BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ NGUYÊN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
HAI LỚP AMOXICILIN GIẢI PHÓNG
KÉO DÀI VÀ GIẢI PHÓNG NGAY

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI– 2013

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc và gửi lời cảm ơn chân thành tới:
TS. Nguyễn Ngọc Chiến
ThS. Nguyễn Hạnh Thủy
Là những người đã luôn tận tình hướng dẫn và giúp đỡ em trong suốt quá
trình thực hiện và hoàn thành khóa luận tốt nghiệp.
Em cũng xin chân thành cảm ơn:
Ban giám hiệu nhà trường, cùng toàn thể các thầy cô và cán bộ các phòng
ban Trường Đại học Dược Hà Nội đã dạy dỗ, chỉ bảo, giúp đỡ em trong suốt thời
gian học tập tại trường.
Các thầy cô, các anh chị kỹ thuật viên của bộ môn Công nghiệp Dược, bộ
môn Bào chế đã giúp đỡ, tạo điều kiện tốt nhất để em có thể hoàn được khóa luận.
Cuối cùng, em xin gửi lời cảm ơn tới gia đình, bạn bè – những người đã luôn
khích lệ, động viên để em hoàn thành khóa luận tốt nghiệp này.
Em xin chân thành cảm ơn!

Hà Nội ngày 17 tháng 05 năm 2013
Sinh viên
Nguyễn Thị Nguyên.
MỤC LỤC
Danh mục các ký hiêu, chữ viết tắt
Danh mục các bảng
Danh mục các hình ảnh, đồ thị.
ĐẶT VẤN ĐỀ 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN. 2
1.1. Đại cương về amoxicilin 2
1.1.1. Công thức hóa học 2
1.1.2. Tính chất vật lý 2
1.1.3. Tính chất hóa học 3
1.1.4. Phương pháp định lượng 3
1.1.5. Dược động học 3

2.4.2.1. Xác định bước sóng cực đại 19
2.4.2.2. Xác định mối quan hệ tuyến tính giữa độ hấp thụ và nồng độ
dung dịch amoxicilin 19
2.4.2.3. Khảo sát độ đúng và độ chính xác của phương pháp định lượng
amoxilin bằng đo quang 19
2.4.3. Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng viên 20
2.4.3.1. Định lượng 20
2.4.3.2. Thử độ hòa tan 21
2.4.4. So sánh hai đồ thị giải phóng 22
CHƯƠNG 3: THỰC NGHIỆM VÀ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 23
3.1. Quét phổ và xây dựng đường chuẩn 23
3.1.1. Quét phổ 23
3.1.2. Xây dựng đường chuẩn 23
3.1.3. Độ đúng và độ chính xác của phương pháp định lượng amoxicilin bằng
đo quang 24

3.3. Khảo sát sự giải phóng amoxicilin từ viên đối chiếu Augmentin SR
1000mg 25
3.4. Khảo sát ảnh hưởng của một số yếu tố lên sự giải phóng của amoxicilin từ viên
hai lớp 27
3.4.1. Khảo sát ảnh hưởng của loại polyme trong lớp giải phóng kéo dài 27
3.4.2. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ HPMC K100LV trong lớp giải phóng kéo
dài 28
3.4.3. Khảo sát ảnh hưởng của Avicel PH 101 trong lớp giải phóng kéo dài30
3.4.4. Khảo sát ảnh hưởng của magnesi stearat trong lớp giải phóng kéo dài31
3.4.5. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ SSG trong lớp giải phóng ngay .32
3.4.6. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ dược chất trong hai lớp 33
3.4.7. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ magnesi stearat trong lớp giải phóng ngay
36
3.4.8. Khảo sát ảnh hưởng của tỷ lệ Avicel PH 101 trong lớp giải phóng ngay

HPMC
:
Hydroxypropyl methylcellulose
HSTN
:
Hiệu suất tạo nang
MC
:
Methylcellulose
MCC
:
Cellulose vi tinh thể
Na CMC
:
Natri carboxy methyl cellulose
PVP
:
Polyvinyl pyrolidon
SGOT
:
Glutamic oxaloacetic transaminase trong huyết
thanh
SKD
:
Sinh khả dụng
SSG
:
Natri starch glycolat
TD
:

Các CT lớp GPKD dùng để khảo sát tỷ lệ HPMC K100LV
29
8
Các CT lớp GPKD dùng để khảo sát tỷ lệ Avicel PH 101
30
9
Các CT lớp GPKD dùng để khảo sát tỷ lệ magnesi stearat
31
10
Các CT lớp GP ngay dùng để khảo sát tỷ lệ SSG
32
11
Các CT lớp dùng để khảo sát tỷ lệ dược chất giữa hai lớp
34
12
% GP DC của các CT khảo sát tỷ lệ dược chất giữa hai lớp
34
13
Các CT lớp GP ngay dùng để khảo sát tỷ lệ magnesi stearat
36
14
Các CT lớp GP ngay dùng để khảo sát tỷ lệ Avicel PH 101
37
15
% GP DC của các CT khảo sát lực dập
38
Danh mục các hình ảnh, đồ thị
Hình
Tên
Trang

Đồ thị GP DC từ viên Augmentin SR 1000mg theo thời gian.
26
11
Đồ thị GP DC của các CT khảo sát loại polyme
28
12
Đồ thị GP của các CT khảo sát tỷ lệ HPMC K100LV trong lớp
GPKD
29
13
Đồ thị GP DC của các CT khảo sát tỷ lệ Avicel PH 101 trong
lớp GPKD
30
14
Đồ thị GP DC của các CT khảo sát tỷ lệ magnesi stearat trong
lớp GPKD
32
15
Đồ thị GP DC của các CT khảo sát tỷ lệ SSG trong lớp GP ngay
33
16
Đồ thị GP DC của các CT khảo sát tỷ lệ DC giữa hai lớp
35
17
Đồ thị GP DC của các CT khảo sát tỷ lệ magnesi stearat trong
lớp GP ngay.
36
18
Đồ thị GP DC của các CT khảo sát tỷ lệ Avicel PH 101 trong
lớp GP ngay.

1.1. Đại cương về amoxicilin
Amoxicilin là một kháng sinh bán tổng hợp, có phổ rộng, thuộc nhóm
aminobenzylpenicilin.

Thường sử dụng amoxicilin dạng trihydrat, ngoài ra có thể sử dụng cả dạng
khan và dạng muối natri. [3]

Amoxicilin ở dạng bột mịn có đặc tính trơn chảy kém, bị tác động bởi ẩm và
nhiệt nên trên thị trường nguyên liệu amoxicilin thường ở dạng hạt compact.1.1.1. Công thức hóa học:(dạng amoxicilin trihydrat)
- Công thức phân tử: C
16
H
19
N
3
O
5
S. 3H
2
O
- Khối lượng phân tử: 419,4.
- Tên khoa học:Acid (2S, 5R, 6R) – 6 – [(R) – 2 – amino – 2 – (4 –
hydroxyphenyl) acetamido] – 3,3 – dimethyl – 7 – oxo – 4 – thia – 1 –
azabicyclo[3,2,0] – heptan – 2 – carboxylic [3].
1.1.2. Tính chất vật lý:
- Dạng bột tinh thể màu trắng, vị đắng.
- Độ tan: khó tan trong nước (1/370), khó tan trong alcol (1/2000); thực tế

1.1.6. Cơ chế tác dụng
- Acyl hóa các D-alanin transpeptidase, làm cho quá trình tổng hợp
peptidoglycan của vách tế bào không thực hiện được, sinh tổng hợp vách tế bào bị
ngừng lại.
- Hoạt hóa enzym tự phân giải murein hydroxylase làm tăng phân hủy vách tế
bào [2].
1.1.7. Phổ tác dụng:
- Với vi khuẩn Gram dương: các liên cầu, tụ cầu không sinh β – lactamase.
- Với vi khuẩn Gram âm: Enterococcus faecalis, H. pylori, Streptococcus
pneumonia và các Streptococci khác, Haemophilusinfluenzae, E. coli,Proteus
mirabilis, Salmonella, Shigella spp.
4

- Bị bất hoạt bởi β-lactamase, do đó không có tác dụng trên vi khuẩn sinh
enzym này, đặc biệt là các chủng kháng methicilin, các Pseudomonas, phần lớn các
Klebsiella và Enterobacter. Có thể khắc phục bằng cách phối hợp với chất ức chế
β – lactamase như acid clavulanic và sulbactam.
- Tính đến năm 2000, các chủng đã kháng amoxicilin: Pseudomonas, một số
vi khuẩn đường ruột (E. coli, Salmonella typhi, Shigella, Klebsiella, Enterobacter,
Proteus…) [6], [14], [21].
1.1.8. Chỉ định
- Nhiễm khuẩn đường hô hấp do vi khuẩn nhạy cảm: viêm xoang, viêm tai
giữa, viêm phế quản…và do liên cầu, tụ cầu, phế cầu không sinh β – lactamase.
- Nhiễm khuẩn đường tiết niệu không biến chứng.
- Bệnh lậu.
- Nhiễm khuẩn đường mật.
- Nhiễm khuẩn da, cơ do vi khuẩn nhạy cảm [2], [6].
 Theo khuyến cáo của GlaxoSmithKline: dạng viên giải phóng kéo dài
(GPKD) chứa amoxicilin 1000mg (Augmentin XR) chỉ nên sử dụng trong 2 trường
hợp: viêm phổi mắc phải tại cộng đồng và viêm xoang cấp do vi khuẩn đã xác định

- Probenecid làm giảm thải trừ amoxicilin.
- Đối kháng với các chất kìm khuẩn như cloramphenicol, tetracyclin.
- Làm giảm thải trừ methotrexat qua thận, gây độc hoặc gây suy thận.
- Tỷ lệ xuất hiện viêm gan và vàng da ứ mật cao hơn khi dùng amoxicilin phối
hợp với acid clavulanic [6], [14].
6

1.1.14. Một số chế phẩm chứa amoxicilin trên thị trường
Bảng 1: Một số chế phẩm có chứa amoxicilin trên thị trường.
Tên biệt dược
Nhà sản xuất
Hàm lượng
Dạng bào chế
Hagimox
Công ty cổ phần Dược
Hậu Giang, VN
250, 500mg Viên nang
Moxatag
STADA, Ireland.
775mg
Viên nén
GPKD
Augmentin
GlaxoSmithKline, UK
250, 500, 875mg
Augmentin SR
1000mg
Amoxil GlaxoSmithKline, UK
125mg/5ml
200mg/5ml,

1.2.2. Ứng dụng của viên nén nhiều lớp
- Trong các liệu pháp điều trị phối hợp.
- Đưa liều ban đầu và liều kéo dài của một DC hoặc nhiều DC khác nhau.
- Bào chế viên nổi hai lớp, trong đó một lớp là lớp nổi, lớp còn lại chứa DC.
- Dùng để đưa hai thuốc có chương trình giải phóng (GP) khác nhau [29].
1.2.3. Ưu nhược điểm
Viên nhiều lớp có một số ưu nhược điểm so với viên nén thông thường.
 Ưu điểm
- Phân tách các thành phần tương kỵ.
- Tạo ra chế phẩm có tác dụng lặp lại: một lớp chứa liều ban đầu sẽ rã nhanh
trong dạ dày, lớp còn lại không rã trong dạ dày nhưng giải phóng trong ruột.
- Kết hợp được nhiều chương trình GP khác nhau của cùng một DC hoặc của
nhiều DC khác nhau, thường là một lớp GP ngay và một lớp GPKD.
- Giảm số thuốc phải dùng trong một lần, tăng sự tuân thủ của bệnh nhân, nên
nâng cao hiệu quả điều trị [24], [29].
 Nhược điểm.
- Thiết bị dập viên phức tạp và đắt tiền.
- Có thể không đạt độ cứng, các lớp tách nhau.
- Kiểm soát khối lượng của từng lớp không chính xác.
- Có thể xảy ra nhiễm chéo giữa hai lớp [24], [29].
1.2.4. Phương pháp bào chế:
Giống như viên nén thông thường, viên nhiều lớp cũng có thể được bào chế
bằng 3 phương pháp: dập thẳng, tạo hạt khô và tạo hạt ướt, được tiến hành qua các
bước được mô tả trong hình 2.
8 Hình 2: Mô hình các bước dập viên nén hai lớp.
Trong đó:
a: Đưa lớp thứ nhất vào cối

3
và acid citric, được khảo sát ảnh hưởng của hai polyme là
HPMC K4M và HPMC K100M. Các khảo sát đưa đến kết luận lượng TD sủi bọt
ảnh hưởng đến thời gian tiền nổi, còn lượng polyme ảnh hưởng đến thời gian nổi
của viên. Công thức (CT) lớp GPKD chứa HPMC K4M và HPMC K100M tỷ lệ
4:1, 8% NaHCO
3
, 2% acid citric cho viên có thời gian tiền nổi ngắn nhất, thời gian
nổi dài nhất, % giải phóng tốt nhất (98,59%).
 Patel V.M. và cộng sự [19] nghiên cứu viên hai lớp kết dính niêm mạc miệng
chứa propanolol hydroclorid. Lớp thứ nhất có chứa DC, polyme kết dính và một số
TD khác. Lớp còn lại chỉ chứa ethyl cellulose (EC), là lớp không thấm nước, ngăn
cản DC khuếch tán theo nhiều hướng. Nghiên cứu khảo sát các tỷ lệ phối hợp của
hai polyme kết dính là natri alginat và Carbopol 934P. Kết quả viên chứa natri
alginat và Carbopol với tỷ lệ 5:1 có lớn nhất và viên không rã trong 12 giờ. Chỉ số
trương nở của viên tỷ lệ thuận với lượng alginat và tỷ lệ nghịch với lượng Carbopol.
CT tối ưu có chứa tỷ lệ alginat và Carbopol là 3:1cho viên kết dính tốt nhất, kéo dài
việc thấm thuốc qua niêm mạc và không gây kích ứng niêm mạc.
 Viên nhiều lớp chứa nhiều DC: thường để tránh tương kỵ giữa các DC, kết
hợp các thuốc với nhiều chương trình GP khác nhau.
 Jaber A.Kh.B.[12] đã nghiên cứu ảnh hưởng của acid stearic đến độ ổn định
và độ hòa tan của viên nhai 3 lớp phối hợp amoxicilin và acid clavulanic. Các
CTđược khảo sát gồm: CT1 là viên dập bao có 3 lớp: nhân chứa acid clavulanic, lớp
giữa chứa acid stearic, lớp ngoài là amoxicilin. CT2 tương tự CT1,thay acid stearic
bằng Avicel. Viên đối chiếu là các chế phẩm trên thị trường có thành phần tương tự
như trên nhưng là viên một lớp. Nghiên cứu cho thấy acid stearic đóng vai trò như
màng bao sơ nước tránh tác động của ẩm lên acid clavulanic. Khảo sát độ ổn định ở
độ ẩm 45% và 96% của các CT cho thấy tại cùng thời điểm CT1 cho hàm lượng
acid clavulanic còn lại là cao nhất
10

1,77% chất tạo kênh HPMC 15cps, lớp GP nhanh: 7,5% SSG, 5% L-hydroxypropyl
cellulose (L-HPC), và 3% CCS. 11

1.3. Thuốc tác dụng kéo dài
1.3.1. Khái niệm
- Thuốc TDKD là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá trình giải phóng
và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất trong máu,
trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều trị, giảm số
lần dùng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn, nâng cao hiệu
quả điều trị của thuốc [1].
1.3.2. Ưu nhược điểm
- Ưu điểm
• Duy trì nồng độ DC trong máu trong vùng điều trị, giảm dao động nồng độ
thuốc trong máu (tránh hiện tượng đỉnh-đáy) giảm TDKMM.
• Giảm số lần dùng thuốc, đảm bảo sự tuân thủ của bệnh nhân, nâng cao hiệu
quả điều trị, đặc biệt ở bệnh nhân mãn tính, phải điều trị dài ngày.
• Nâng cao SKD do thuốc được hấp thu đều đặn, triệt để [1].
- Nhược điểm
• Nếu có hiện tượng ngộ độc,TDKMM hay không chịu thuốc thì không thải
trừ ngay thuốc ra khỏi cơ thể được.
• Là dạng bào chế đòi hỏi kỹ thuật cao. Khi uống, quá trình GP DC trong
đường tiêu hóa phụ thuộc nhiều yếu tố, nên sự sai sót trong kỹ thuật bào chế và sự
thay đổi sinh học của bệnh nhân có thể dẫn đến thất bại trong đáp ứng lâm sàng.
• Không phải dược chất nào cũng chế được dưới dạng GPKD [1].
1.3.3. Các hệ tác dụng kéo dài
- Hệ màng bao: màng bao khuếch tán, màng bao hòa tan.
- Hệ thẩm thấu.

nhóm thế methoxy và hydroxypropyl. Bản chất và tỷ lệ các nhóm thế trên khung
polyme sẽ quyết định tỷ lệ hydrat hóa HPMC và loại HPMC.

Hình 4: Cấu trúc phân tử HPMC
Phân loại HPMC theo tỷ lệ hai nhóm thế được trình bày ở bảng 2.
Bảng 2: Các loại HPMC
Loại HPMC
Methoxy (%)
Hydroxypropyl (%)
K
19 - 24
4- 12
E
28 - 30
7 - 12
F
27 - 30
4 – 7,5
• Khả năng hydat hóa và tạo gel tăng theo chiều loại F < loại E < loại K.
• Mỗi loại HPMC lại được chia ra thành nhiều loại nhỏ hơn phụ thuộc vào độ
nhớt của dung dịch tạo ra. Ví dụ: HPMC loại K được chia ra K100LV, K4M,
K15M, K100M, theo chiều này độ nhớt tăng dần.
• Tan trong nước lạnh, trương nở tạo dung dịch nhớt,khó tan trong nước
nóng.
• HPMC thường được sử dụng làm TD tạo cốt trong viên nén, TD tạo màng
bao phim và TD dính.
 Polyme bán tổng hợp hoặc polyme thiên nhiên không phải dẫn xuất của
cellulose: thạch, gôm, alginat, chitosan, tinh bột biến tính.
 Polyme của acid acrylic (Carbopol) [17].
14

được khoảng 45%, giữ được hình dạng và vẫn nổi trên bề mặt môi trường hòa tan
sau 6 giờ. Khi DC tăng, thời gian nổi của viên giảm, viên bị phá vỡ cấu trúc, độ hòa
15

tan tăng. Để cải thiện, tác giả tiến hành bao viên chứa 50mg và 100mg DC với dung
dịch HPC-H 2% trong ethanol. Kết quả viên chứa 50mg DC giữ nguyên hình dạng
và vẫn nổi sau 24 giờ, viên chứa 100mg DC bị mất cấu trúc viên, thời gian nổi
ngắn. Tác giả tiếp tục khắc phục bằng cách tạo hạt có kích thước 300-500µm của
amoxicilin với HPC-L, trộn với TD đã nêu trên, dập viên rồi bao bằng HPC-H 2%.
Kết quả viên nổi, giữ nguyên hình dạng, dược chất GP được khoảng 70% sau 24
giờ.
 Songsurang K. và cộng sự [23] đã nghiên cứu ảnh hưởng của EC, chitosan
và β-cyclodextrin đến độ hòa tan và một số đặc tính lý hóa của viên nén GPKD
chứa amoxicilin. DC được tạo hạt với EC, hạt được phân ra ba nhóm kích thước:
<75, 75-100, >100µm, rồi trộn với chitosan và các TD khác, dập viên và đánh giá
độ hòa tan. Kết quả cho thấy EC ít ảnh hưởng tới giải phóng DC nhưng sử dụng hạt
có kích thước 75-100µm giúp DC GP kéo dài hơn. Ba tỷ lệ DC và EC được khảo
sát là 1:2, 1:1 và 2:1 cho độ hòa tan khác biệt không lớn, tuy nhiên tỷ lệ 1:1 cho GP
tốt nhất được sử dụng để tiếp tục khảo sát. Khảo sát chitosan dùng riêng hoặc phối
hợp với β-cyclodextrinvới các tỷ lệ khác nhau cho kết luận β-cyclodextrin không
giúp kéo dài GP đối với amoxicilin.
 Ranade A.N. và cộng sự [20] tiến hành nghiên cứu ảnh hưởng của polyme và
TD sủi bọt đến thời gian tiền nổi, thời gian nổi, khả năng GP DC và một số đặc tính
lý hóa khác của viên nổi hai lớp chứa amoxicilin và bột Aloe vera. Lớp chứa Aloe
vera được giữ cố định và khảo sát ảnh hưởng của TD lên lớp amoxicilin. Hai
polyme HPMC K4M và HPMC K100M được khảo sát ở các tỷ lệ 90:10, 85:15,
80:20, 70:30. Tá dược sủi bọt gồm NaHCO
3
và acid citric được khảo sát ở các tỷ lệ
3:1 và 4:1. Ngoài ra, tỷ lệ giữa polyme và TD sủi bọt cũng được nghiên cứu. Kết

6
HPMC K15M
Mỹ
USP
7
HPMC K100M
Mỹ
USP
8
Avicel PH101
TQ
TCNSX
9
Magnesi stearat
TQ
TCNSX
10
Aerosil
TQ
TCNSX
11
Natri hydroxyd
TQ
TCNSX
12
Kali dihydrophosphat
TQ
TCNSX
13
Methanol