BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

PHÙNG CHẤT

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ TƯƠNG
ĐƯƠNG SINH HỌC VIÊN PHÓNG THÍCH KÉO DÀI
CHỨA ACID VALPROIC VÀ NATRI VALPROAT

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƯỢC HỌC

Thành phố Hồ Chí Minh – Năm 2017


i

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH

PHÙNG CHẤT

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VÀ ĐÁNH GIÁ TƯƠNG
ĐƯƠNG SINH HỌC VIÊN PHÓNG THÍCH KÉO DÀI
CHỨA NATRI VALPROAT VÀ ACID VALPROIC


Danh mục các biểu đồ ............................................................................................... xi
ĐẶT VẤN ĐỀ ............................................................................................................1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU ..................................................................3
1.1. Hệ thống trị liệu phóng thích kéo dài đường uống ..............................................3
1.2 . Thuốc phóng thích kéo dài dạng khung matrix...................................................5
1.3. Acid valproic và natri valproat ...........................................................................13
1.4. Đánh giá sinh khả dụng và tương đương sinh học .............................................24
CHƯƠNG 2: NGUYÊN VẬT LIỆU, TRANG THIẾT BỊ, ĐỐI TƯỢNG VÀ
PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU ..........................................................................29
2.1. Nguyên vật liệu, thiết bị & đối tượng nghiên cứu .............................................29
2.2. Phương pháp nghiên cứu ....................................................................................33
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU..............................................................68
3.1. XÂY DỰNG CÔNG THỨC, QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN PTKD
CHỨA AV VÀ NV Ở QUI MÔ PHÒNG THÍ NGHIỆM....................................68
3.2. Nghiên cứu nâng cấp cỡ lô, xây dựng tiêu chuẩn và theo dõi độ ổn định .........91
3.3. Nghiên cứu tương đương sinh học in vivo ...................................................... 118
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ................................................................................... 133
4.1. Xây dựng tiêu chuẩn và thẩm định ................................................................. 133
4.2. Kỹ thuật bào chế.............................................................................................. 135
4.3. Sinh khả dụng và tương đương sinh học ......................................................... 141
4.4. Độ ổn định và tuổi thọ ..................................................................................... 145
KẾT LUẬN………………………………………………………………………147
KIẾN NGHỊ…………………………………………………………………...…149
NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN CỦA TÁC GIẢ
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


iv

NGHĨA TIẾNG VIỆT

High-Performance Liquid

Sắc ký lỏng hiệu năng cao

Chromatography
HPMC

Hydroxypropyl methylcellulose

IS

Internal standard

Nội chuẩn

LLOQ

Lower limit of quantification

Giới hạn định lượng dưới

LOD

Limit of detection

Giới hạn phát hiện

LQC


Reletive standrad deviation

Sai số tương đối

SD

Standard deviation

Độ lệch chuẩn tương đối

TB

Trung bình

TN

Thí nghiệm

UHPLC-MS/MS Ultra high pressure liquid

Sắc ký lỏng siêu hiệu năng -

Chromatography - mass
spectronometry /mass
spectronometry

khối phổ 2 lần.



Bảng 1. 1. Độ nhớt của dung dịch 2% (kl/kl) ở 20oC của một số HPMC. ...............11
Bảng 1. 2. Các phương pháp LC-MS dùng định lượng AV trong dịch sinh học .....21
Bảng 1. 3. Các phương pháp HPLC dùng định lượng AV trong dịch sinh học. ......22
Bảng 2. 1. Danh sách nguyên liệu dùng trong nghiên cứu bào chế..........................29
Bảng 2. 2. Các chất chuẩn, hóa chất tinh khiết dùng trong kiểm nghiệm thành phẩm
...................................................................................................................................30
Bảng 2. 3. Các mẫu huyết tương trắng dùng thẩm định phương pháp phân tích hoạt
chất trong dịch sinh học…………………………………………………………....30
Bảng 2. 4. Các dung môi dùng thẩm định phương pháp phân tích hoạt chất trong
chế phẩm ...................................................................................................................30
Bảng 2.5. Các chất chuẩn dùng thẩm định phương pháp phân tích hoạt chất trong
huyết tương................................................................................................................30
Bảng 2. 6. Danh sách thiết bị dùng trong bào chế và kiểm nghiệm .........................32
Bảng 2. 7. Các thiết bị sử dụng để đánh giá tương đương sinh học…………….…32
Bảng 2. 8. Mẫu thử nghiệm độ đúng ........................................................................36
Bảng 2. 9. Thành phần công thức cơ bản. ................................................................40
Bảng 2. 10. Tiêu chuẩn đánh giá độ trơn chảy bằng góc nghỉ .................................45
Bảng 2. 12. Thành phần công thức dịch bao chống ẩm............................................50
Bảng 2. 13. Các thông số bao phim theo các polyme khác nhau. ............................51
Bảng 2. 14. Chuẩn bị mẫu xác định giới hạn định lượng dưới (LLOQ) ..................55
Bảng 2. 15. Chuẩn bị mẫu kiểm tra trong huyết tương. ...........................................56
Bảng 2. 16. Điều kiện sắc ký khối phổ dùng định lượng mẫu trong huyết tương ....57
Bảng 2. 17. Phân tích phương sai đánh giá các yếu tố ảnh hưởng đến Cmax & AUC.
Bảng 3. 1. Thông tin về lô thuốc đối chiếu..............................................................69
Bảng 3. 2. Độ hòa tan của viên đối chiếu Depakine Chrono 500 mg. .....................69
Bảng 3. 3. Các công thức viên nhân trong nghiên cứu sàng lọc……………..…….71
Bảng 3. 4. Các thông số kỹ thuật của viên nhân chứa NV và AV …………...……71
Bảng 3. 5. Thành phần các công thức nghiên cứu sử dụng 2 polyme phối hợp…...73



Bảng 3. 35. Độ đồng đều trơn chảy của cốm ở 3 thời điểm khảo sát. ......................96


viii

Bảng 3. 36. Các giới hạn của biểu đồ R và X được ước tính từ lô thăm dò. ............97
Bảng 3. 37. Kết quả hàm ẩm (%) trong bột nguyên liệu sau khi sấy. ......................98
Bảng 3. 38. Kết quả độ phân tán hàm lượng trong các mẫu bột nguyên liệu. ..........98
Bảng 3. 39. Độ phân tán hàm lượng của 3 lô nâng cấp theo thời gian trộn. ............99
Bảng 3. 40. Kết quả hàm ẩm (%) trong cốm sau khi sấy. ..................................... 100
Bảng 3. 41. Kết quả hàm lượng hoạt chất của 3 lô nâng cấp sau thời gian trộn. .. 100
Bảng 3. 42. Tỷ trọng biểu kiến trung bình của hạt trước và sau khi gõ (n=3). ..... 101
Bảng 3. 43. Độ trơn chảy trung bình của cốm trộn hoàn tất (n=3). ....................... 101
Bảng 3. 44. Phân bố kích thước hạt của 3 lô nâng cấp. ......................................... 101
Bảng 3. 45. Kết quả kiểm tra độ mài mòn viên nhân của 3 lô nâng cấp .............. 106
Bảng 3. 46. Kết quả kiểm tra độ cứng viên nhân của 3 lô nâng cấp. .................... 106
Bảng 3. 47. Kế t quả định lượng các viên nhân lô P010214, P020214 và P030614.
................................................................................................................................ 106
Bảng 3. 48. Kế t quả thử độ hòa tan các viên nhân của 3 lô nâng cấp. .................. 107
Bảng 3. 49. Kế t quả so sánh độ hòa tan viên nhân của 3 lô nâng cấp. .................. 107
Bảng 3. 50. Các thông số cơ bản của qui trình bao phim qui mô 14 kg. ............... 108
Bảng 3. 51. Tỉ lệ (%) trung bình dược chất hòa tan theo thời gian. ...................... 110
Bảng 3. 52. Kết quả so sánh độ hòa tan mẫu viên bao phim giữa 3 lô nâng cấp. . 110
Bảng 3. 53. So sánh độ hòa tan viên bao phim với viên nhân của 3 lô nâng cấp. . 111
Bảng 3. 54. Thông tin về các lô sản phẩm đưa vào theo dõi độ ổn định. .............. 112
Bảng 3. 55. Sự thay đổi hình thức cảm quan và hàm lượng hoạt chất trong điều kiện
bảo quản lão hóa cấp tốc. ....................................................................................... 113
Bảng 3. 56. Sự thay đổi độ hòa tan trong điều kiện bảo quản lão hóa cấp tốc. ..... 115
Bảng 3. 57. Kết quả theo dõi trong điều kiện thực của các lô trong 18 tháng. ..... 116
Bảng 3. 58. Độ hòa tan sau 18 tháng theo dõi điều kiện thực của các lô. ............. 117

Hình 1. 2. Cấu tạo hệ khung hòa tan – ăn mòn ..........................................................8
Hình 1. 3. Công thức cấu tạo của HPMC. .................................................................9
Hình 1.4. Nồng độ thuốc trong máu của divalproex ER và DR theo thời gian .......24
Hình 2. 1. Ảnh thuốc đối chiếu Depakine Chrono 500 mg ......................................32
Hình 2. 2. Vị trí lấy mẫu công đoạn sấy (bột nguyên liệu, cốm). ............................48
Hình 2. 3. Vị trí lấy mẫu công đoạn trộn khô (bột nguyên liệu, cốm). ....................48
Hình 2. 4. Vị trí lấy mẫu công đoạn trộn kép. ..........................................................48
Hình 3.1. Sắc ký đồ của NV chuyển thành AV tự do trong pha động. ....................68
Hình 3.2. Sắc ký đồ của AV trong pha động. ...........................................................68
Hình 3.3. Phân bố kích thước hạt của cốm chờ dập viên. ........................................89
Hình 3.4. Ảnh sản phẩm nghiên cứu lô P030614 .................................................. 113
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Sơ đồ 2. 1. Qui trình bào chế bột nguyên liệu qui mô phòng thí nghiệm. ................41
Sơ đồ 2.2. Qui trình bào chế viên nhân qui mô phòng thí nghiệm. ..........................42


xi

DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3. 1. Đồ thị hòa tan của viên đối chiếu Depakine Chrono 500 mg. ...........69
Biểu đồ 3. 2. Đồ thị động học GPHC của viên đối chiếu Depakine Chrono 500 mg.
...................................................................................................................................70
Biểu đồ 3.3. Ảnh hưởng của polyme A (HPMC K15M) lên tốc độc GPHC ..........82
Biểu đồ 3. 4. Độ GPHC của các mẫu viên phối hợp polyme A & B. ......................83
Biểu đồ 3. 5. Độ GPHC của các mẫu viên phối hợp polyme A & C .......................84
Biểu đồ 3.6. Đồ thị hòa tan của các thực nghiệm khảo sát ảnh hưởng của biến số
độc lập .......................................................................................................................77
Biểu đồ 3.7. Đồ thị hòa tan của các thực nghiệm tiến đến vùng tối ưu. ...................82
Biểu đồ 3. 8 Đồ thị so sánh độ hòa tan của TN11 so với viên đối chiếu..................83
Biểu đồ 3. 9. Đồ thị động học GPHC viên nhân TN 11 theo mô hình Higuchi. ......84

12 Người tình nguyện (NTN) uống thuốc trong tình trạng đói.............................. 125
Biểu đồ 3.32. Đường cong trung bình nồng độ acid valproic trong huyết tương của
12 NTN uống thuốc trong tình trạng no. ................................................................ 129


1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Acid valproic (AV) và natri valproat (NV) đã được sử dụng rộng rãi trong
điều trị các thể động kinh đơn giản và phức tạp. Có nhiều dạng bào chế khác nhau
của hoạt chất này được lưu hành ngoài thị trường như viên bao tan trong ruột, viên
nang cứng, viên nang mềm, thuốc tiêm, thuốc đặt, dung dịch uống... Các dạng bào
chế cổ điển của AV và NV đều có thời gian bán thải tương đối ngắn (từ 5-20 giờ)
2. Các đặc điểm dược động nêu trên đưa đến hệ quả là phải sử dụng thuốc nhiều
lần trong ngày, gây bất lợi trong việc tuân thủ liệu trình điều trị, cũng như tạo nên
những phản ứng phụ và độc tính trong quá trình sử dụng, nhất là trên hệ tiêu hóa và
độc tính trên gan.
Trong khi đó, dạng bào chế phóng thích kéo dài (PTKD) chứa hoạt chất này
đã giúp khắc phục hầu hết các nhược điểm vốn có của các dạng bào chế truyền
thống. Nhờ sự duy trì kéo dài nồng độ thuốc trong máu, sẽ giúp giảm liều dùng,
tăng hiệu quả điều trị. Chính nhờ những ưu điểm nổi trội đó mà dạng viên phóng
thích kéo dài của AV và NV đã được các Thầy thuốc chỉ định nhiều trong các phác
đồ điều trị chống động kinh và rối loạn cảm xúc lưỡng cực. Thuốc hiện đã được đưa
vào thông tư số 40/TT-BYT (Danh mục thuốc thuộc phạm vi thanh toán của quỹ
bảo hiểm y tế) 1. Theo thống kê kết quả trúng thầu của các Bệnh viện tuyến Tỉnh
và Thành phố trực thuộc trung ương được công bố trên website của Cục Quản lý
dược Việt Nam, doanh thu các năm 2014 và 2015 của riêng các sản phẩm dạng viên
PTKD chứa AV và NV hàm lượng tương đương 500 mg natri valproat đạt được
tương ứng là 7,43 tỷ và 16,35 tỷ đồng. Nhu cầu điều trị trong nước hiện tại lệ thuộc
hoàn toàn vào nguồn nhập khẩu, vừa có giá thành cao và không ổn định, ảnh hưởng

lượng và theo dõi độ ổn định sản phẩm.
3. Đánh giá tương đương sinh học so với thuốc đối chiếu Depakine Chrono
500 mg (thành phần chứa 145 mg acid valproic và 333 mg natri valproat, tương
đương với 500 mg natri valproat).


3

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU
1.1. HỆ THỐNG TRỊ LIỆU PHÓNG THÍCH KÉO DÀI ĐƯỜNG UỐNG
Hệ thống trị liệu phóng thích kéo dài (PTKD) với đặc điểm kéo dài quá trình
giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc, duy trì nồng độ dược chất trong
vùng điều trị trong một thời gian đủ dài. Nhờ đó, giảm số lần dùng thuốc, giảm tác
dụng phụ và độc tính, tạo sự thuận tiện cho bệnh nhân trong sử dụng và nâng cao
hiệu quả trị liệu, tạo ra đáp ứng lâm sàng ổn định, giúp kiểm soát tình trạng bệnh và
giảm chi phí điều trị cho bệnh nhân.
Hệ thống trị liệu PTKD có thể được phân loại dựa trên đặc điểm cấu trúc và
cơ chế giải phóng hoạt chất (GPHC) khác nhau, bao gồm: hệ PTKD theo cơ chế
khuếch tán (theo cấu trúc khung khuếch tán hoặc cấu trúc màng bao); hệ PTKD
theo cơ chế hòa tan (cấu trúc dạng khung hòa tan hoặc dạng màng bao hòa tan); hệ
PTKD theo cơ chế bơm thẩm thấu (qua màng xốp hoặc màng khoan lỗ); hệ PTKD
theo cơ chế nhựa trao đổi ion.
Bên cạnh những ưu điểm nổi bật về hiệu quả trị liệu, hệ thống PTKD vẫn còn
có một số điểm lưu ý trong quá trình sản xuất cũng như sử dụng. Dạng thuốc này
đòi hỏi phải có trình độ kỹ thuật công nghệ cao và các trang thiết bị sản xuất hiện
đại. Việc chọn lựa dược chất để bào chế đòi hỏi phải có sự chọn lọc, quá trình dùng
thuốc phải thận trọng và thông tin hướng dẫn sử dụng phải thật rõ ràng. Khi có
những sai sót trong kỹ thuật bào chế hoặc sử dụng có thể sẽ dẫn đến những thất bại
trong đáp ứng lâm sàng so với ý đồ thiết kế ban đầu 17.
1.1.1. Các tính chất hóa lý và sinh học của dược chất trong hệ PTKD

Cỡ liều
Cỡ liều cùng với độ tan có ảnh hưởng đáng kể đến động học GPHC. Sự ảnh
hưởng của liều khởi đầu lên động học GPHC là phức tạp hơn đối với các trường
hợp hoạt chất kém tan. Các thuốc PTKD thường có cỡ liều lớn hơn dạng qui ước,
thông thường đối với các thuốc có cỡ liều lớn (>200 mg) thường không thuận lợi
khi điều chế dạng PTKD vì thể tích thuốc quá lớn, gây khó khăn cho bệnh nhân khi
uống hoặc tiêm bắp 17, 60
Độ ổn định của dược chất
Các dược chất kém bền trong dạ dày là đối tượng phù hợp để thiết kế hệ


5
PTKD. Ngược lại, các dược chất kém ổn định trong ruột non khi thiết kế dạng
PTKD sẽ có nguy cơ làm giảm sinh khả dụng của thuốc 34.
Hằng số pKa và độ tan trong nước
Hầu hết các dược chất làm thuốc có bản chất là các acid hoặc base yếu và để
được hấp thu, hoạt chất cần phải được hòa tan trong dịch tràng vị. Vì vậy, độ tan,
tốc độ hòa tan và hằng số pKa của dược chất sẽ ảnh hưởng trực tiếp đến sự hấp thu.
Thông thường, dạng PTKD được thiết kế với dược chất có độ tan có độ tan trung
bình và hơi khó tan. Các dược chất có độ tan trong nước từ 0,1 mg/ml trở lên tương
đối phù hợp 60.
Kích thước phân tử và khả năng khuếch tán qua màng
Sự khuếch tán của dược chất qua màng polyme hoặc khung matrix giúp kiểm
soát sự GPHC trong hệ PTKD. Khả năng khuếch tán dược chất được đánh giá bằng
hệ số khuếch tán, kích thước phân tử dược chất, kích thước và hình dạng các ống
mao dẫn trên màng. Các dược chất có kích thước phân tử trung bình từ 100 – 400
Daltons có khả năng khuếch tán linh hoạt trong hầu hết các polyme. Ngược lại, các
dược chất có kích thước trên 500 Daltons lại có hệ số khuếch tán trong nhiều
polyme rất nhỏ (nhỏ hơn 10-12 cm2/ giây) 88.
Sự liên kết protein huyết tương

1.2.1.1. Thuốc PTKD dạng khung trơ khuếch tán
Cấu tạo
Về cấu tạo, khung trơ khuếch tán tạo thành bởi các polyme không tan hoặc hợp
các chất thân dầu. Dược chất dạng hòa tan hay tiểu phân rắn được phân tán đồng nhất
trong khối polyme 29, 56, hoặc sự phân tán có thể được thực hiện bởi khối polyme
nung chảy hoặc hòa tan trong dung môi dễ bay hơi. Sau khi để nguội hoặc bốc hơi
dung môi, khối rắn thu được có thể xát hạt, dập viên hoặc đóng nang 113.

Hình 1. 1. Cấu trúc hệ thống khung trơ khuếch tán.


7
Tá dược tạo khung
Tá dược sử dụng chủ yếu trong tạo khung trơ khuếch tán là các polyme không
tan trong nước hoặc nhóm hợp chất thân dầu.
- Nhóm các polyme không tan gồm: các acrylat copolyme (Eudragit RL,
Eudragit RS), ethyl cellulose (Ethocel), polyvinyl acetat (Kollidon SR). Tỉ lệ sử
dụng tạo khung thay đổi từ 10 – 50 % , thậm chí có thể đạt đến 80 % tùy theo độ
tan của dược chất 69, 89. Có thể dùng phối hợp các polyme cùng nhóm hoặc với
các polyme thân nước, hoặc với các tá dược khác (tá dược độn, chất diện hoạt, chất
thay đổi pH,…) để tạo thành nhiều loại khung có cơ chế kiểm soát khuếch tán hay
kết hợp cả 2 cơ chế khuếch tán và hòa tan - ăn mòn 46, 106.
- Nhóm sáp và tá dược thân dầu : gồm các loại sáp (sáp carnauba, sáp thầu dầu,
sáp ong,…), các chất béo cao phân tử (stearyl alcohol, acid stearic,…), polyethylen
glycol monostearat, các dẫn chất triglycerid cũng được sử dụng khá phổ biến trong
tạo khung kiểm soát giải phóng kéo dài (Compritol ATO 888, Precirol ATO 5,…)
22, 43 . Nhóm hợp chất thân dầu có cơ chế hoạt động là tạo khung trơ không tan,
dược chất khuếch tán qua các lỗ, ống mao quản của khung xốp.
Kỹ thuật bào chế chủ yếu theo phương pháp đun chảy tạo khung 113. Một
điều thuận lợi là hầu hết các tá dược thân dầu sử dụng phổ biến đều khá bền với

1.2.1.2. Thuốc PTKD dạng khung hòa tan – ăn mòn
Cấu tạo
Thuốc PTKD dạng khung hòa tan – ăn mòn chủ yếu được bào chế từ các
polyme thân nước. Khung có thể được điều chế bằng cách phân tán đồng nhất dược
chất (dạng hòa tan hoặc tiểu phân rắn) trong khối polyme và các chất tạo khung
khác trước khi đem nén viên trực tiếp hoặc xát hạt trước khi dập viên 29, 56.

Hình 1. 2. Cấu tạo hệ khung hòa tan – ăn mòn


9
Tá dược tạo khung
Tá dược sử dụng nhiều nhất trong thiết kế tạo khung hòa tan - ăn mòn là nhóm
polymer thân nước, gồm:
- Các polyme thiên nhiên và bán tổng hợp được sử dụng như natri alginat,
gôm xanthan, gôm guar, chitosan,…33.
- Các polyme tổng hợp như poly (acrylat) với tên thương mại là Carbopol,
polyethylene oxid, poly (vinyl alcohol), poly (hydroxyethylmethacrylate). Trong số
này, Carbopol được dùng phổ biến hơn để tạo khung kiểm soát sự GPHC. Carbopol
có nhiều dạng khác nhau dựa trên mức độ liên kết chéo trong cấu tạo (Carbopol
934; Carbopol 971; Carbopol 71G). Tùy theo độ tan của dược chất, tỷ lệ sử dụng
Carbopol thay đổi từ 10 - 20 %. So với các cellulose ether ở cùng nồng độ sử dụng,
Carbopol cho hiệu quả kiểm soát GPHC kéo dài hơn 35, 74.
- Các polyme tổng hợp thuộc nhóm dẫn chất của cellulose ether như HPMC,
Hydroxypropyl cellulose, natri carboxymethylcellulose. Trong đó, HPMC là
polyme được dùng phổ biến nhất bởi các ưu điểm như sau: không độc và trơ về hóa
học, được chấp nhận trên toàn cầu, dễ sử dụng với kỹ thuật bào chế thông thường,
không ion hóa nên ít bị tác động bởi yếu tố bên ngoài như môi trường acid, base hay
hệ thống điện giải trong đường tiêu hóa, dễ phối hợp được với nhiều loại tá dược
khác nhau trong bào chế 32.

dụng của HPMC thay đổi từ 10 – 80 %. Với những dược chất có độ tan cao, khi tỷ
lệ sử dụng đạt một ngưỡng nhất định, cần cân nhắc thêm yếu tố độ nhớt của polyme
để kiểm soát tốt tốc độ GPHC.
Những loại HPMC thích hợp cho các hoạt chất dễ tan gồm các loại có trọng
lượng phân tử và độ nhớt cao như 4.000 mPas (K 4M), 15.000 mPas (K 15M) và
100.000 mPas (K 100 M). Những HPMC có độ nhớt thấp hơn 100 mPas (K 100) và
50 mPas (E 50 LV) thường thích hợp cho những hoạt chất khó tan do cơ chế chính
của quá trình phóng thích là sự ăn mòn [106] .
HPMC K 15 M
Đây là polyme có trọng lượng phân tử và độ nhớt cao (độ nhớt 15.000 mPas).


11
Trên thị trường hiện có 2 thương phẩm là Methocel K15M Premium CR (Dow
Chemical , Hoa Kỳ) và Metolose 90SH 15000 SR (Shin Etshu, Nhật bản).
Trong bào chế viên PTKD dạng khung, HPMC K15M thường dùng để tạo
khung thân nước với tỷ lệ sử dụng thay đổi tùy theo độ tan của dược chất. Ví dụ,
với propranolol hydroclorid (nhóm I bảng phân loại sinh dược học) tỷ lệ sử dụng
của K 15M có thể đạt đến 40 % so với khối lượng viên để thiết kế được viên GPHC
kéo dài đến 12 giờ [90]. Ngoài ra, HPMC K15M có thể kết hợp với các polyme thân
nước khác để linh hoạt tạo ra các khung PTKD cho một số dược chất [63], [75].
HPMC 615
Polyme có trọng lượng phân tử và độ nhớt thấp (15 mPas). Thông thường
polyme này hay được dùng trong bao phim (kết hợp với HPMC 606). Tuy nhiên,
trong một số nghiên cứu bào chế dạng viên phóng thích kéo dài, HPMC 615 có thể
được dùng phối hợp với các polyme có độ nhớt cao hơn để thiết kế các loại khung
thân nước hòa tan - ăn mòn, phù hợp với độ tan của một số dược chất [91].
Bảng 1. 1. Độ nhớt của dung dịch 2 % (kl/kl) ở 20oC của một số HPMC.
Loại HPMC


2910

15

Methocel E50 Premium LV

2910

50

Methocel E4M Premium

2910

4000

Methocel E10M Premium CR

2910

10000

Methocel F50 Premium

2906

50

Methocel F4M Premium


nên lỏng lẻo, dẫn đến ăn mòn bề mặt khung. Quá trình thấm dịch vào khung, sự
hydrat hóa tạo gel, sự ăn mòn dần khung và hòa tan dược chất từ các lớp ngoài vào
trong theo thời gian cứ thế tiếp diễn cho đến khi khung bị ăn mòn hoàn toàn.
Việc chọn cấu trúc thiết kế cho mỗi chế phẩm phải dựa trên độ tan của dược
chất. Với các dược chất ít hoặc không tan, quá trình GPHC không thể xảy ra theo cơ
chế khuếch tán, mà chủ yếu là do khung hòa tan hoặc ăn mòn. Ngược lại, các dược
chất có độ tan cao hơn, quá trình GPHC là do sự hòa tan và/hoặc khuếch tán của
dược chất ra khỏi khung. Do đó, có thể lựa chọn cả 2 dạng thiết kế phù hợp cho
trường hợp này là khung trơ khuếch tán hoặc khung hòa tan - ăn mòn.
Động học GPHC từ khung polyme thân nước phụ thuộc vào tính chất hóa lý
của lớp gel (tốc độ trương nở, bề dày và tính ổn định của lớp gel), độ tan trong nước
của dược chất, sự ăn mòn của khung trong môi trường thử. Các HPMC có phân tử
lượng càng lớn, trương nở càng chậm, hình thành lớp gel ổn định, giúp kiểm soát
kéo dài sự GPHC. Ngược lại, các HPMC phân tử lượng thấp có ưu điểm hydrat hóa
nhanh, tạo lớp gel kiểm soát GPHC ở các thời điểm đầu. Đã có nhiều nghiên cứu sử
dụng phối hợp 2 polyme thân nước có phân tử lượng cao, thấp trong tạo khung cho
các dược chất khác nhau, giúp kiểm soát sự GPHC ổn định và kéo dài 61, 116.
Trong phối hợp polyme tạo khung, cần lưu ý thêm đến độ nhớt của hỗn hợp.
Công thức xác định độ nhớt của hỗn hợp polyme được trình bày ở công thức (1.1):
1/8 = F1*11/8 + F2*21/8
Trong đó :


là độ nhớt của hỗn hợp 2 % trong nước tại 200C.

1, 2 là độ nhớt của từng thành phần polyme 2 % trong nước tại 200C.

(1.1)