BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ TÌNH

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
INDAPAMID 1,5mg GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ
HÀ NỘI 2013
BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ TÌNH

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN

Tôi trân trọng bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến Ts. Nguyễn Thị Thanh Duyên và
DS. Lê Mạnh Hùng, người đã tận tình hướng dẫn, động viên ủng hộ tôi trong suốt
quá trình thực hiện đề tài.
Tôi xin chân thành cảm ơn toàn thể thầy cô giáo và các anh chị kỹ thuật viên bộ
môn Công nghiệp Dược đã nhiệt tình giúp đỡ tôi đặc biệt Ds. Nguyễn Văn Thắng
luôn chỉ dẫn nhiệt tình tôi trong suốt quá trình thực hiện nghiên cứu để hoàn thành
đề tài.
Tôi cũng xin cảm ơn Ban giám hiệu, phòng đào tạo, các thầy cô giáo trường Đại
học Dược Hà Nội đã dìu dắt tôi trong suốt quá trình học tập và rèn luyện trên ghế
nhà trường.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, bạn bè luôn bên cạnh
ủng hộ động viên tôi.
Hà Nội, ngày 15 tháng 5 năm 2013

Sinh viên

Nguyễn Thị Tình
MỤC LỤC


Chƣơng 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 25
3.1. Kiểm tra lại một số chỉ tiêu trong các phương pháp đánh giá chất lượng viên
indapamid giải phóng kéo dài 25
3.1.1. Phương pháp định lượng dược chất trong viên bằng phương pháp đo độ
hấp thụ UV 25
3.1.2. Phương pháp định lượng dược chất trong dịch hòa tan bằng phương
pháp thêm chuẩn 26
3.1.3. Định lượng dược chất bằng phương pháp HPLC 27
3.2. Khảo sát độ hòa tan từ viên đối chiếu Natrilix 1,5mg SR 30
3.3. Nghiên cứu các yếu tố ảnh hưởng tới giải phóng dược chất từ viên thực
nghiệm. 31
3.3.1. Khảo sát ảnh hưởng của carbopol 940, PVP tới GPDC 32
3.3.2. Khảo sát ảnh hưởng của EC tới GPDC 33
3.3.3. Khảo sát ảnh hưởng của hình dạng và tỉ lệ cốt tới GPDC 35
3.3.4. Khảo sát ảnh hưởng của tỉ lệ cốt HPMC K4M và HPMC E4M tới giải
phóng dược chất. 38
3.3.4. Khảo sát ảnh hưởng của tá dược trơn đến giải phóng dược chất 39
3.3.5. Khảo sát ảnh hưởng của lực dập đến giải phóng dược chất 42
3.4. Dập viên với qui mô 500 viên/ mẻ x 2 mẻ 42
3.5. Bàn luận 45
3.5.1. Về phương pháp kiểm tra chất lượng viên 45
3.5.2. Về khảo sát các yếu tố ảnh hưởng tới giải phóng dược chất 45
3.5.4. Về dập viên với qui mô 500 viên/ mẻ 48
KẾT LUẬN 49
1. Kết luận 49
2. Đề xuất 50
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PVP
:
Polyvinyl pyrolidon K30
v/p
:
vòng/phút
USP
:
Dược điển Mỹ
DANH MỤC CÁC BẢNG Nội dung:

Trang
Bảng 2.1
:
Nguyên liệu và các hóa chất nghiên cứu
18
Bảng 2.2
:
Thiết bị nghiên cứu
18
Bảng 3.1

31
Bảng 3.8
:
Phương trình động học viên đối chiếu
31
Bảng 3.9
:
Công thức viên nén indapamid với tỉ lệ Carbopol và PVP
thay đổi
32
Bảng 3.10
:
% GPDC theo thời gian từ viên thực nghiệm khi thay đổi
tỉ lệ carbopol và PVP (n=3,
X
(%), SD)
32
Bảng 3.11
:
Công thức viên indapamid khi thay đổi tỉ lệ với EC
34
Bảng 3.12

%GP indapamid viên thực nghiệm khi thay đổi tỉ lệ với
EC
34
Bảng 3.13
:
Công thức viên indapamid khi thay đổi hình dạng cốt và tỉ
lệ cốt

42
Bảng 3.20
:
Một số chỉ tiêu chất lượng khi bào chế viên
42
Bảng 3.21
:
%GP indapamid từ viên thực nghiệm khi dập với qui mô
500 viên/mẻ
43
Bảng 3.22
:
Phương trình động học viên đối chiếu
44
Bảng 3.23
:
Tiêu chuẩn đề xuất cho viên nén 1,5 mg GPKD

44
27
Hình 3.3
:
Đồ thị biểu diễn sự phụ thuộc tuyến tính giữa nồng độ
dung dịch indapamid và diện tích pic
28
Hình 3.4
:
Đồ thị biểu diễn sự giải phóng dược chất từ viên thực
nghiệm khi thay đổi tỉ lệ carbopol và PVP
33
Hình 3.5
:
Đồ thị biểu diễn sự giải phóng dược chất từ viên thực
nghiệm khi thay đổi tỉ lệ EC
35
Hình 3.6
:
Đồ thị biểu diễn sự giải phóng dược chất từ viên thực
nghiệm khi khảo sát ảnh hưởng hình dạng cốt và tỉ lệ
cốt
36
Hình 3.7
:
Đồ thị biểu diễn sự giải phóng indapamid từ viên thực
nghiệm khi khảo sát ảnh hưởng tỉ lệ cốt HPMC K4M
và HPMC E4M
39
Hình 3.8
:

qui mô phòng thí nghiệm đạt tiêu chuẩn đề ra.
2
Chƣơng 1. TỔNG QUAN
1.1. Đại cƣơng về thuốc tác dụng kéo dài
1.1.1. Khái niệm
Thuốc tác dụng kéo dài (TDKD) là những chế phẩm có khả năng kéo dài quá
trình giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc nhằm duy trì nồng độ dược chất
trong máu trong vùng điều trị một thời gian dài với mục đích kéo dài thời gian điều
trị, giảm số lần sử dụng thuốc cho người bệnh, giảm tác dụng không mong muốn,
nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc [2].
1.1.2. Ƣu nhƣợc điểm của thuốc tác dụng kéo dài
* So với dạng thuốc qui ước, thuốc tác dụng kéo dài có ưu điểm:
- Duy trì được nồng độ dược chất trong máu trong vùng điều trị, giảm được dao
động nồng độ máu của thuốc (tránh được hiện tượng đỉnh – đáy), do đó giảm được
tác dụng không mong muốn của thuốc.
- Giảm được số lần sử dụng thuốc cho người bệnh đảm bảo được sự tuân thủ của
người bệnh theo phác đồ điều trị, góp phần nâng cao hiệu quả điều trị của thuốc.
- Nâng cao được sinh khả dụng của thuốc do thuốc được hấp thu đều đặn triệt để
hơn.
- Giảm được lượng thuốc dùng cho cả đợt điều trị, do đó tuy giá thành một liều
thuốc thường cao hơn dạng qui ước nhưng giá thành của cả liệu trình lại giảm, giảm
chi phí điều trị cho bệnh nhân [2].
* Nhược điểm của thuốc tác dụng kéo dài
- Nếu có hiện tượng ngộ độc, tác dụng không mong muốn hay không chịu thuốc thì

chất của hệ cốt
Dựa vào cấu trúc, người ta chia viên TDKD thành các hệ sau: Hệ cốt, hệ màng bao,
hệ thẩm thấu… Trong phạm vi khóa luận này tôi xin tập trung vào hệ cốt hòa tan ăn
mòn.
4 1.1.4.1. Hệ cốt (Matrix)
- Cốt trương nở hòa tan: Nguyên liệu tạo cốt là các polyme thân nước có phân tử
lượng lớn trương nở hòa tan chậm trong nước như gôm, thạch, gelatin, PVP, PEG…
- Cốt ăn mòn: Nguyên liệu tạo cốt là các loại sáp, dầu thực vật hydrogen hóa, các
acid béo, các alcol béo cao …
- Cốt trơ khuếch tán: Nguyên liệu tạo cốt là các tá dược không tan trong đường tiêu
hóa như dicalci hydrophosphat, ethyl cellulose…[1]
1.1.4.2. Nguyên tắc cấu tạo
Dược chất được phân tán trong cốt, cốt sẽ hòa tan hòa tan hoặc ăn mòn từ từ trong
đường tiêu hóa để kéo dài sự giải phóng dược chất.

Hình 1.1: Mô hình hệ cốt ăn mòn
1.1.4.3 Quá trình giải phóng dƣợc chất từ hệ cốt thân nƣớc
Sau khi uống, dược chất trong cốt được giải phóng qua các bước sau:
- Cốt thấm nước và hòa tan lớp dược chất ở bề mặt cốt.
- Polyme trương nở tạo hàng rào gel hóa kiểm soát quá trình giải phóng dược chất.
- Môi trường hòa tan khuếch tán qua lớp gel thấm vào trong cốt hòa tan dược chất
và cốt.
- Dung dịch dược chất khuếch tán qua lớp gel qua môi trường bên ngoài
Như vậy, quá trình giải phóng dược chất của hệ không chỉ phụ thuộc vào sự hòa tan
của cốt mà còn phụ thuộc rất nhiều vào sự khuếch tán của dược chất qua lớp gel. Sự
khuếch tán được biểu thị theo phương trình Noyes-Whitney :


theo phương pháp dập thẳng hay tạo hạt ướt [1].
1.1.5. Đánh giá chất lƣợng thuốc tác dụng kéo dài
* Đánh giá tính an toàn và hiệu quả
- Với thuốc tác dụng kéo dài chứa dược chất đã có các dạng qui ước được phép sản
xuất lưu hành trên thị trường thì phải đánh giá SKD của thuốc tác dụng kéo dài so
với dạng qui ước.
- Với thuốc tác dụng kéo dài chứa dược chất đã có dạng TDKD được phép sản xuất
lưu hành trên thị trường thì phải đánh giá SKD tương đối của thuốc nghiên cứu so
với thuốc TDKD đã có [2].
* Đánh giá tính chất kéo dài
-SKD in vitro.
-SKD in vivo [2].
6 1.1.6. Một số tá dƣợc kiểm soát giải phóng dùng trong thực nghiệm
1.1.6.1. Hydroxypropyl methyl cellulose
* Cấu trúc phân tử và đặc điểm lí hóa Hình 1.2: Cấu trúc phân tử HPMC

Hydroxypropyl methyl cellulose là hỗn hợp alkyl hydroxyalkyl cellulose ether chứa
nhóm methoxyl và các hydroxypropyl được bán tổng hợp từ cellulose. Loại nhóm
thế và vị trí của các nhóm thế ảnh hưởng đến các tính chất hóa lý của polyme. Khối
lượng phân tử của HPMC từ 10000-1500000. Trọng lượng phân tử khác nhau thì độ
nhớt cũng khác nhau. HPMC là tá dược không ion hóa, tương đối ổn định, không
mùi, không vị, màu trắng ngà. Dung dịch nước của HPMC ổn định trong một phạm
vi pH rộng (3-11) và có khả năng kháng với enzym. Có nhiều loại HPMC:
METHOCEL A (methylcellulose, USP), METHOCEL E (HPMC 2910,USP),

* Cơ sở lựa chọn loại HPMC:
Hai loại polyme HPMC K (HPMC 2208,USP) và E (HPMC 2910, USP) được sử
dụng phổ biến trong kiểm soát giải phóng. HPMC F (HPMC 2906, USP) ít được sử
dụng hơn. HPMC A (Methyl cellulose) được thấy trong một vài trường hợp để tạo
thành tỉ lệ các polyme kiểm soát giải phóng.
Các polyme khác nhau có tỉ lệ gốc methoxyl và hydroxylpropyl khác nhau, do vậy
tốc độ hydrat hóa của chúng khác nhau. Gốc hydroxylpropyl thân nước làm tăng tỉ
lệ hydrat hóa của polyme. Gốc methoxyl kị nước làm giảm tốc độ hydrat. HPMC K
có tỉ lệ gốc hydroxylpropyl so với methoxyl cao nhất, do vậy tạo thành hàng rào gel
nhanh nhất. HPMC F có tốc độ hydrat hóa chậm nhất do có tỉ lệ gốc hydroxylpropyl
so với methoxyl thấp nhất.
8 Trong nước, HPMC tạo thành lớp gel có vai trò làm chậm giải phóng dược chất.
Nếu lượng polyme quá thấp, hàng rào gel có thể không hình thành được. Trong một
số nghiên cứu, tăng tỉ lệ polyme trong công thức có thể làm giảm tỉ lệ giải phóng
thuốc.
Độ tan của dược chất là 1 yếu tố quan trọng để xác định cơ chế giải phóng thuốc từ
hệ cốt HPMC thân nước cũng như ảnh hưởng của việc lựa chọn độ nhớt, loại
polyme và tá dược.
Tùy thuộc vào khả năng tan của dược chất để quyết định lựa chọn loại HPMC,
lượng HPMC, kết hợp các loại HPMC hoặc kết hợp HPMC với các tá dược khác
nhằm đạt được dược động học mong muốn.
* Phối hợp HPMC polyme:
Ảnh hưởng của nồng độ và độ nhớt của polyme tới giải phóng thuốc có thể dự đoán
trước bằng công thức Phillipof. Công thức này có thể sử dụng trong phối hợp
HPMC có độ nhớt khác nhau để đạt được độ nhớt trung bình, kiểm soát giải phóng
như mong muốn. Trong nghiên cứu về dạng thuốc GPKD của nifedipin, sự phối
hợp giữa polyme có độ nhớt cao (HPMC K15M CR) làm tăng độ dày lớp gel với

hơi, phân hủy ở nhiệt độ 425
o
C. DCP thực tế không tan trong ethanol, ether và
nước, tan trong các các acid loãng. DCP có tính kiềm nhẹ (pH 7,0-7,3), chịu nén và
trơn chảy tốt.
* Ứng dụng trong bào chế thuốc
DCP thường được sử dụng với vai trò tá dược độn trong viên nén. Viên dập với
DCP có độ bền cơ học cao, rã chậm. DCP còn được dùng làm nguyên liệu tạo cốt
trơ khuếch tán, thường được bào chế theo phương pháp dập thẳng [4], [8], [27].
1.2. Sơ lƣợc về indapamid hemihydrat
1.2.1. Công thức cấu tạo và tính chất lí hóa
*
Công thức cấu tạo và đặc điểm:
.1/2H
2
O
Hình 1.2: Công thức cấu tạo indapamid hemihydrat
- Tên khoa học: 4-chloro-N-(2-methylindolin-1-yl)-3-sulphamoylbenzamid
- Công thức phân tử: C
16
H
16
ClN
3
O
3
S.
1
/
2

Phân bố: Indapamid ưa lipid và phân bố rộng rãi trong các tổ chức của cơ thể.
Trong máu, indapamid liên kết nhiều với hồng cầu (80%) và gắn một cách thuận
nghịch với carbonic anhydrase trong hồng cầu. Khoảng 71-79% thuốc gắn với
protein huyết tương. Nửa đời thải trừ của indapamid khoảng 14 đến 24 giờ (trung
bình 18 giờ).
Chuyển hóa: Indapamid chuyển hóa mạnh ở gan, chủ yếu thành các chất liên hợp
glucuronic và sulfat.
Thải trừ: Khoảng 60% thuốc bài tiết qua nước tiểu trong vòng 48 giờ, chỉ có 7 %
thuốc bài tiết dưới dạng nguyên thể.
*
Tác dụng
Indapamid là một sulfonamid lợi tiểu, có nhân indol, không thuộc nhóm thiazid.
Thuốc có tác dụng lợi tiểu và chống tăng huyết áp.
*
Chỉ định
- Tăng huyết áp vô căn
- Điều trị phù và giữ muối do suy tim hoặc các nguyên nhân khác
- Điều trị đơn đối với tăng huyết áp nhẹ và vừa. 11 *
Liều lƣợng
- Điều trị tăng huyết áp: liều dùng cho người lớn là 1 viên 2,5 mg indapamid mỗi
ngày, uống vào buổi sáng. Gần đây khuyên dùng liều 1,5 mg hoặc 1,25 mg /ngày, 1
lần vào buổi sáng cho kết quả tốt và ít tác dụng phụ.
- Điều trị phù: liều dùng cho người lớn là 2,5 mg indapamid. Với dạng thuốc giải
phóng kéo dài 1,5mg, liều dùng là 1 viên/ngày, uống vào buổi sáng. Liều dùng đơn

octanesulfonat và 10 ml acid acetic băng (50: 50). Tốc độ dòng 1ml/phút. Phát hiện
ở bước sóng 242 nm. Kết quả thu được thời gian lưu của in dapamid khoảng 2,5
phút [9].
* Phƣơng pháp đo quang: Mahmoud A. và cộng sự đã tiến hành thí nghiệm tạo
phức indapamid, eosin và chì acetat để tạo phức chất hấp thụ quang tốt hơn, sau đó
tiến hành đo quang phức hợp này tại bước sóng 543 nm để định lượng indapamid.
Kết quả khoảng nồng độ tuyến tính 8-40 μg/ml [15].
* Phƣơng pháp đo quang vi sai bƣớc sóng
DS. Đoàn Minh Hải đã tiến hành định lượng indapamid trong các mẫu thử độ hòa
tan bằng phương pháp đo quang vi sai bước sóng. Mẫu thử và chuẩn được đo quang
tại bước sóng 240 nm và 275 nm với mẫu trắng là đệm phosphat [7].
1.2.5. Các chế phẩm trên thị trƣờng
Viên qui ƣớc (Viên nén bao phim qui ước)
- Dapa tabs 2,5 mg - Alphapharm Pty Limited (Australia)
- Indalix 2,5mg - Duo Pharma (M) sdn.Bhd (Malaixia)
- Lozol 1,25mg và 2,5mg – USA (USA)
- Fludex 2,5mg – Servier (Pháp)
- Indaflex 2,5mg- Drifen (Italia)
- Lorvas 2,5mg – Torrent (Ấn Độ)
- Natrilix 2,5mg - Servier (Pháp)
- Napamid 2,5mg- Genepharm (New Zealand)
b) Viên GPKD (Viên nén bao phim giải phóng kéo dài)
- Indatab SR 1,5mg- Alphapharm Pty Limited (Australia)
- Natrilix SR 1,5mg - Servier (Pháp)
- Lorvas SR 1,5mg – Torrent (Ấn Độ)
- Lozol 1,25mg và 2,5mg – USA (USA)
- Tertensil SR 1,5mg – Servier (Pháp)
13
C . Lấy mẫu tại thời điểm 4h, 8h, 12h và 16h và định lượng
dược chất trong dịch hòa tan bằng HPLC ở bước sóng 242nm. Kết quả nghiên cứu
chỉ ra rằng nồng độ của HPMC có ảnh hưởng tới giải phóng dược chất. Tỉ lệ dược
14 chất giải phóng từ viên giảm khi tăng nồng độ polyme trong cốt. Tác giả đưa ra giả
thuyết do nồng độ polyme trong viên cao nên tạo thành hệ cốt dày đặc quanh tiểu
phân dược chất, tạo thành lớp rào cản trở dược chất giải phóng. Đã lựa chọn được
công thức tối ưu, giải phóng tuân theo mô hình động học bậc 0, với tỉ lệ hệ cốt trong
công thức là 21%. Tại thời điểm sau 16h công thức tối ưu có tỉ lệ giải phóng dược
chất là 88,66%. Viên tối ưu được đánh giá tại thời điểm ban đầu, 3 tháng, 6 tháng
sau đều cho thấy tương đương với viên chuẩn Natrilix SR.
Bistra Dimitrova Kostova và cộng sự [9]: tiến hành nghiên cứu nhằm bào chế và
tối ưu hóa hệ cốt giải phóng kéo dài chứa indapamid 1,5 mg. Tác giả phát triển hệ
cốt trên cơ sở HPMC khác nhau và Kolliddon SR hoặc phối hợp với tá dược khác.
Viên bào chế được so sánh với viên chuẩn Tertensif SR 1,5 mg. Tiến hành bào chế
viên bằng phương pháp dập thẳng sử dụng tá dược Avicel PH 102, lactose phun sấy
hoặc phương pháp xát hạt ướt sử dụng Kollidon K30 làm tá dược dính. Viên được
bào chế có đường kính 8 mm, lực dập 8 kN. Khối lượng trung bình viên là 200 mg
và được thử hòa tan bằng thiết bị cánh khuấy, tốc độ 50 v/p, trong 900 ml đệm
phosphat pH 6,8. Rút 5 ml mẫu tại thời điểm 1h, 2h, 4h. 6h, 8h và 16h, pha loãng
với hỗn hợp nước: acetonitril (50:10) sau đó đem phân tích bằng HPLC. Kết quả
cho thấy sử dụng polyme khác nhau dẫn đến khác nhau về mô hình động học giải
phóng dược chất từ hệ cốt. Những công thức sử dụng Kollidon dược chất giải
phóng lớn hơn so với yêu cầu. Tăng tỉ lệ Kollidon không duy trì được giải phóng
kéo dài của dược chất. Bất cứ tỉ lệ nào của Kollidon, tại 8h dược chất giải phóng
luôn cao hơn 60%. Vậy khi sử dụng Kollidon cho kiểm soát giải phóng kéo dài
indapamid rất kém. Hơn nữa, khi sử dụng HPMC K15M thì cho giải phóng thuốc
tại giờ thứ 4 và thứ 8 dưới 10%, là tỉ lệ quá thấp. Có thể giải thích do sự khác nhau

dược dính là PVP được phân tán trong dung môi isopropanol. Dập viên với khối
lượng 100 mg, độ cứng 7-8 kp. Ramipril và tinh bột Pregelantinised được trộn lẫn
với tỉ lệ 1:10, sau đó thêm MCC 102. Chất có tính kiềm NaHCO
3
, MgO được cho
vào để tăng độ ổn định của thuốc. Hỗn hợp được đóng vào cùng 1 nang với
indapamid SR. Viên được so sánh với viên đối chiếu và lựa chọn công thức tối ưu.
Viên đạt yêu cầu là viên có tỉ lệ giải phóng dược chất ramipiril trong môi trường
đệm HCl 0,1N và tỉ lệ giải phóng dược chất indapamid trong môi trường đệm
phosphat pH 6,8 gần giống viên đối chiếu nhất. Đã xây dựng được công thức viên
16 tối ưu gồm có indapamid SR sử dụng hệ cốt HPMC K 15M với tỉ lệ 31,525% (CT
11) phối hợp với ramipiril (CT 5) cho % GPDC gần viên đối chiếu nhất.
Shahrzad Missaghi và cộng sự [24]: tiến hành nghiên cứu nhằm so sánh ảnh
hưởng của hình dạng viên và quá trình bao phim tới giải phóng thuốc. Viên được
chọn so sánh là metforrmin HCl và indapamid 1,5mg. Metforrmin HCl tan tốt, được
sử dụng liều cao (50%) và indapamid tan một phần trong nước, liều thấp (0,75%).
Thành phần công thức indapamid gồm có indapamid, lactose, HPMC K15M, tá
dược trơn Aerosil và magnesi stearat. Dập viên với khối lượng trung bình 200 mg.
Viên indapamid thử hòa tan bằng thiết bị giỏ quay với tốc độ 100 v/p, môi trường
thử 900 ml đệm phosphat pH 6,8 và định lượng dược chất bằng HPLC. Đánh giá hệ
số tương quan f
2
để xét sự tương đồng giữa các đồ thị giải phóng dược chất. Kết quả
cho thấy khi tỉ lệ diện tích bề mặt/ thể tích viên hằng định thì việc thay đổi hình
dạng viên tròn, năm cạnh hay dạng caplet không ảnh hưởng tới giải phóng dược
chất của viên. Bao phim với Opadry II 85F cũng không ảnh hưởng tới giải phóng
thuốc. Quan trọng là trong công thức sử dụng HPMC, tỉ lệ diện tích bề mặt /thể tích