BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
LÊ HUY NGHỊ

NGHIÊNCỨUBÀOCHẾ
VIÊNNÉNFELODIPIN5mg
GIẢIPHÓNGKÉODÀI

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2013

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
LÊ HUY NGHỊ

t quá trình thực hiện nghiên cứu để hoàn
thành đề tài.
Tôi cũng xin cảm ơn Ban giám hiệu, phòng đào tạo, các thầy cô giáo trường
Đại học Dược Hà Nội đã dìu dắt tôi trong suốt quá trình học tập và rèn luyện trên
ghế nhà trường.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè luôn bên
cạnh ủng hộ động viên tôi.

Hà Nội, ngày 21 tháng 5 năm 2013
Sinh viên
Lê Huy Nghị

MỤC LỤC

Các chữ viết tắt
Danh mục các hình vẽ, đồ thị
Danh mục các bảng
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 2
1.1. Đại cương thuốc giải phóng kéo dài 2
1.1.1. Khái niệm 2
1.1.2. Ưu nhược điểm của dạng thuốc kéo dài 2
1.1.3. Cấu tạo hệ cốt tác dụng kéo dài và cơ chế giải phóng 2
1.1.4. Tá dược kéo dài giải phóng dùng trong th
ực nghiệm 4
1.2. Felodipin 5
1.2.1. Công thức hóa học: C
18
H
19

ng pháp đo độ hấp thụ UV 24
3.1.2. Thẩm định lại một số tiêu chí trong phương pháp định lượng felodipin bằng
HPLC 26
3.2. Đánh giá viên đối chiếu Plendil
R
28
3.3. Khảo sát các yếu tố thuộc về công thức và kỹ thuật bào chế ảnh hưởng đến
sự giải phóng felodipin từ viên nén 29
3.3.1. Khảo sát độ hòa tan của hệ phân tán rắn 29
3.3.2. Khảo sát ảnh hưởng của HPMC K4M lên giải phóng dược chất từ viên thực
nghiệm chứa hệ phân tán rắn FDP: PVP = 1:9 30
3.3.3. Khảo sát ảnh hưởng của HPMC E4M lên giải phóng dược chất của viên thự
c
nghiệm chứa hệ phân tán rắn FDP: PVP = 1:9 31
3.3.4. Khảo sát ảnh hưởng của HPMC E4M lên giải phóng dược chất của viên thực
nghiệm chứa hệ phân tán rắn FDP: PVP: Poloxamer = 1:9:1,5. 33
3.3.5. Khảo sát ảnh hưởng của HPMC K4M đến giải phóng dược chất khi kết hợp
với 30% HPMC E4M trong viên thực nghiệm chứa hệ phân tán rắn FDP: PVP:
Poloxamer = 1:9:1,5. 35
3.3.6. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ tá dược trơn 37
3.3.7. Khảo sát ảnh hưởng của lực dập 38
3.3.8. Khảo sát ảnh hưởng của kỹ thuật bào chế viên nén 38
3.4. Xây dựng công thức bào chế viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài ở
quy mô phòng thí nghiệm 40

3.4.1. Công thức bào chế 40
3.4.2. Bào chế viên 40
3.4.3. Đánh giá độ hòa tan của từng mẻ theo mục 2.2.2.7 cho kết quả ở bảng sau: . 41
3.4.4. Đánh giá động học giải phóng viên thực nghiệm CT11 mẻ 3 41
3.4.5. Đề xuất tiêu chuẩn chất lượng cho viên…………………………………… 41


CT : Công thức
DC : Dược chất
FDP : Felodipin
GPDC : Giải phóng dược chất
GPKD : Giải phóng kéo dài
HPMC : Hydroxypropyl methylcellulose
HPLC : Sắc ký lỏng hiệu năng cao
HPTR : Hệ phân tán rắn
Kl/kl : Khối lượng/khối lượng
KLPT : Khốil lượng phân tử
NLS : Natri lauryl sulfat
PVP : Polyvinyl pyrolidon
TDKD : Tác dụng kéo dài
TDT : Tá dược trơn
STT : Số thứ tự
VĐC : Viên đối chiếu
USP : Dược điển Mỹ
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ

Hình 1: Mô hình hệ cốt ăn mòn 3

Bảng 1: Các chế phẩm trên thị trường chứa felodipin 8
Bảng 2: Các biện pháp làm tăng độ tan, độ hòa tan dược chất 8
Bảng 3: Nguyên liệu hóa chất 15
Bảng 4: Thiết bị nghiên cứu 15
Bảng 5: Độ hấp thụ UV của các dung dịch felodipin chuẩn từ 10 - 50 μg/ml 24 
Bảng 6: Độ hấp thụ UV của các dung dịch felodipin chuẩn từ 0,5 – 12 µg/ml 25
Bảng 7: Diện tích pic và thời gian lư
u của các mẫu xác định độ đặc hiệu 26
Bảng 8: Thời gian lưu và diện tích pic của các mẫu xác định khoảng tuyến tính 26
Bảng 9: Diện tích pic và thời gian lưu của các mẫu xác định độ chính xác 27
Bảng 10: Diện tích pic và độ thu hồi của dung dịch felodipin 10 µg/ml 28
Bảng 11: % Giải phóng dược chất của viên đối chiếu (n=3,
) 28
Bảng 12: Phương trình động học giải phóng viên đối chiếu 29
Bảng 13: % Giải phóng felodipin từ hệ phân tán rắn (n = 3,
) 29
Bảng 14: Công thức viên nén felodipin với các tỷ lệ HPMC K4M 30
Bảng 15: % Giải phóng dược chất từ viên thực nghiệm
khi thay đổi tỷ lệ
HPMC K4M (n = 3,
) 30
Bảng 16: Công thức viên nén felodipin với các tỷ lệ HPMC E4M 32
Bảng 17: % Giải phóng dược chất từ viên thực nghiệm
khi thay đổi tỷ lệ
HPMC E4M (n=3,
) 32
Bảng 18: Công thức viên nén felodipin với các tỷ lệ HPMC E4M 33
Bảng 19: % Giải phóng dược chất từ viên thực nghiệm chứa Poloxamer trong
hệ phân tán rắn khi thay đổi tỷ lệ HPMC E4M (n=3,
). 34

thì tăng huyết áp là nguyên nhân trực tiếp gây tử
vong của 7,1 triệu người. Do vậy
điều trị tăng huyết áp là vấn đề cấp bách của cả cộng đồng.
Tại Việt Nam, tần suất tăng huyết áp ở người lớn ngày càng gia tăng. Theo một
điều tra gần đây nhất (2008) của Viện Tim mạch Việt Nam tiến hành ở người lớn (≥
25 tuổi) tại 8 tỉnh và thành phố của nước ta thì thấy tỷ l
ệ tăng huyết áp đã tăng lên
đến 25,1% . Với dân số hiện nay của Việt Nam là khoảng 88 triệu dân thì ước tính
sẽ có khoảng 11 triệu người bị tăng huyết áp.
Felodipin là dược chất được sử dụng khá phổ biến để điều trị tăng huyết áp với
nhiều sản phẩm ví dụ như Plendil của AstraZeneca và Renedil của Sanofi-aventis.
Hiệu quả điều trị rất tố
t, nhưng do là thuốc ngoại nhập nên giá thành là vấn đề lớn
với bệnh nhân. Tuy nhiên, ở Việt Nam các nghiên cứu về viên nén felodipin giải
phóng kéo dài còn hạn chế.
Vì vậy, chúng tôi tiến hành đề tài: “Nghiên cứu bào chế viên nén felodipin 5mg
giải phóng kéo dài” với hai mục tiêu sau:
1. Nghiên cứu các yếu tố thuộc về công thức bào chế và kỹ thuật ảnh hưởng đến
giải phóng dược chất từ viên nén.
2. Xây dựng công thức bào chế viên nén felodipin 5 mg giải phóng kéo dài ở quy
mô phòng thí nghi
ệm.
2

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN

1.1. Đại cương thuốc giải phóng kéo dài


3

1.1.3.1. Nguyên tắc cấu tạo
Dược chất được phân tán trong cốt, cốt sẽ hòa tan hoặc ăn mòn từ từ trong đường
tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng dược chất [1].
Polyme

Dược chất phân tán trong cốt Thời điểm ban đầu Thời điểm t
Hình 1: Mô hình hệ cốt ăn mòn
1.1.3.2. Nguyên liệu tạo cốt
Với cốt thân nước, nguyên liệu tạo cốt là những tá dược có phân tử lượng lớn
trương nở và hòa tan trong nước như: HPMC, alginat, gôm xanthan, gôm
adragant…[1].
1.1.3.3. Cơ chế giải phóng dược chất
Sau khi uống, dược chất trong cốt được giải phóng theo cơ chế ăn mòn khuếch
tán qua các bước sau:
- Cốt thấm nước và hòa tan lớp dược chất trên bề mặt c
ốt.
- Polyme trương nở tạo lớp gel kiểm soát quá trình giải phóng dược chất.
- Môi trường hòa tan khuếch tán qua lớp gel thấm vào trong cốt.
- Dung dịch dược chất khuếch tán qua lớp gel ra ngoài môi trường.
- Đồng thời khi lớp gel trương nở hoàn toàn thì bị ăn mòn và lớp mới lại hình thành,
dược chất kéo theo ra ngoài môi trường [1].
1.1.3.4. Phương pháp bào chế
Thông thường sử dụng phương pháp xát hạt ướt hoặc dập thẳng để bào chế viên
nén giả

- 90
0
C tùy thuộc vào loại HPMC và nồng độ HPMC. Dưới nhiệt chuyển dạng sol-
gel: độ nhớt giảm khi nhiệt độ tăng, trên nhiệt chuyển dạng sol-gel: độ nhớt tăng khi
nhiệt độ tăng. HPMC là polyme không ion hóa nên không tạo phức muối kim loại
và các ion hữu cơ, ổn định trong khoảng pH rộng từ 3 - 11.
5

HPMC được sử dụng làm: tác nhân bao, tác nhân kiểm soát giải phóng, tác nhân
phân tán, tác nhân tăng độ tan, tác nhân nhũ hóa, tác nhân ổn định nhũ tương, tác
nhân tăng độ nhớt…
HPMC dòng K và E được sử dụng cho công thức bào chế dạng thuốc giải phóng
kéo dài, độ nhớt từ 50 – 100 000 mPas tại 20
0
C, bao gồm: E50LV, K100LVCR,
K4MCR, K15MCR, K100MCR, E4MCR và E10MCR .
Tốc độ hydrat hóa và tạo lớp gel phụ thuộc vào tỷ lệ hai nhóm
methoxyl/hydroxypropyl. Dòng K thường hydrat hóa nhanh và tạo lớp gel nhanh do
có tỷ lệ methoxyl/hydroxypropyl thấp nhất. Mặc dù việc tạo một công thức bào chế
với HPMC rất đơn giản nhưng cũng có rất nhiều yếu tố ảnh hưởng đến đặc tính giải
phóng dược chất như: loại polyme, tỷ lệ polyme/dược chất, loại tá dược
độn sử
dụng, kích thước hạt của polyme và dược chất, độ xốp và hình dạng của hệ.
Tính tan của dược chất là yếu tố quan trọng quyết định cơ chế giải phóng dược
chất từ hệ cốt: cơ chế khuếch tán, khuếch tán ăn mòn hay ăn mòn: cơ chế khuếch
tán (dược chất tan tốt), cơ chế ăn mòn (dược chất có độ tan kém). Tùy thuộc vào độ


0
C [14], [25].
1.2.3. Dược động học
- Hấp thu: Hoàn toàn qua đường tiêu hóa. Tốc độ hấp thu tăng nhanh khi uống
thuốc cùng với bữa ăn, đặc biệt khi ăn thức ăn giàu hydratcarbon và chất béo, đã có
theo dõi cho thấy dược động học của thuốc không thay đổi khi uống cùng với ăn
nhẹ.
- Phân bố: Felodipin trong máu liên kết 99% với protein huyết tương.
- Chuyển hóa: Felodipin chuyển hóa bước đầu ở gan, sinh khả dụng khoảng 15℅,
t
1/2
= 11- 25h, ngày dùng một lần và không có tích lũy khi dùng lâu dài.
- Thải trừ: Thuốc bài xuất chủ yếu qua nước tiểu (70%) ở dạng chuyển hóa không
hoạt tính, còn lại chuyển hóa và đào thải qua phân, felodipin cũng bài xuất vào sữa
mẹ [5].
1.2.4. Tác dụng, chỉ định, chống chỉ định, liều lượng, bảo quản
1.2.4.1. Dược lý và cơ chế tác dụng
FDP là một chất chẹn kênh canxi chậm có tính chất chọn lọc thuộc nhóm
dihydropyridin. Ở nồ
ng độ thấp nó có tác dụng ức chế canxi đi vào trong tế bào cơ
trơn làm giảm trương lực động mạch nên có tác dụng giãn mạch, hạ huyết áp.
FDP có tác dụng chống đau thắt ngực nhờ cải thiện sự cân bằng trong cung và
cầu O
2
của cơ tim, lưu lượng động mạch vành và cung cấp O
2
cho cơ tim nhờ mạch
vành giãn ra [5].
1.2.4.2. Chỉ định
- Bệnh tăng huyết áp.

238
= 0,34 - 0,36 [14].
1.2.5.2. Định lượng
1.2.5.2.1. Định lượng nguyên liệu
* Theo dược điển Mỹ (USP 34, NF29 pp. 2113)
Định lượng nguyên liệu bằng HPLC pha đảo, cột C18, pha động là
acetonitril:methanol:đệm phosphat pH 3 = 2:1:2; tốc độ dòng là 1 ml/phút, nhiệt độ
cột: nhiệt độ phòng, thể tích tiêm mẫu: 20 μl, bước sóng phát hiện: 234 nm. Yêu
cầu: nguyên liệu đạt 99 - 101% [32].
1.2.5.2.1. Định lượng felodipin trong chế phẩm
* Phương pháp HPLC:
8

- Theo dược điển Mỹ:
Định lượng felodipin trong chế phẩm bằng HPLC pha đảo, cột C18, pha động là
acetonitril:methanol:đệm phosphat pH 3 = 2:1:2; tốc độ dòng là 1 ml/phút, nhiệt độ
cột: nhiệt độ phòng, thể tích tiêm mẫu: 20 μl, bước sóng phát hiện: 234 nm. Yêu
cầu: hàm lượng đạt 90 - 110% [32].
- Theo Kumar P.S và các cộng sự (2012):
Định lượng felodipin trong chế phẩm bằng HPLC pha đảo, cột C18, pha động là
acetonitril:nước = 8:2; tốc độ dòng là 1 ml/phút, nhiệt độ phòng, thể tích tiêm mẫu:
20 μl, bước sóng phát hi
ện là: 234 nm. Yêu cầu: Hàm lượng đạt 90 - 110% [23].
* Phương pháp đo độ hấp thụ UV:
Định lượng felodipin trong chế phẩm bằng đo độ hấp thụ UV tại bước sóng 363,8
nm, với mẫu trắng là đệm phosphat pH 6,5 chứa 1% natrilaurylsulfat.
Yêu cầu: Hàm lượng đạt 90 -110% [20], [4], [12].

- Sử dụng chất diện hoạt.
- Thay đổi pH môi
trường.
- Sử dụng dạng muối
dễ tan.

- Sử dụng đồng kết tủa.
- Phương pháp đồng dung
môi.
- Sử dụng tác nhân làm tăng
độ hòa tan
9

1.4. Hệ phân tán rắn
1.4.1. Khái niệm
Hệ phân tán rắn (HPTR) là hệ mà trong đó một hay nhiều dược chất được phân
tán trong chất mang hoặc khung trơ về mặt tác dụng dược lý, được chế tạo bằng
phương pháp thích hợp [6], [7].
1.4.2. Cơ chế làm tăng độ tan, độ hòa tan dược chất từ hệ phân tán rắn
- Thay đổi trạng thái kết tinh dược chất: từ kết tinh sang dạng vô định hình.
- Giảm kích thướ
c tiểu phân dược chất.
- Tăng mức độ thấm môi trường hòa tan của dược chất do sự có mặt của chất mang
thân nước, đặc biệt là khi hệ phân tán rắn có mặt của chất diện hoạt.
- Làm giảm năng lượng của sự hòa tan.
- Tạo phức dễ tan [15], [16], [31], [34].
1.4.3. Ưu nhược điểm của hệ phân tán rắn

methanol, dicloromethan, 2-methyl-2-propanol…
1.4.4.4. Phương pháp sục khí tới hạn
Phương pháp này thường được áp dụng với các dược chất không bền với nhiệt.
Dược chất và chất mang được hòa tan trong dung môi, sau đ
ó sục CO
2
siêu tới hạn.
Loại khí CO
2
sẽ thu được một đồng kết tủa. Nghiền, rây ta thu được hệ phân tán rắn
[31].
1.4.5. Các chất mang dùng trong hệ phân tán rắn
1.4.5.1. Polyvinyl pyrolidon
Polyvinyl pyrolidon (PVP) là một polyme có nhiều loại khác nhau như PVP K15,
PVP K30, PVP K60, PVP K90. PVP có điểm chảy ở 275
0
C, dễ tan trong nước và
nhiều dung môi hữu cơ. Nó có khả năng làm tăng độ tan của nhiều dược chất ít tan
nhưng có nhược điểm là hút ẩm mạnh.
- Ảnh hưởng của chiều dài phân tử PVP: khi tăng chiều dài phân tử PVP thì khả
năng tan trong nước của chúng giảm và độ nhớt tăng cao.
- Ảnh hưởng của tỷ lệ dược chất/PVP: khả năng hòa tan và giải phóng dược chất có
xu h
ướng tăng theo tỷ lệ PVP trong hệ [28].
1.4.5.2. Poloxamer
- Đặc điểm lý hóa:
+ Poloxamer màu trắng, dạng hạt chảy tự do, không mùi không vị.

Kết quả: nghiên cứu đặc tính hệ phân tán rắn bằng DSC và X-ray: FDP tồn tại
dạng vô định hình trong hệ phân tán rắn với HPMC, PVP, poloxamer, vẫn tồn tại
dạng tinh thể với sorbitol và mannitol. Độ tan của FDP trong hệ phân tán cao hơn so
với hỗn h
ợp vật lý, hệ sử dụng chất mang HPMC, PVP, poloxamer có độ hòa tan 75
12

- 85%, còn sorbitol và mannitol chỉ là 20-30%. Trong đó Poloxamer và PVP làm
tăng độ tan và độ hòa tan của FDP hơn HPMC. Độ tan của FDP tăng dần khi tỷ lệ
FDP/chất mang tăng dần và với PVP thì tỷ lệ đó là 1:10 [21].
Lee Kyeo-Re và các cộng sự (2008): Nghiên cứu ảnh hưởng của Poloxamer đến
độ hòa tan của FDP và bào chế viên cốt GPKD chứa FDP. Các tá dược sử dụng:
PVP, Poloxamer, HPMC 2910, PEG 8000, Carbopol 971, Avicel và lactose. Bào
chế hệ phân tán rắn bằng kỹ thuật thấm ướt dung môi và đồng nghiền. Bào chế viên
nén FDP 5 mg b
ằng phương pháp dập thẳng, Ф = 13 mm, lực nén 20 kN, giải nén
sau 1s. Nghiên cứu cho kết quả như sau:
- Độ hòa tan của felodipin trong hệ phân tán rắn: nghiền FDP không làm tăng độ
hòa tan của FDP, độ hòa tan tăng lên khi nghiền FDP với các chất mang khác trừ
sorbitol. Độ hòa tan của felodipin trong hệ phân tán rắn sử dụng kỹ thuật thấm ướt
dung môi cao hơn so với khi sử dụng kỹ thuật đồng nghiền. Tốc độ hòa tan của
felodipin trong hệ phân tán rắ
n dùng Poloxamer hơn khi dùng vói HPMC.
- Ảnh hưởng của Poloxamer lên độ tan felodipin: Cơ chế tăng độ tan của FDP là
giảm kích thước hạt hoặc thay đổi trạng thái kết tinh. Sử dụng kỹ thuật nhiễu xạ tia
X: FDP tồn tại dạng tinh thể trong hỗn hợp vật lý và hỗn hợp đồng nghiền.
Poloxamer làm tăng độ tan của FDP ở 37

đánh giá
đánh giá độ hòa tan của viên nén trong thiết bị cánh khuấy hút mẫu tự
động, môi trường hòa tan: 500 ml đệm phosphat pH 6,5 chứa 2% Tween 20 duy trì
ở 37±1
0
C, tốc độ cánh khuấy 100 v/p, tại mỗi thời điểm hút 5 ml dịch hòa tan, lọc
qua màng 0,2 µm, định lượng felodipin trong mẫu bằng cách đo độ hấp thụ UV ở
bước sóng 362 nm.
Cơ chế giải phóng felodipin từ viên thực nghiệm là: sau khi lớp vỏ trương nở và
ăn mòn hòa toàn thì felodipin trong hệ phân tán rắn mới được giải phóng ra môi
trường. Kết quả: Khi dùng lớp vỏ là hỗn hợp PVP/HPMC với tỷ lệ 64/36 (kl/kl) đã
kéo dài gi
ải phóng được 6h, với tỷ lệ 43/57 (kl/kl) đã kéo dài giải phóng được 12h,
với tỷ lệ 25/75 (kl/kl) đã kéo dài giải phóng được 18h. Ứng dụng của nghiên cứu:
tạo nang cứng chứa bốn viên nén: viên đầu tiên chỉ chứa hệ phân tán rắn của
felodipin, các viên sau là các viên có bao kiểm soát giải phóng với sự thay đổi tỷ lệ
của PVP và HPMC. Viên nang cứng sẽ giải phóng felodipin tại các thời điểm như
thiết kế, duy trì nồng độ
felodipin trong máu, kéo dài tác dụng thuốc [20].
Basalious E.B và các cộng sự (2011): Làm tăng độ tan của felodipin bằng
polyme hoạt động bề mặt và tác nhân ức chế sự kết tinh lại, ứng dụng vào bào chế
viên nén felodipin giải phóng kéo dài. Bào chế hệ phân tán rắn của felodipin bằng
14

kỹ thuật bốc hơi dung môi với 9 chất mang: PEG 4000, PEG 6000, PVP K25,
Pluronic® F-68, Pluronic® F-127, HPMC, Inutec® SP1, lecithin và alginat. Đánh
giá độ tan bão hòa của felodipin hệ phân tán rắn và ảnh hưởng của tác nhân ngăn tái

15

CHƯƠNG 2 : ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên liệu và thiết bị
2.1.1. Nguyên liệu hóa chất
Bảng 3: Nguyên liệu hóa chất
STT Nguyên liệuNguồn gốcTiêu chuẩn
1 Felodipin Supor (TQ) EP 7.0
2 PVP K30 Trung QuốcTCNSX
3 Lactose monohydrat Trung QuốcTCNSX
4 Magnesi stearat Trung Quốc TCNSX
5 Aerosil Trung Quốc TCNSX
6 HPMC K4M Dow (Mỹ) TCNSX
7 HPMC E4M Dow (Mỹ)TCNSX
8 Ethanol Việt Nam DĐVN IV
9 NaH
2
PO
4
.2H
2
O Trung Quốc
Tinh khiết hóa học
10 Na
2
HPO
4