BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
****

LY NAREN
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
PYRIDOXIN HYDROCLORID 25 mg
GIẢI PHÓNG NHANH
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2013 HÀ NỘI - 2013
LỜI CẢM ƠN

Tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành, biết ơn sâu sắc nhất tới
Cô giáo Nguyễn Thị Trinh Lan
Là người trực tiếp hướng dẫn tận tình chỉ bảo và giúp đỡ tôi hoàn thành
khóa luận tốt nghiệp.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới cô giáo ThS. Lê Thị Thu Hòa và các
thầy cô trong bộ môn Công Nghiệp Dược, đã giúp đỡ, tạo điều kiện cho tôi
trong thời gian làm thực nghiệm.
Nhân dịp này tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới toàn thể giảng viên, cán
bộ, người bạn cùng học Chey Molin và các bạn sinh viên Trường ĐH Dược
HN lời cảm ơn chân thành vì sự dạy bảo, giúp đỡ, dìu dắt tôi trong 5 năm học
tại trường.
Cũng nhân dịp này, cho tôi được gửi lời cảm ơn chân thành tới 2 chính
phủ Việt Nam – Campuchia đã tạo điều kiện cho tôi được sang học tại Việt
Nam và xin kính chúc tình hữu nghị lâu bền Việt Nam – Campuchia mãi mãi
xanh tươi, đời đời bền vững!
Cuối cùng, cho phép tôi được gửi lời cảm ơn sâu sắc tới bố mẹ, anh chị
em, người thân, bạn bè của tôi và những người luôn quan tâm, chia sẻ và giúp
đỡ tôi tận tình.

Hà Nội, ngày 06 tháng 06 năm 2013.
Sinh viên

LY NAREN

2.3.2. Phương pháp bào chế viên nén VITB6 giải phóng nhanh 16
2.3.3. Phương pháp khảo sát ảnh hưởng của TD đến tốc độ GPDC 19
2.3.4. Phương pháp khảo sát ảnh hưởng của chất diện hoạt đến tốc độ GPDC
19
2.3.5. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên nén
20
2.3.6. PP theo dõi độ ổn định của mẫu viên bào chế ………………… 22
Chương 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 23
3.1. Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa nồng độ VITB6 và mật độ quang 23
3.2. Kết quả khảo sát sơ bộ công thức viên 24
3.3. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của các thành phần trong công thức đến
tốc độ GPDC 25
3.3.1. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tá dược dính. 25
3.3.2. Kết quả khảo sát ảnh hưởng chất diện hoạt đến sự giải phóng VITB6
27
3.3.3. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của tá dược độn đến khả năng giải phóng
dược chất 28
3.3.4. Kết quả khảo sát ảnh hưởng của loại, tỷ lệ và cách phối hợp tá dược
siêu rã 30
3.3.5. Kết quả khảo sát mẫu sản phẩm trên thị trường 32
3.4. Sơ bộ đánh giá độ ổn định của viên nén 33
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 35
TÀI LIỆU THAM KHẢO 36
PHỤ LỤC 38

:
Polyvinyl pyrrolidon
RN
:
Rã ngoài
RT
:
Rã trong
SSG
:
Natri starch glycolat
VITB6
:
Vitamin B6- Pyridoxin hydroclorid Danh mục các bảng


33
Phụ lục 1
Kết quả đo chiều dầy viên và lực bẻ vỡ viên của các
mẫu nghiên cứu
38
Danh mục các hình vẽ, đồ thị

STT hình
Tên hình
Trang
Hình 2.1.
Sơ đồ bào chế viên nén chứa VITB6
18
Hình 3.1.
Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc giữa mật độ quang và
nồng độ dung dich của VITB6 trong môi trường pH 1,2 24
Hình 3.2.
Đồ thị hòa tan các mẫu viên VITB6 sử dụng tá dược dính
khác nhau 26
Hình 3.3.
Đồ thị hòa tan các mẫu viên sử dụng NaLS

ngủ, khó chịu, rối loạn tâm thần, môi nứt nẻ, da khô, rụng tóc. Những người
nghiện rượu, bị xơ gan, suy tim, hội chứng urê huyết thường dễ gặp nguy cơ
thiếu hụt vitamin B6.
Ở Campuchia, ngành công nghiệp sản xuất dược phẩm chưa phát triển
kịp để đáp ứng nhu cầu chữa bệnh của quốc gia, dược phẩm vẫn chủ yếu do
nhập khẩu từ nước ngoài, chất lượng thuốc và giá cả chưa được kiểm soát.
Để đóng góp một phần nhỏ cho việc nghiên cứu và phát triển dược
phẩm tại Vương quốc Campuchia, chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên cứu
bào chế viên nén pyridoxin hydroclorid 25 mg giải phóng nhanh” với các
mục tiêu:
1. Xây dựng công thức bào chế viên nén pyridoxin hydroclorid 25 mg giải
phóng nhanh.
2. Khảo sát một số yếu tố ảnh hưởng đến viên bào chế được.

2

Chương 1. TỔNG QUAN
1.1.Đại cương về Pyridoxin hydroclorid
1.1.1. Công thức cấu tạo
.HCl
Tên chung quốc tế: Pyridoxin.
Mã ATC: A11H A02.
Công thức phân tử: C
8
H
11
NO
3
.HCl
Danh pháp: (5-hydroxy-6-methylpyridin-3,4-diyl) dimethanol

mg và người mang thai hoặc cho con bú là 2,1 - 2,2 mg. Hiếm gặp tình trạng
thiếu hụt vitamin B
6
ở người, nhưng có thể xảy ra trong trường hợp rối loạn
hấp thu, rối loạn chuyển hóa bẩm sinh hoặc rối loạn do thuốc gây nên. Với
người bệnh điều trị bằng isoniazid hoặc phụ nữ uống thuốc tránh thai, nhu cầu
vitamin B
6
hàng ngày nhiều hơn bình thường.
1.1.5.Chỉ định
Phòng và điều trị thiếu hụt vitamin B
6
: Khi thiếu hụt do dinh dưỡng, ít
gặp trường hợp thiếu đơn độc một vitamin nhóm B, vì vậy bổ sung vitamin
dưới dạng hỗn hợp có hiệu quả hơn dùng đơn lẻ. Tốt nhất vẫn là cải thiện chế
độ ăn.
Người mang thai có nhu cầu tăng về mọi vitamin. Nên bổ sung bằng
chế độ ăn. Nhiều thầy thuốc vẫn khuyên dùng thêm hỗn hợp các vitamin và
muối khoáng, nhất là với người mang thai kém ăn hoặc có nguy cơ thiếu hụt
cao (chửa nhiều thai, nghiện hút thuốc lá, rượu, ma túy). Dùng với lượng quá
thừa hỗn hợp các vitamin và muối khoáng có thể có hại cho mẹ và thai nhi,
cần phải tránh.
Nhu cầu về mọi vitamin và muối khoáng tăng trong thời kỳ cho con bú.
Ðiều trị nhiễm độc isoniazid hoặc cycloserin.
4

Một số trẻ sơ sinh biểu hiện hội chứng lệ thuộc pyridoxin có tính di
truyền. Cần dùng pyridoxin trong tuần đầu sau đẻ để phòng thiếu máu và
chậm phát triển. Nguyên nhân không biết rõ nhưng dấu hiệu là quấy khóc
nhiều và có cơn run giật kiểu động kinh.

Ðể điều trị co giật hoặc hôn mê do ngộ độc isoniazid cấp, dùng 1 liều
pyridoxin bằng với lượng isoniazid đã uống, kèm với thuốc chống co giật
khác. Thường tiêm tĩnh mạch 1 - 4 g pyridoxin hydroclorid sau đó tiêm bắp 1
g, cứ 30 phút một lần cho tới hết liều.
Ðể điều trị các tác dụng thần kinh do ăn phải nấm thuộc chi Gyromitra,
tiêm truyền tĩnh mạch pyridoxin hydroclorid với liều 25 mg/kg trong vòng 15
- 30 phút và lặp lại nếu cần thiết. Tổng liều tối đa mỗi ngày có thể tới 15 - 20
g. Nếu diazepam được dùng phối hợp thì với liều pyridoxin thấp hơn cũng có
thể có tác dụng.
Điều kiện bảo quản: Để nơi khô, tránh ánh sáng.
Thông tin qui chế
Pyridoxin có trong danh mục thuốc thiết yếu Việt Nam ban hành lần
thứ 4 năm 1999.
1.1.9. Một số dạng bào chế của VITB6 trên thị trường Việt Nam
Tên biệt
dược
Nhà sản
xuất
Hàm
lượng
Dạng bào chế
Vitamin
B6
Dopharma 25 mg Viên nén
Vitamin
B1-B6-B12
Pharbaco 125 mg
Viên nén bao phim phối hợp với thiamin
(vitamin B1- 125 mg), cyanocobalamin
(vitamin B12- 250 mcg)

a) Sử dụng tá dược siêu rã (TDSR)
TDSR là những tá dược dược dùng với tỷ lệ thấp (2-8%) nhưng lại đạt
được kết quả rã nhanh hơn nhiều so với các tá dược rã thông thường.
Do hiệu quả rã tốt lại dùng với tỉ lệ nhỏ nên TDSR ít ảnh hưởng đến độ
trơn chảy độ đồng đều khối lượng của khối bột. Đồng thời còn là
7

polyme thân nước nên TDSR còn làm tăng độ tan của dược chất ít tan
[15]
Phân loại TDSR
Dựa vào cấu trúc có thể chia TDSR thành 3 nhóm chính
Nhóm 1: Tinh bột biến tính: là loại tinh bột được gắn thêm nhóm –CH
2
-
COONa vào mạch tinh bột.
SSG (natri starch glycolat): được sản xuất từ tinh bột bằng cách biến đổi
hóa học, trở thành tinh bột có gắn liên kết chéo natricarboxymethyl. SSG có
dạng hình cầu nên trơn chảy tốt, khả năng trương nở rất nhanh và mạnh. Khi
tạo hạt ướt để dập viên thì khả năng hút nước và trương nở của SSG giảm đi.
Tỷ lệ thường dùng trong công thức từ 2-8 %, tỷ lệ tối ưu khoảng 4%, nhưng
trong một số trường hợp, chỉ cần SSG với tỷ lệ 2% là đủ. Cơ chế rã của SSG
là hút nước trương nở. khi sử dụng SSG làm tá dược rã thì thời gian rã của
viên ít bị ảnh hưởng bởi sự có mặt của các tá dược sơ nước (như tá dược trơn)
cũng như ít bị ảnh hưởng bởi lực nén quá lớn khi dập viên. Một số sản phẩm
có tên thương mại là Explotab, Primojel, Tablo…
Nhóm 2: Cellulose biến tính: là dạng có liên kết chéo của natri carboxymethyl
cellulose, được hình thành từ liên kết chéo giữa một một cellulose ether và
NaCMC.
Natri croscarmellose- CCS: là dạng bột trắng, không mùi, được sử dụng làm
tá dược rã trong viên nang, viên nén và hạt. Trong công thức viên nén, CCS

- Kích thước tiểu phân của TDSR: Tăng kích thước tiểu phân sẽ làm tăng
hiệu quả rã do làm tăng đường kính vi mao quản, tăng mức độ và tốc độ
trương nở
9

- Cấu trúc phân tử của TDSR: với SSG khả năng trương nở sẽ tỷ lệ
nghịch với mức độ liên kết chéo và số nhóm carboxymethyl, CCS có phân tử
lượng cao và số nhóm methyl thấp hơn SSG
- Lực nén khi dập viên: Lực nén thấp làm viên xốp hút nước nhanh và rã
nhanh, lực nén cao: hệ thống vi mao quản bị giảm đi, việc mao dẫn nước vào
trong lòng viên kém, viên rã chậm. Vì vậy lực dập viên cần ở mức độ vừa
phải phù hợp với từng loại tá dược. Andries F. và cộng sự đã nghiên cứu ảnh
hưởng của các yếu tố lực nén, độ ẩm, nồng độ CCS ảnh hưởng đến thời gian
rã và khả năng GPDC trong viên chứa furosemid cho kết quả ở nồng độ CCS
dưới 0,65% viên không rã với mọi lực dập, trên 0,65% thời gian rã và %
GPDC tỉ lệ thuận với nồng độ CCS, tỉ lệ nghịch với lực dập, với nồng độ từ
2,5-10% viên bảo quản trong điều kiện vùng I, II không bị ảnh hưởng bởi ẩm,
nhưng sau 3 tháng viên đã vị mềm ra khi bảo quản ở điều kiện vùng III, IV
[8].
- Tỷ lệ TDSR: thông thường tăng tỷ lệ TDSR thì khả năng rã tăng lên do
khả năng trương nở hoặc tạo ra hệ thống mao quản nhiều hơn, tuy nhiên nếu
tăng quá tỷ lệ TDSR thì khả năng rã không tăng mà còn giảm có thể do khi
TDSR được dùng với tỷ lệ lớn thì sẽ tạo ra màng gel bao bọc bề mặt dược
chất làm kéo dài thời gian rã của viên [13]. Bolhuis G. K.và cộng sự đã so
sánh viên có chứa prednisolon và methyl butazon với 3 tá dước siêu rã là SSG
với Primelose và cros PVP thì thấy SSG cho khả năng rã tốt nhất nhưng khi
dùng SSG với tỷ lệ cao đã làm giảm khả năng GPDC [11].
- Cách phối hợp TDSR: TDSR có thể được dùng trong hoặc dùng ngoài,
hoặc phối hợp cả dùng trong và dùng ngoài tùy từng loại dược chất. Với viên
prednisolon việc phối hợp TDSR không ảnh hưởng đến khả năng rã hòa tan.

nhanh [7].
c)Bào chế viên nén tan trong miệng
Viên nén tan trong miệng là loại viên mà khi đưa vào miệng sẽ bị rã,
hòa tan bởi nước bọt, bệnh nhân sẽ nuốt mà không cần nước, đáp ứng nhu cầu
của một số đối tượng, như người già, trẻ em, những người gặp khó khăn khi
nuốt. Các phương pháp bào chế viên nén rã nhanh như đông khô, đun chảy
hoặc nén hỗn hợp bột ướt thành viên có độ xốp cao. Tuy nhiên các phương
pháp này đều đòi hỏi thiết bị kỹ thuật phức tạp.
d) Sử dụng tá dược thăng hoa tạo độ xốp cho viên
Tá dược thăng hoa được thêm vào thành phần viên khi thăng hoa sẽ
tạo ra cấu trúc xốp cho viên, do đó làm cho viên rã nhanh. Các tá dược thăng
11

hoa rắn trơ: urethan, ure, amonicacbonat, acid benzoic, anhydrid phtalic,
naphtalen, camfor
e) Sử dụng tá dược bột đường
Các tá dược đường (sorbitol, manitol, dextrose, xylitol, fructose,
maltose….) đã được sử dụng nhiều làm tá dược độn. Nhờ tính tan tốt trong
nước hòa tan nhanh dễ phá vỡ cấu trúc của viên. Nagendra K.D.và cộng sự đã
so sánh hai loại saccarid có khả năng chịu nén thấp (manitol) và saccarid có
khả năng chịu nén cao (sorbitol) với tỉ lệ 8-15% kết hợp với TDSR là cros
PVP và CCS tỉ lệ 2-8%. Kết quả viên có chứa sorbitol 15% và cros PVP 8%
cho độ rã 20s, % hòa tan nhanh nhất giải phóng 50% sau 5 phút nhanh hơn
hẳn so với viên đối chiếu giải phóng 50% dược chất sau 19 phút [16].
1.2.2.2. Kỹ thuật tác động làm tăng độ tan của dược chất
Độ tan của một chất trong một dung môi xác định là lượng tối đa của
chất đó có thể tan được trong một lượng dung môi xác định ở điều kiện nhiệt
độ và áp suất nhất định.
Các dược chất có độ hòa tan nhỏ hơn 1mg/ml và tốc độ hòa tan nhỏ
hơn 0,1mg.cm

nước, việc giảm kích thước tiểu phân quá mức sẽ làm cho chúng có khuynh
hướng kết tập lại tạo ra dược chất có kích thước lớn hơn. Để ngăn chặn hiện
tượng kết tập lại người ta phân tán dược chất có kích thước nhỏ vào các chất
như polyethylen glycol (PEG), polyvinylpyrolydone (PVP), dextrose, hay tác
nhân khác [19].
b) Sự chênh lệch về nồng độ dược chất trong đường tiêu hóa
Có nhiều cơ chế vận chuyển và hấp thu dược chất trong đó có cơ chế
khuếch tán thụ động. Lượng thuốc được hấp thu phụ thuộc vào độ chênh lệch
nồng độ của dược chất trong đường tiêu hóa. (Cs- C) càng lớn thì lượng thuốc
được hấp thu càng nhiều.
c) Tác động vào đặc tính dược chất
1. Sử dụng các chất diện hoạt
Chất diện hoạt là một nhóm các hợp chất hóa học có cấu tạo gồm hai
phần: phần thân nước và phần thân dầu có khả năng hấp phụ lên bề mặt phân
cách pha làm thay đổi bản chất của bề mặt này [19].
13

*Cơ chế làm tăng độ tan của chất diện hoạt:
- Chất diện hoạt là những chất có thể hấp phụ trên bề mặt hai pha làm giảm
năng lượng bề mặt và thay đổi bản chất tự nhiên của bề mặt này.
- Khi chất diện hoạt được sử dụng ở một nồng độ thích hợp làm cho các phân
tử chất diện hoạt có thể tạo micel và các phân tử dược chất được nhốt trong
micel và làm giảm nồng độ của chúng trong dung dịch từ đó làm tăng độ tan
của dược chất.
* Cấu tạo của chất diện hoạt: Chất diện hoạt gồm hai phần: một phần thân
nước (hydrophilic) và một phần thân dầu (hydrophobic).
* Phân loại:
- Chất diện hoạt anion: natrilaurylsufat, alkylbenzen sulfonat, alkyl poly
oxyethylen sulfat…
- Chất diện hoạt cation: phần lớn các chất diện hoạt cation đều có cấu tạo từ

tinh sang dạng vô định hình.
- Giảm kích thước tiểu phân đến mức độ siêu mịn thậm chí có thể đến
mức độ phân tử nên hệ có cấu trúc dạng dung dịch rắn.
- Tăng mức độ thấm môi trường của dược chất
- Làm giảm năng lượng của sự hòa tan. Do tạo phức dễ tan. [18]
1.2.2.3. Kỹ thuật tác động vào môi trường hòa tan dược chất
- Thay đổi pH môi trường hòa tan
- Tạo vi môi trường xung quanh tiểu phân dược chất: Dược chất có bản chất
acid dễ tan trong môi trường base và ngược lại. Để làm tăng độ tan của dược
chất người ta tạo vi môi trường xung quanh phân tử dược chất, giúp dược chất
dễ tan hơn. Các tá dược có khả năng tạo vi môi trường xung quanh phân tử
dược chất gọi là tá dược đệm, các tá dược đệm có bản chất là acid hoặc base.
15

Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên vật liệu và trang thiết bị
2.1.1. Nguyên vật liệu
Bảng 2.1. Nguyên vật liệu sử dụng
STT
Nguyên vật liệu
Nguồn gốc
Tiêu chuẩn
1
Pyridoxin hydroclorid
Trung quốc
DĐVN IV
2
Lactose
Mỹ
TCCS

Trung Quốc
DĐVN IV
11
Tinh bột
Trung Quốc
DĐVN IV
12
Nước trao đổi ion
Việt Nam
DĐVN IV
13
Mẫu viên TPCN có hàm
lượng 2500 mcg VITB6, số
đăng ký: 9358/YT-CNTC do
công ty dược phẩm Đại Uy
sản xuất. Số Lô: 050712.
Hạn sử dụng: 050714.
Việt Nam NSX

2.1.2. Trang thiết bị
- Máy dập viên xoay tròn ZP 21.
- Máy thử độ hòa tan ERWEKA DT600.
16

- Máy đo độ rã ERWEKA ZT 41.
- Máy đo độ ẩm PRESIA XM 60.
- Máy đo độ cứng Pharmatest.
- Máy đo quang phổ UVIS Hitachi 900.
- Tủ sấy MEMEMRT.
- Tủ vi khí hậu CLIMACEL.

Tá dược dính : thay đổi theo nghiên cứu
Tá dược rã : Thay đổi theo nghiên cứu.
Mg stearat : 1%
Talc : 2 %
NaLS : Thay đổi theo nghiên cứu.
Khối lượng trung bình viên: 136 mg
Phương pháp bào chế được trình bày theo sơ đồ sau: