi ion đóng vai trò
là chất mang thuốc. Khi bào chế, các dược chất ion hóa được gắn với nhựa
trao đổi. Sau khi uống, thuốc sẽ được giải phóng khỏi cốt bằng cách trao đổi
với các ion trong dịch tiêu hóa [5].
Phức hợp nhựa-thuốc được chế bằng cách trộn nhựa trao đổi (thường
chứa nhóm sulfonic), với dung dịch thuốc (thường là nhựa chứa nhóm amin).
Các dược chất đã được điều chế dưới dạng cốt trao đổi ion như: amphetamin,
phenylpropranolamin, ephedrin,… [1].
1.2. Đại cương về metformin
1.2.1. Hoạt chất metformin hydroclorid
1.2.1.1. Công thức
Công thức phân tử: C4H11N5.HCl
Trọng lượng phân tử: M = 165,5
Tên khoa học: 1,1 – dimethyl biguanid hydroclorid
Công thức cấu tạo:

Hình 1. 1 Cấu trúc của metformin hydroclorid [4]
1.2.1.2. Tính chất lý hóa
Tinh thể màu trắng, dễ tan trong nước, khó tan trong ethanol 96%, thực
tế không tan trong aceton và methyl clorid.


10

1.2.1.5. Chỉ định
Điều trị đái tháo đường không phụ thuộc insulin (týp 2). Đơn trị liệu,
khi không thể điều trị tăng đường huyết bằng chế độ ăn đơn thuần. Có thể
phối hợp với một số thuốc thuộc nhóm sulfonylure khi chế độ ăn và sử dụng
metformin hoặc sulfonylure đơn thuần không có hiệu quả kiểm soát glucose
huyết một cách đầy đủ.
1.2.1.6. Chống chỉ định
Phụ nữ có thai, suy gan thận và suy hô hấp.
Nhiễm khuẩn nặng, nhiễm khuẩn huyết.
Hoại tử, nghiện rượu, thiếu dinh dưỡng
Suy tim xung huyết, trụy tim mạch, nhồi máu cơ tim cấp tính
Bệnh phổi thiếu oxygen mạn tính,...
1.2.1.7. Tác dụng không mong muốn
Tiêu hóa: chán ăn, nôn, tiêu chảy, đầy thượng vị, táo bón, ợ nóng..
Da: ban, mày đay, nhạy cảm với ánh sáng,...
Chuyển hóa: nhiễm acid lactic
Huyết học: thiếu máu bất sản, thiếu máu tan huyết, suy tủy, giảm tiểu
cầu,…
1.2.2. Một số chế phẩm chứa metformin hydroclorid trên thị trường
Các chế phẩm chứa MH ngoại nhập, MH dạng phối hợp, và chế phẩm
chứa MH trong nước được trình bày lần lượt ở bảng 1.1; 1.2 và 1.3
Bảng 1. 1 Một số chế phẩm chứa metformin ngoại nhập
Hàm lượng
Tên biệt dược
Dạng bào chế
Nhà sản xuất
(mg)
Glucophage

Viên nén bao phim

Sandoz

Megucon

Viên nén bao phim

850

Sandoz

500

Merck Santé

Viên nén phóng

Glucophage XR

thích kéo dài
Viên nén phóng

Glucophage XR

850

thích kéo dài
Viên nén phóng

Glumetaza


Hàm lượng (mg) Nhà sản xuất
Glumeform

Viên nén bao phim

500

Dược Hậu Giang

Glumeform

Viên nén bao phim

850

Dược Hậu Giang

Glumeform

Viên nén bao phim

1000

Dược Hậu Giang

Glucofast

Viên nén bao phim

500


850

Glomed


13

1.3. Một số phương pháp định lượng metformin HCl
Năm 2012, P. Umapathi và cộng sự đã định lượng MH trong viên nén
chứa natri croscarmellose là tá dược rã bằng HPLC và UV-Vis. Kết quả cho
thấy hàm lượng MH đạt 95,1% đến 96,9% khi định lượng bằng phương pháp
trong BP và USP và 99,3% đến 100,8% khi dùng phương pháp do tác giả đề
xuất do việc sử dụng methanol và ethanol làm dung môi giúp giải quyết sự
giữ lại metformin HCl bởi natri croscarmellose. Phương pháp định lượng
HPLC-UV này đặc hiệu cho việc định lượng MH khi có hay không có natri
croscarmellose [32].
Năm 2010, Prachi saxena dùng phương pháp phổ UV định lượng MH.
Phương pháp này chính xác (% CV = 0,763) và tuyến tính trong khoảng 1-16
mg / mL với hệ số tương quan, r2 = 0,9995. Các giới hạn phát hiện và giới hạn
định lượng được phát hiện là 22,34 và 67,69 ng / mL tương ứng. Phương pháp
đề xuất đã xây dựng thành công quy trình định lượng MH và không bị ảnh
hưởng bởi sự có hay không có tá dược và dung môi [29].
Năm 2009, F. Al-Rimawi dùng một phương pháp sắc ký lỏng đơn giản,
ổn định và chỉ thị đã được phát triển và xác nhận cho các phân tích của MH
và hợp chất liên quan của nó (1-cyanoguanidine). Sắc ký lỏng với một
detector UV ở bước sóng 232nm dùng cột silica Nova-Pak đã được sử dụng.
Dùng hỗn hợp của amoni dihydrogen phosphate buffer và methanol (21:79,
tt/tt) để rửa giải. Phương pháp cho thấy tuyến tính tốt trong khoảng 0.010.03mg/mL của MH. Độ chính xác của phương pháp này là 100,4%. Độ chính
xác của phương pháp này phản ánh bởi độ lệch chuẩn tương đối của các lần

khung matrix theo cơ chế ăn mòn và sự ăn mòn này tuyến tính theo thời gian
[18].


15

Có nhiều loại HPMC khác nhau nhưng thích hợp nhất cho khung
matrix là Metolose SR 60SH và 90SH. Sự phân rã ban đầu của Metolose SR
giảm theo thứ tự: SM > 65SH > 60SH = 90SH.
Sự phân rã ban đầu nếu quá nhanh sẽ không thuận lợi khi kéo dài sự
phóng thích hoạt chất [19].
Tỷ lệ phối hợp thường từ 20% - 80%. Nếu tỷ lệ phối hợp < 20% so với
khối lượng viên, khung matrix rã rất nhanh [15], [24].
Khi nồng độ HPMC sử dụng thấp, đặc biệt với những thuốc kém tan thì
khung matrix sẽ theo cơ chế bị ăn mòn. Năm 1983, Chiao và Kent sử dụng
4% - 9% HPMC hay thấp hơn thì khung matrix bị ăn mòn rất nhanh [17].
Một số hoạt chất được nghiên cứu để bào chế viên phóng thích kéo dài
có sử dụng HPMC trong công thức như: etodolac [23], naproxen [30],
venlafaxine HCL [28].
1.4.2. Natri carboxymethylcellulose
Tên khác: Carmellose sodium, carmellose sodium, carboxymethylcellulosum natricum, carboxymethylcellulose sodium [8].
Cấu trúc hóa học: CMC là dẫn xuất cellulose với các nhóm
carboxymethyl liên kết với một số nhóm hydroxyl của các Glucopyranose
monomer tạo khung sườn cellulose, nó thường được sử dụng dưới dạng muối
natri [8].
Tính chất: bột rời, không mùi vị, màu hơi vàng đến trắng và khá hút ẩm
[8].
Độ tan: thực tế không tan trong aceton, ethanol, ether, toluen. Dễ phân
tán trong nước, tạo thành dung dịch keo, trong suốt [8].
Ứng dụng: CMC được dùng rộng rãi trong công thức thuốc uống và

16

10.000

25

30.000

30

50.000

60

400.000

90

1.000.000

120

3.000.000

Tính chất: Povidon là bột mịn thân nước, màu trắng hay trắng ngà,
không mùi.
Phân bố cỡ tiểu phân:
Kollidon 25/30 : 90% > 50 µm, 50% > 100 µm, 5% > 200 µm.