BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN DUY THƢ

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
VÀ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN
GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI

LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC

HÀ NỘI, NĂM 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI

NGUYỄN DUY THƢ

NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ
VÀ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN
GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH: CÔNG NGHỆ DƢỢC PHẨM
VÀ BÀO CHẾ THUỐC

Các thầy cô và anh chị em Bộ môn Phân tích, Bộ môn Dƣợc lý- Trƣờng Đại
học Dƣợc Hà Nội; Viện Kiểm nghiệm thuốc Trung Ƣơng; Viện Công nghệ Dƣợc
phẩm Quốc gia; Bộ môn Hóa Dƣợc, Bộ môn Dƣợc lý- Trƣờng Đại Học Y Dƣợc
Thái Nguyên đã tạo điều kiện giúp đỡ tôi hoàn thành luận án.
Ban Giám Hiệu, Phòng Sau đại học- Trƣờng Đại học Dƣợc Hà Nội đã quan
tâm, giúp đỡ tôi trong quá trình học tập và nghiên cứu tại Trƣờng.
Ban Giám Hiệu- Trƣờng Đại học Y Dƣợc Thái Nguyên đã luôn động viên và
tạo điều kiện trong công việc để tôi hoàn thành luận án.
Tôi cũng xin chân thành cảm ơn các em học viên Cao học, sinh viên đã cùng
tôi thực hiện một số nội dung của luận án.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới Gia đình và những ngƣời thân đã chia
sẻ, động viên tôi có đủ nghị lực, quyết tâm hoàn thành luận án.
Hà Nội, ngày

tháng

năm 2018

Nguyễn Duy Thƣ


MỤC LỤC

DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC BẢNG
DANH MỤC HÌNH
ĐẶT VẤN ĐỀ............................................................................................................................................................................. 1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN ......................................................................................................................................... 3
1.1. THUỐC GIẢI PHÓNG KÉO DÀI................................................................................................................. 3
1.1.1. Khái niệm .................................................................................................................................................................. 3

2.2.4. Phƣơng pháp đánh giá sinh khả dụng viên glipizid GPKD trên chó thí nghiệm...... 51
2.2.5. Phƣơng pháp xử lý số liệu ........................................................................................................................57
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ...................................................................................................58
3.1. KẾT QUẢ XÂY DỰNG PHƢƠNG PHÁP ĐỊNH LƢỢNG GLIPIZID..................58
3.1.1. Phƣơng pháp quang phổ hấp thụ tử ngoại ..................................................................................58
3.1.2. Phƣơng pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao ......................................................................................60
3.2. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG CÔNG THỨC VIÊN GLIPIZID
GIẢI PHÓNG KÉO DÀI ................................................................................................................................................64
3.2.1. Kết quả đánh giá độ hòa tan viên đối chiếu ..............................................................................64
3.2.2. Kết quả xây dựng công thức viên nhân dạng cốt thân nƣớc chứa glipizid....65
3.2.3. Kết quả xây dựng công thức màng bao kiểm soát giải phóng cho viên nhân
chứa glipizid dạng cốt thân nƣớc ........................................................................................................................86
3.3. KẾT QUẢ XÂY DỰNG VÀ THẨM ĐỊNH QUY TRÌNH BÀO CHẾ VIÊN
NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI QUY MÔ 10 000 VIÊN/LÔ ............................98
3.3.1. Mô tả quy trình bào chế viên nén glipizid GPKD ...............................................................98
3.3.2. Thẩm định quy trình bào chế viên glipizid 10mg giải phóng kéo dài ........... 100
3.4. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG TIÊU CHUẨN CƠ SỞ VÀ ĐÁNH GIÁ
ĐỘ ỔN ĐỊNH VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI ................................................ 115
3.4.1. Kết quả nghiên cứu xây dựng tiêu chuẩn cơ sở ................................................................. 115
3.5.2. Đánh giá độ ổn định.................................................................................................................................... 119
3.5. KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ SINH KHẢ DỤNG VIÊN NÉN GLIPIZID GIẢI
PHÓNG KÉO DÀI ........................................................................................................................................................... 121
3.5.1. Kết quả đánh giá tƣơng đƣơng hòa tan in vitro so với viên đối chiếu .......... 121


3.5.2. Xây dựng và thẩm định phƣơng pháp định lƣợng glipizid trong huyết
tƣơng chó ................................................................................................................................................... 122
3.5.3. Kết quả đánh giá sinh khả dụng của viên nén glipizid 10 mg giải phóng kéo
dài trên chó thực nghiệm ........................................................................................................................................ 130
CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN....................................................................................................................................... 137

TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT

ACN

Acetonitril

ASTT

Áp suất thẩm thẩu

CA

Cellulose acetat

DC

Dƣợc chất

FDA

Cơ quan quản lý thực phẩm và dƣợc phẩm (Food Drug Administration)

GPKD

Giải phóng kéo dài



Mẫu kiểm tra nồng độ thấp (Low quality control)

MCC

Cellulose vi tinh thể (Microcrystalline cellulose)

MEC

Nồng độ tối thiểu có tác dụng (Minimum effective concentration)

MTC

Nồng độ tối thiểu gây độc (Minimum toxic concentration)

MgSt

Magnesi stearat

MQC

Mẫu kiểm tra nồng độ trung bình (Medium quality control)

PEG

Polyethylen glycol

PVP

Polyvinyl pyrolidon

Bảng 3.2. Kết quả sự phù hợp của phƣơng pháp sắc ký .....................................................................60
Bảng 3.3. Sự phụ thuộc tuyến tính giữa nồng độ glipizid và diện tích pic.........................61
Bảng 3.4. Độ lặp lại của phƣơng pháp định lƣợng HPLC.................................................................62
Bảng 3.5. Độ đúng của phƣơng pháp HPLC .................................................................................................63
Bảng 3.6. Tỷ lệ % glipizid giải phóng từ viên đối chiếu Ozidia 10 mg trong môi
trƣờng đệm phosphat pH 6,8.............................................................................................................64
Bảng 3.7. Công thức viên nhân glipizid có loại polyme khác nhau .........................................66
Bảng 3.8. Công thức viên nhân glipizid có tỷ lệ glipizid- HPMC K4M khác nhau ......... 67
Bảng 3.9. Công thức viên nhân glipizid có tỷ lệ HPMC K4M- 100LV khác nhau ....70
Bảng 3.10. Thành phần viên nhân có loại, tỷ lệ tá dƣợc độn khác nhau ..............................71
Bảng 3.11. Thành phần viên nhân có lƣợng tá dƣợc dính khác nhau ....................................73
Bảng 3.12. Thành phần viên nhân khi thay đổi tỷ lệ Aerosil..........................................................74
Bảng 3.13. Độ cứng các viên glipizid với lực dập khác nhau ........................................................75
Bảng 3.14. Biến độc lập và khoảng biến thiên ............................................................................................76
Bảng 3.15. Thiết kế thí nghiệm và kết quả biến phụ thuộc ..............................................................77
Bảng 3.16. Giá trị R2 luyện cho các biến đầu vào ....................................................................................78
Bảng 3.17. Giá trị đầu ra do phần mềm dự đoán .......................................................................................81
Bảng 3.18. Kết quả đánh giá một số chỉ tiêu chất lƣợng ....................................................................82
Bảng 3.19. Tỷ lệ % glipizid giải phóng từ viên ở 3 lô quy mô 1000 viên ..........................82
Bảng 3.20. Tỷ lệ % glipizid giải phóng của viên cốt và viên đối chiếu trong môi
trƣờng pH khác nhau .............................................................................................................................84


Bảng 3.21. Công thức màng bao viên có loại polyme khác nhau ...............................................87
Bảng 3.22. Công thức màng bao viên có loại tá dƣợc tạo kênh khác nhau .......................88
Bảng 3.23. Công thức màng bao viên có lƣợng tá dƣợc tạo kênh khác nhau ..................89
Bảng 3.24. Công thức màng bao viên có loại và lƣợng chất hóa dẻo khác nhau .........90
Bảng 3.25. Tỷ lệ (%) glipizid giải phóng theo thời gian từ viên bao màng có bề dày
khác nhau .........................................................................................................................................................93
Bảng 3.26. Tỷ lệ % glipizid giải phóng ở viên bao .................................................................................95

sau 06 tháng ........................................................................................................................ 120
Bảng 3.54. Hàm lƣợng glipizid (%) sau 06 tháng bảo quản ở điều kiện thực ............. 120
Bảng 3.55. Hàm lƣợng glipizid (%) sau 06 tháng bảo quản ở điều kiện lão hóa cấp tốc....120
Bảng 3.56. Tỷ lệ % glipizid giải phóng từ viên đối chiếu theo thời gian ở 3 môi
trƣờng pH ..................................................................................................................................................... 121
Bảng 3.57. Kiểm tra độ đặc hiệu-chọn lọc của phƣơng pháp..................................................... 124
Bảng 3.58. Mối tƣơng quan giữa tỷ lệ diện tích pic của GLI/TOL với nồng độ của
GLI trong huyết tƣơng chó .......................................................................................................... 125
Bảng 3.59. Xác định giới hạn định lƣợng dƣới (LLOQ) ................................................................ 126
Bảng 3.60. Khảo sát độ đúng và độ lặp lại trong ngày (n=6) và khác ngày .................. 127
Bảng 3.61. Tỷ lệ thu hồi của chuẩn nội của phƣơng pháp ............................................................ 128
Bảng 3.62. Tỷ lệ thu hồi của glipizid của phƣơng pháp .................................................................. 128
Bảng 3.63. Kết quả độ ổn định mẫu trong quá trình xử lý mẫu và dài ngày ................ 129
Bảng 3.64. Nồng độ glipizid trong huyết tƣơng chó sau khi uống liều đơn thuốc thử (T)......130
Bảng 3.65. Nồng độ glipizid trong huyết tƣơng chó sau khi uống liều đơn thuốc
chứng (R) Ozidia 10 mg ................................................................................................................. 131
Bảng 3.66. Thông số dƣợc động học của viên đối chiếu ................................................................ 132
Bảng 3.67. Thông số dƣợc động học của viên thử ............................................................................... 132
Bảng 3.68. Phân tích phƣơng sai với biến phụ thuộc là ln[Cmax] ............................................ 134
Bảng 3.69. Phân tích phƣơng sai với biến phụ thuộc là ln[AUC 0-∞] .................................. 134
Bảng 3.70. Phân tích phƣơng sai với biến phụ thuộc là ln[MRT].......................................... 135
Bảng 3.71. So sánh giá trị Tmax theo phƣơng pháp thống kê phi tham số ....................... 136


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Đồ thị biến thiên nồng độ dƣợc chất trong máu theo thời gian của một số
dạng thuốc uống ............................................................................................................................................. 3
Hình 1.2. Mô hình sự giải phóng thuốc hệ cốt thân nƣớc.................................................................... 4
Hình 1.3. Cấu trúc hệ Geomatrix® ........................................................................................................................ 11
Hình 1.4. Sơ đồ biểu diễn công nghệ RingCap .......................................................................................... 11

tá dƣợc tạo kênh khác nhau ............................................................................................................ 90
Hình 3.18. Tỷ lệ (%) glipizid giải phóng theo thời gian của các viên bao màng có
loại chất hóa dẻo khác nhau ........................................................................................................... 91
Hình 3.19. Tỷ lệ (%) glipizid giải phóng theo thời gian của các viên bao màng có
lƣợng chất hóa dẻo khác nhau ...................................................................................................... 91
Hình 3.20. Hình ảnh SEM bề mặt màng bao CT20 trƣớc và sau khi thử hòa tan ....... 93
Hình 3.21. Tỷ lệ (%) glipizid giải phóng theo thời gian từ viên bao màng có bề dày
khác nhau ........................................................................................................................................................ 94
Hình 3.22. Tỷ lệ (%) glipizid giải phóng theo thời gian từ viên bao màng KSGP với
tốc độ khuấy khác nhau ...................................................................................................................... 95
Hình 3.23. Đồ thị phần trăm giải phóng dƣợc chất của 3 lô ở quy mô 10 000 viên/lô
và viên đối chiếu trong môi trƣờng pH 6,8 ................................................................... 114
Hình 3.24. Sắc ký đồ huyết tƣơng trắng(a), huyết tƣơng có chứa chuẩn và chuẩn nội
(b) và huyết tƣơng sau khi chó uống thuốc 2,5 giờ (c) ....................................... 123
Hình 3.25. Đồ thị biểu diễn mối tƣơng quan giữa tỷ lệ diện tích pic GLI/TOL với
nồng độ glipizid...................................................................................................................................... 125
Hình 3.26. Đƣờng cong nồng độ thuốc trung bình theo thời gian của 6 chó sau khi
uống liều đơn thuốc thử và thuốc đối chiếu .................................................................. 131


Luận án đủ ở file: Luận án full