BỘ Y TẾ

BÁO CÁO
KẾT QUẢ KHOA HỌC CÔNG NGHỆ ĐỀ TÀI
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
VIÊN NÉN ISOSORBID MONONITRAT 60 MG
TÁC DỤNG KÉO DÀI

Cơ quan chủ trì đề tài: Đại Học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh
Chủ nhiệm đề tài: PGS.TS. Lê Hậu

TP. Hồ Chí Minh - 2011
Phụ lục 3 biểu C 1 BCTK ĐT, DA

BÁO CÁO THỐNG KÊ
KẾT QUẢ THỰC HIỆN ĐỀ TÀI/DỰ ÁN SXTN

I. THÔNG TIN CHUNG
1. Tên đề tài/dự án SXTN:
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN ISOSORBID MONONITRAT 60 MG
TÁC DỤNG KÉO DÀI
Thuộc: Đề tài độc lập cấp Bộ (tuyển chọn) năm 2006
- Chương trình (tên, mã số chương trình):
2. Chủ nhiệm đề tài/dự án SXTN:
Họ và tên: LÊ HẬU
Ngày, tháng, năm sinh: 14-02-1959 Nam/ Nữ: Nam
Học hàm, học vị: Phó giáo sư – Tiến sĩ
Chức danh khoa học: Giảng viên chính Chức vụ: Phó trưởng bộ môn
Điện thoại: Tổ chức: 38295641 Nhà riêng: 35118870 Mobile: 0913100449
Fax: 38225435 E-mail: [email protected]
Tên tổ chức đang công tác: Đại học Y Dược TP.HCM
Địa chỉ tổ chức: 217 Hồng Bàng, Quận 5, Tp. Hồ Chí Minh
Địa chỉ nhà riêng: 321 đường D2 nối dài, P. 25, Bình Thạnh , Tp. Hồ Chí Minh
3. Tổ chức chủ trì đề tài/dự án:
Tên tổ chức chủ trì đề tài: Đại học Y Dược Tp.HCM
Điện thoại: 38295651 Fax: 38225435
E-mail: [email protected]

Website: yds.edu.vn ; uphcm.edu.vn
Địa chỉ: 41 Đinh Tiên Hoàng Quận 1, Tp.HCM
Họ và tên thủ trưởng tổ chức: GS.TS. Lê Quan Nghiệm

1 2006 90 2006 90
2 2007 270 2007 270
3 2008 20 2008 20

c) Kết quả sử dụng kinh phí theo các khoản chi:
Đối với đề tài:
Đơn vị tính: Triệu đồng
Theo kế hoạch Thực tế đạt được
Số
TT
Nội dung
các khoản chi
Tổng SNKH Nguồn
khác
Tổng SNKH Nguồn
khác
1 Trả công lao động (khoa
học, phổ thông)
165,5 165,5 165,5 165,5
2 Nguyên, vật liệu, năng
lượng
160,1 160,1

160,1 160,1

3 Thiết bị, máy móc 0 0

0 0

4 Xây dựng, sửa chữa nhỏ 0 0

công nghệ cấp bộ

2 Ngày 22/12/2007 Đơn xin chuyển đổi đối tượng nghiên cứu từ
Isosorbide dinitrat thành isosorbide
mononitrat

3 4861/BYT-K2ĐT ngày
10 tháng 07 năm 2008
Công văn của Vụ Khoa học đào tạo Bộ Y Tế
đồng ý cho chuyển đổi đối tượng nghiên cứu

4 5673/BYT-K2ĐT
Ngày 15/08/2008
Công văn cho phép gia hạn đề tài

4. Tổ chức phối hợp thực hiện đề tài, dự án:
Số
TT
Tên tổ chức
đăng ký theo
Thuyết minh
Tên tổ chức đã
tham gia thực
hiện
Nội dung
tham gia chủ
yếu
Sản phẩm
chủ yếu đạt
được

Thiện Tin
Đánh giá tương
đương sinh học
Xác định được
tương đương
sinh học của
thuốc

3 ThS. Lê Thị
Thu Vân
ThS. Lê Thị
Thu Vân
Thư ký khoa học,
Nghiên cứu độ ổn
định
Hồ sơ độ ổn
định của chế
phẩm

4 DS. Lê Thị
Bạch Quyên
DS. Phan Hà
Giang
N/c bào chế Công thức và qui
trình sản xuất

5 TS. Nguyễn
Thiện Hải

6 Th.S. Nguyễn

Số
TT
Theo kế hoạch
(Nội dung, thời gian, kinh phí,
địa điểm )
Thực tế đạt được
(Nội dung, thời gian,
kinh phí, địa điểm )
Ghi chú*
1 Thuốc phóng thích kéo dài và
bệnh tim mạch
14/02/2008
4.180.000 đồng
Khoa Dược- ĐH Y Dược
TP.HCM
Thuốc phóng thích kéo
dài và bệnh tim mạch
14/02/2008
4.180.000 đồng
Khoa Dược- ĐH Y Dược
TP.HCM

2 Công nghệ bao phim trong
nghiên cứu thuốc phóng thích
kéo dài
21/02/2008
6.190.000 đồng
Khoa Dược- ĐH Y Dược
TP.HCM
Công nghệ bao phim

isosorbid mononitrat

06/2006 –
12/2006
Đã khảo sát hàm lượng, tốc
độ phóng thích của viên
phóng thích kéo dài lưu hành
trên thị trường và chọn được
sản phẩm đối chiếu
06 – 12/2008
TS. Lê Hậu,
DS. Phan
Hà Giang
2 Nghiên cứu xây dựng
công thức và bào chế
thử ở qui mô phòng thí
nghiệm
01/2007 –
12/2007
Chọn được polymer phù hợp
để bào chế viên có tốc độ
phóng thích tương đương
thuốc đối chiếu
01/2009 – 12/2009
TS. Lê Hậu,
DS. Phan
Hà Giang
3 Lựa chọn công thức tối
ưu và tiến hành sản
xuất thử ở qui mô pilot

lão hoá cấp tốc và điều
kiện bảo quản dài hạn
01/2008-
12/2008
Ước tính được tuổi thọ của
sản phẩm
04/2009-04/2010
Lê Hậu, Lê
Thị Thu
Vân
7 Đánh giá tương đuơng
sinh học
01/2008-
12/2008
Đánh giá tương đương sinh
học trên 14 người tình
nguyện, kết luận thuốc tương
đương sinh học với sản
phẩm Imdur 60 mg
09/2010-10/2010
Lê Hậu, Bùi
Thiện Tin
- Lý do thay đổi (nếu có): Các nội dung nghiên cứu nêu trên được thực hiện trên
isosorbid mononitrat. Tiến độ thực hiện các nội dung đều chậm. Nguyên nhân là khi
đăng ký đã chọn Isosorbid dinitrat, tuy nhiên, sau khi thực hiện xong phần bào chế
viên Isosorbid dinitrat phóng thích kéo dài, chủ nhiệm đề tài đã xin đổi đối tượng
thành mononitrat vì không mua được thuốc đối chiếu cho nghiên cứu tương đương
sinh học, do đó phải nghiên cứu lại từ đầu.

III. SẢN PHẨM KH&CN CỦA ĐỀ TÀI, DỰ ÁN SXTN

đạt được
Ghi
chú

1 Qui trình công nghệ sản
xuất viên phóng thích
kéo dài
Sản phẩm có tốc độ
phóng thích so sánh
được với thuốc mẫu
Sản phẩm có tốc độ
phóng thích tương
đương với thuốc mẫu
(tính toán theo f
2
)

2 Hồ sơ về qui trình sản
xuất thử ở qui mô pilot
Thực hiện trên 03 lô
để chứng minh qui
trình sản xuất có tính
ổn định
Sản phẩm từ 03 lô
pilot có chất lượng
đồng nhất

3 Hồ sơ nghiên cứu độ ổn
định ở điều kiện lão hoá
cấp tốc và điều kiện bảo

hoạch
Thực tế
đạt
được
Số lượng, nơi công bố
(Tạp chí, nhà xuất bản)
1
Formulation of isosorbide
mononitrate 60 mg
sustained release tablet

Không
đăng ký

Proceeding of the six
Indochina conference on
pharmaceutical
sciences,2009, pp. 321-325.
2
Định lượng isosorbid
mononitrat trong huyết
tương người bằng phương
pháp sắc ký lỏng hiệu năng
cao.
Không
đăng ký

Tạp Chí Y Học TP.HCM,
Phụ bản tập 15, số 1, 2011,
141-145.

đăng ký
Theo
kế hoạch
Thực tế
đạt được
Ghi chú
(Thời gian kết
thúc)
1

2
- Lý do thay đổi (nếu có):
e) Thống kê danh mục sản phẩm KHCN đã được ứng dụng vào thực tế
Số
TT
Tên kết quả
đã được ứng dụng
Thời gian
Địa điểm
(Ghi rõ tên, địa
chỉ nơi ứng
dụng)
Kết quả
sơ bộ
1
2


II Kiểm tra
định kỳ

Lần 1
….
III Nghiệm
thu cơ sở
07/04/2011 Hội đồng nghiệm thu cơ sở đồng ý đề nghị cho nghiệm
thu chính thức

Chủ nhiệm đề tài, Dự án SXTN
(Họ tên, chữ ký)

Thủ trưởng tổ chức chủ trì
(Họ tên, chữ ký và đóng dấu) MỤC LỤC

BÁO CÁO THỐNG KÊ
Mục lục
Danh mục các ký hiệu, các chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình
MỞ ĐẦU 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN 3
2.1. Tổng quan về isosorbid mononitrat 4
2.2. Viên nén phóng thích kéo dài 9
2.3. Tổng quan về đánh giá tương đương sinh học 13
2.4. Thẩm định phương pháp phân tích trong dịch sinh học 20

TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
Chữ viết tắt Từ nguyên Nghĩa tiếng Việt
AUC Area Under the Curve Diện tích dưới đường cong
BMI Body Mass Index Chỉ số khối cơ thể
C
max
Maximal Plasma Concentration Nồng độ tối đa
DCP Dicalci phosphat
ISMN Isosorbide mononitrate Isosorbid mononitrat
NTN Người tình nguyện
PTKD Phóng thích kéo dài
RSD Relative Standard Deviation Độ lệch chuẩn tương đối
SD Standard Deviation Độ lệch chuẩn
TB Trung bình
T
max
Time passed since administration at
which the maximal plasma
concentration occurs
Thời gian thuốc đạt nồng độ
tối đa
USP United States Pharmacopoeia Dược điển Mỹ

DANH MỤC CÁC BẢNG

Bảng 2.1. Danh sách nguyên liệu và hoá chất dùng trong nghiên cứu
bào chế và kiểm nghiệm 25

Bảng 3.14. Chỉ số nén và tỉ số Hausner của khối bột trước
và sau khi thêm tá dược trơn bóng .61
Bảng 3.15. Kết quả thử nghiệm độ cứng viên nhân ISMN 62
Bảng 3.16. Kết quả độ mài mòn 3 lô viên nhân ISMN 62
Bảng 3.17. Kết quả độ
đồng đều khối lượng viên nhân ISMN 62
Bảng 3.18. Kết quả khảo sát hàm lượng trung bình của viên nhân ISMN 63
Bảng 3.19. Hàm lượng các lô thuốc trước khi thử độ ổn định 71
Bảng 3.20. Độ phóng thích hoạt chất của các lô thuốc
trước khi thử độ ổn định 71
Bảng 3.21. Kết quả định lượng ISMN trong điều kiện bảo quản dài hạn 71
Bảng 3.22. Kết quả thử độ phóng thích dược chất c
ủa sản phẩm
trong điều kiện bảo quản dài hạn 72
Bảng 3.23. Sự thay đổi hàm lượng dược chất ở điều kiện lão hoá cấp tốc 72
Bảng 3.24. Kết quả ước tính tuổi thọ của sản phẩm ISMN 60 mg PTKD 74
Bảng 3.25. Kết quả thử độ phóng thích hoạt chất của lô NC0010510
trong điều kiện bảo quản lão hoá cấp tốc 75
Bảng 3.26. Kết quả
thử độ phóng thích hoạt chất của lô NC0030510
trong điều kiện bảo quản lão hoá cấp tốc 75
Bảng 3.27. Kết quả thử độ phóng thích hoạt chất của lô NC0050510
trong điều kiện bảo quản lão hoá cấp tốc 75
Bảng 3.28. Kết quả khảo sát tính tương thích hệ thống đối với ISMN 78
Bảng 3.29. Kết quả khảo sát tính tương thích hệ thống
đối với guaifenesin 79
Bảng 3.30. Tương quan giữa nồng độ và tỷ lệ diện tích đỉnh của isosorbid
mononitrat và guaifenesin 83
Bảng 3.31. Kết quả độ đúng và độ chính xác trong ngày của
phương pháp HPLC định lượng ISMN trong huyết tương người 84

) 99
Bảng 3.48. Các thông số dược động học trung bình của
thuốc thử nghiệm và thuốc đối chứng 100
Bảng 3.49. Phân tích phương sai các thông số AUC
0-t
, AUC
0-∞
và C
max

(dữ liệu đã chuyển dạng ln) 101
Bảng 3.50. Kết quả xác định khoảng tin cậy 90% 102
Bảng 3.51. So sánh giá trị T
max
theo phương pháp thống kê phi tham số
(Wilcoxon Signed Rank Test) 102
Bảng 3.52. Hằng số tốc độ thải trừ, thời gian bán thải
và
tỷ lệ AUC
0-t
/AUC
0-∞
103 DANH MỤC CÁC HÌNH


PTKD lô số NC 0030510 73
Hình 3.17. Sự thay đổi hàm lượng của viên Isosorbid mononitrat 60 mg
PTKD lô số NC 0050510 74
Hình 3.18. Sắc ký đồ mẫu huyết tương trắng. 80
Hình 3.19. Sắc ký đồ mẫu huyết tương trắng có ISMN 80
Hình 3.20. Sắc ký đồ mẫu huyết tương trắng, ISMN và chuẩn nội 81
Hình 3.21. Sắ
c ký đồ mẫu huyết tương chứa ISMN ở nồng độ LLOQ
và chuẩn nội guaifenesin. 81
Hình 3.22. Sắc ký đồ mẫu huyết tương của người tình nguyện
uống ISMN 60 mg phóng thích kéo dài sau 4 giờ 82
Hình 3.23. Đường biểu diễn tương quan nồng độ ISMN trong
huyết tương người và tỉ lệ diện tích đỉnh ISMN: guaifenesin 83
Hình 3.24. Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc trong máu theo thời gian của
thuốc thử nghiệm và thu
ốc đối chứng (theo trung bình, dạng dữ
liệu thường). 93
Hình 3.25. Đồ thị biểu diễn nồng độ thuốc trong máu theo thời gian của
thuốc thử nghiệm và thuốc đối chứng (theo trung bình, dạng dữ
liệu logarit) 94 1MỞ ĐẦU

Tóm lược những nghiên cứu trong và ngoài nước liên quan đến đề tài - Tính
cấp thiết cần nghiên cứu của đề tài
Các dược chất thuộc nhóm nitrat hữu cơ đã được sử dụng trong điều trị đau thắt

tác già chọn đề tài “Nghiên cứu bào chế viên nén ISMN 60 mg tác dụng kéo
dài” với các mục tiêu nghiên cứu như sau:
Mục tiêu tổng quát
Nghiên cứu bào chế viên nén isosorbid mononitrat 60 mg tác dụng kéo dài có tốc
độ phóng thích hoạt chất in vitro và tương
đương sinh học in vivo với viên Imdur
®

60 mg.
Mục tiêu cụ thể
- Nghiên cứu bào chế viên Isosorbid mononitrat 60 mg phóng thích kéo dài có độ
hoà tan tương đương với viên Imdur
®
60 mg đang lưu hành tại thị trường Việt
nam.
- Nghiên cứu độ ổn định và xác định tuổi thọ của thuốc
- Nghiên cứu đánh giá tương đương sinh học so sánh với thuốc đối chiếu.

3
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN

1.1. Tổng quan về isosorbid mononitrat
1.1.1. Tính chất
- Công thức phân tử: C
6
H
9
NO
6
- Công thức cấu tạo [21]:

phương pháp đã được xác định là 50 ng/ ml [18].
1.1.3. Dược lý và cơ chế tác dụng
Các nitrat hữu cơ đã được sử dụng từ hơn 1 thế kỷ để điều trị thiếu máu cục bộ cơ
tim. Các thuốc được sử dụng trong nhóm này gồm nitroglycerin, isosorbid dinitrat
và isosorbid mononitrat. Các chất này cho tác dụng sinh học do sự chuyển hoá
thành oxyd nitric (NO) nhờ glutathion - S - reductase và cystein; NO kết hợ
p với
nhóm thiol thành nitrosothiol (R - SNO), chất này hoạt hóa guanylat cyclase để
chuyển guanosin triphosphat (GTP) thành guanosin 3', 5' monophosphat vòng
(GMPc). GMPc làm cho myosin trong các sợi cơ thành mạch không được hoạt hóa,
không có khả năng kết hợp với actin nên làm giãn mạch [20].
- Dược lý: Các nitrat tác động chủ yếu trên hệ tĩnh mạch, với liều cao làm giãn cả
hệ động mạch và cả mạch vành. Giãn hệ tĩnh mạch làm giảm lượng máu về tim
(giảm tiền gánh), hậu quả là giảm áp lực trong các buồng tim. Giãn các động mạ
ch
5
dẫn đến giảm sức cản ngoại vi (giảm hậu gánh), kết quả làm giảm huyết áp nhất là
huyết áp tâm thu, tuy không nhiều nhưng có thể gây phản xạ giao cảm làm mạch
hơi nhanh và tăng sức co bóp cơ tim. Các nitrat còn có tác dụng ức chế kết tập tiểu
cầu.
Trong suy vành, giảm tiền gánh, giảm hậu gánh sẽ làm giảm công và mức tiêu thụ
oxy của cơ tim, cung và cầu về oxy của cơ tim được cân b
ằng sẽ nhanh chóng cắt
cơn đau thắt ngực. Thuốc cũng làm giãn động mạch vành, làm mất co thắt mạch,
dùng lâu dài còn có tác dụng phân bố lại máu có lợi cho các vùng dưới nội tâm mạc
và làm phát triển tuần hoàn bàng hệ.
Trong suy tim, nitrat do làm giảm lượng máu về tim nên đã cải thiện được tiền
gánh, làm giảm áp lực thất phải và áp lực tuần hoàn phổi, như vậy giảm các dấu
hiệu ứ máu, với liều thích hợ
p, thuốc lại làm giảm hậu gánh, tạo điều kiện cho tim

Isosorbid có trong danh mục thuốc thiết yếu Việt Nam ban hành lần thứ 5 năm
2005 [3]. Thuốc được chỉ định để phòng và điều trị cơn đau thắt ngực và điều trị
suy tim sung huyết (phối hợp với các thuốc khác).
1.1.5. Chống chỉ định
Huyết áp thấp.
Tăng áp lực nội sọ.
Tăng nhãn áp.
Dị ứng vớ
i các nitrat hữu cơ.
1.1.6. Thận trọng
Khi dùng thuốc, phải tăng liều từ từ để tránh nguy cơ hạ huyết áp thế đứng và đau
đầu ở một số người bệnh, nên ngồi hoặc nằm sau khi dùng thuốc.
Khi dùng liều cao, không nên giảm thuốc đột ngột.
Vì chưa có đủ thông tin về ảnh hưởng của thuốc đối với phụ nữ có thai và thuốc có