TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ
KHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC HỌC MÃ
SỐ: 52720401

NGHIÊN CỨU PHỐI HỢP CÁC TÁ DƯỢC
DÙNG TRONG BÀO CHẾ VIÊN NÉN NỔI
CLARITHROMYCIN 500 MG

Cán bộ hướng dẫn

Sinh viên thực hiện

DS.CKI. TRẦM HẠNH DUNG

DƯƠNG MINH CHIẾN
MSSV: 12D720401197
LỚP: ĐẠI HỌC DƯỢC 7C

Cần Thơ, năm 2017


TRƯỜNG ĐẠI HỌC TÂY ĐÔ
KHOA DƯỢC – ĐIỀU DƯỠNG

KHOÁ LUẬN TỐT NGHIỆP ĐẠI HỌC
CHUYÊN NGÀNH: DƯỢC HỌC MÃ
SỐ: 52720401


hướng dẫn và tạo điều kiện thuận lợi giúp em nghiên cứu trong thời gian vừa qua.
Em xin cảm ơn các thầy cô trong bộ môn Bào chế - Công nghiệp dược, bộ môn
Hóa phân tích - Kiểm nghiệm đã tạo điều kiện giúp em hoàn thành nghiên cứu này.
Mình xin gửi lời cảm ơn đến tất cả các bạn lớp Đại học Dược 7C đã động viên,
khuyến khích để Chiến hoàn thành nghiên cứu này.
Con xin gửi lời cảm ơn đến Ba Mẹ đã luôn ở bên con mỗi khi con vấp ngã, là chỗ
dựa tinh thần - vật chất và là nguồn động viên lớn nhất để con hoàn thành luận văn
này.
Em xin chân thành cảm ơn !!!

Cần Thơ, ngày … tháng … năm …
Sinh viên thực hiện

Dương Minh Chiến


ii

LỜI CAM ĐOAN
Em xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu của em. Các số liệu, kết quả nêu
trong khóa luận là trung thực và chưa từng được công bố trong bất kỳ công trình
nghiên cứu nào khác.

Cần Thơ, ngày … tháng … năm …
Sinh viên thực hiện

Dương Minh Chiến


iii

đoạn thiết kế công thức: Sau khi khảo sát sự ảnh hưởng của các loại tá dược, đề tài dựa
vào thời gian tiềm thời nổi (dưới 180 giây), thời gian nổi (trên 8 giờ) và tính nguyên
vẹn của viên (viên không được rã vụn) để chọn ra tỷ lệ các loại tá dược phù hợp. Đề
tài tiếp tục phối hợp giữa tá dược với hoạt chất và tiến hành thiết kế công thức bằng
phần mềm Design - Expert. Kết quả công thức đã thiết kế gồm: Tỷ lệ CLA là 50 %,
hỗn hợp HPMC K15M : HPMC K4M (15 : 5) với 3 mức 8 %, 15 %, 20 %, tỷ lệ
natribicarbonat là 10 %, acid citric với 3 mức 2 %, 5 %, 7 %. Lượng Avicel sẽ được
điều chỉnh để phù hợp với sự thay đổi tỷ lệ các tá dược khác. Tỷ lệ tá dược trơn bóng


iv
vẫn giữ nguyên như dự kiến ban đầu. Tiến hành bào chế các viên từ 9 công thức đã
được thiết kế, sau đó kiểm tra bán thành phẩm và thành phẩm, đề tài đã chọn ra được
một công thức cơ bản đạt được các chỉ tiêu đã đề ra. Công thức gồm: CLA 54 %, hỗn
hợp HPMC 20 %, natribicarbonat 10 %, acid citric 7 %, avicel pH 102 11,77 %,
magnesi stearat 1,24 %, talc 0,62 %, silicondioxyd 0,2 %. Với kết quả kiểm nghiệm
bán thành phẩm (độ ẩm của bột: 1,34 %; tỷ trọng biểu kiến: 0,668; Góc nghỉ α: 20,9 o)
và thành phẩm đạt các yêu cầu về hình thức cảm quan: Viên nén dài, màu trắng, bề
mặt viên nhẵn, thành cạnh viên lành lặn; độ đồng về khối lượng: Không có viên nào có
khối lượng lệch quá 5 % so với giá trị trung bình; định tính: Phổ hấp thu UV - Vis của
mẫu thử và mẫu chuẩn chồng khít nhau; định lượng: Hàm lượng hoạt chất
clarithromycin là 101,45 %; độ cứng: 0,306 %; độ mài mòn: 0,554 %; FLT: 56 giây;
TFT: 13 giờ; độ hòa tan sau 1 giờ là 7,63 %, sau 2 giờ là 14,60 %, sau 4 giờ là 40,41
%, sau 8 giờ là 90,99 %, sau 12 giờ là 98,15 %.
Sau quá trình thực hiện « Nghiên cứu phối hợp các tá dược dùng trong bào chế viên
nén nổi clarithromycin 500 mg » rút ra kết luận như sau: Xây dựng và thẩm định thành
công quy trình định lượng clarithromycin bằng phương pháp quang phổ UV - Vis;
thiết kế công thức cơ bản và bào chế thành công viên nén nổi clarithromycin 500 mg;
xây dựng được một số chỉ tiêu kiểm nghiệm cơ bản bán thành phẩm và thành phẩm
viên nén nổi clarithromycin 500 mg.

2.3 Tổng quan về hoạt chất clarithromycin ...........................................................................
10
2.3.1 Tính chất hóa học ................................................................................................. 10
2.3.2 Các đặc điểm về dược lý của CLA ....................................................................... 11
2.4 Tổng quan về tá dược ...................................................................................................... 12
2.4.1 Khái niệm và phân loại về TD.............................................................................. 12
2.4.2 Vai trò, tác dụng và tầm quan trọng của TD ...................................................... 13
2.4.3 Tổng quan về một số loại tá dược sử dụng trong bào chế VNN CLA 500 mg ....
13
2.4.4 Các tá dược thường được sử dụng trong dạng thuốc nổi trong dạ dày ................
15
2.5 Tổng quan về thiết kế công thức ......................................................................................
16
2.5.1 Khái niệm ............................................................................................................. 16
2.5.2 Các giai đoạn thiết kế công thức .......................................................................... 16
2.6 Một số nghiên cứu có liên quan ở việt nam và trên thế giới ..........................................
17


vii
2.6.1 Một số nghiên cứu có liên quan ở Việt Nam........................................................ 17
2.6.2 Một số nghiên cứu có liên quan trên thế giới .......................................................
17
CHƯƠNG 3. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU........................................................... 19
3.1 Đối tượng nghiên cứu ....................................................................................................... 19
3.1.1 Đối tượng nghiên cứu ........................................................................................... 19


vi
3.1.2 Tiêu chuẩn chọn mẫu............................................................................................ 19

5.2 Về mặt thiết kế công thức bào chế cho VNN CLA 500 mg ..........................................
58
5.2.1 Về mặt nghiên cứu công thức và kỹ thuật bào chế............................................... 58
5.2.2 Về mặt thiết kế công thức bào chế …………….............………...…………..……. 62
5.3 Về mặt kết quả kiểm nghiệm các chỉ tiêu chất lượng bán thành phẩm và thành phẩm
VNN CLA 500 mg cơ bản...................................................................................................... 63
5.3.1 Về kết quả kiểm nghiệm bán thành phẩm .......................................................... 63
5.3.2 Về kết quả kiểm nghiệm thành phẩm ................................................................. 64
KẾT LUẬN ................................................................................................................. 65


vii
ĐỀ NGHỊ ..................................................................................................................... 66
TÀI LIỆU THAM KHẢO ........................................................................................... 67


vi
ii


ix

DANH MỤC BẢNG
Trang
Bảng 2.1. Nồng độ Avicel tùy theo mục đích sử dụng ................................................14
Bảng 3.1. Danh mục nguyên liệu hóa chất cần sử dụng ...............................................20
Bảng 3.2. Danh mục thiết bị máy móc cần sử dụng ......................................................21
Bảng 3.3. Thành phần của mẫu giả định và mẫu trắng .................................................22
Bảng 3.4. Nồng độ dãy các dung dịch chuẩn …………………………………………… 23
Bảng 3.5. Nồng độ các dung dịch thử thêm chuẩn........................................................24


viii
Bảng 4.22. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 8 ....53
Bảng 4.23. Kết quả kiểm nghiệm thành phẩm VNN CLA 500 mg của công thức 9 ....54


ix


x

DANH MỤC HÌNH
Trang
Hình 2.1. Viên nén nổi một lớp theo cơ chế sủi bọt khí..................................................4
Hình 2.2. Cấu trúc và quá trình nổi của vi hạt.................................................................5
Hình 2.3. Hàng rào gel được tạo nên bởi hệ thống bè nổi...............................................6
Hình 2.4. Dạng thuốc nổi có cấu trúc buồng nổi.............................................................6
Hình 2.5. Dạng thuốc nổi có cấu trúc buồng trương phồng ............................................7
Hình 2.6. Dạng thuốc nổi phóng thích có kiểm soát nhờ áp suất thẩm thấu ...................7
Hình 2.7. Dạng thuốc nổi không có sủi bọt khí...............................................................8
Hình 2.8. Phương pháp khuếch tán dung môi và bay hơi để tạo vi cầu rỗng .................9
Hình 2.9. Cấu tạo hóa học của CLA..............................................................................10
Hình 2.10. Cấu trúc hóa học của HPMC .......................................................................13
Hình 3.1. Sơ đồ tóm tắt các bước điều chế viên Placebo ..............................................25
Hình 3.2. Sơ đồ tóm tắt các bước điều chế viên nén nổi CLA ......................................30
Hình 4.1. Phổ hấp thu UV - Vis của nguyên liệu CLA, mẫu chuẩn CLA và dung môi
HCl.................................................................................................................................34
Hình 4.2. Biểu đồ thể hiện sự ảnh hưởng của độ hấp thu theo thời gian ......................35
Hình 4.3. Phổ hấp thu UV - Vis của mẫu thử chứa hoạt chất, mẫu giả định và mẫu
trắng ...............................................................................................................................35


FLT

Floating Lag Time (tiềm thời nổi)

GPHC

Giải phóng hoạt chất

hh

Hỗn hợp

HP

Helicobacter Pylori

HPC

Hydroxypropyl cellullose

HPMC

Hydroxypropyl methylcellulose

IR

Infrared (phổ hồng ngoại)

MC


TT F

Thuốc thử Folin ciocalteu : H2O với tỷ lệ 1 : 2

USP

United States Pharmacopeial

UV - Vis

Ultraviolet - Visible (quang phổ tử ngoại khả kiến)

VLDD TT Viêm loét dạ dày tá tràng
VNN

Viên nén nổi

w/v

Weight in volume (khối lượng trong thể tích)


1

CHƯƠNG 1. MỞ ĐẦU
Hiện nay, đường uống vẫn là phương pháp phân phối thuốc thuận lợi, ít biến
chứng, an toàn, thường được sử dụng nhất do dễ dàng quản lý, bệnh nhân dễ sử dụng
và chi phí thấp. Tuy nhiên sinh khả dụng của các dạng thuốc đường uống truyền thống
thường không ổn định, phụ thuộc vào nhiều yếu tố như tốc độ làm rỗng dạ dày, cửa sổ

hành với các mục tiêu sau:


2

1. Xây dựng và thẩm định quy trình định lượng clarithromycin bằng phương
pháp quang phổ UV - Vis.
2. Thiết kế công thức bào chế cơ bản cho viên nén nổi clarithromycin 500 mg.
3. Kiểm nghiệm một số chỉ tiêu chất lượng về bán thành phẩm và thành phẩm
cho các công thức viên nén clarithromycin 500 mg cơ bản.


3

CHƯƠNG 2. TỔNG QUAN TÀI LIỆU
2.1 Tổng quan bệnh viêm loét dạ dày tá tràng (VLDDTT)
2.1.1 Đại cương bệnh VLDDTT
Bệnh VLDDTT là tình trạng niêm mạc bị tổn thương bề mặt vượt quá lớp cơ niêm
do tác động của dịch vị dạ dày. Đây là một bệnh đã được biết từ lâu và khá phổ biến
trên thế giới cũng như ở Việt Nam. Mặc dù đã có những tiến bộ lớn trong chẩn đoán
và điều trị, nhưng bệnh này vẫn là một vấn đề sức khỏe lớn bởi số lượng bệnh nhân
nhiều, tính chất của bệnh là mạn tính và dễ tái phát, chi phí điều trị cao và có thể gây
một số biến chứng (Nguyễn Lâm Việt và ctv, 2011).
2.1.2 Nguyên nhân gây bệnh VLDDTT
- Nhiễm trùng: Helicobacter pylori (HP), Herpes simplex virus, Cytomegalo
virus, nhiễm trùng do lao.
Do thuốc: Các thuốc giảm đau kháng viêm nhóm nonsteroids (NSAIDs),
corticosteroids (khi dùng chung với NSAIDs), bisphosphonat, clopidogrel, kaliclorid,
điều trị bằng hóa chất như 5 - fluouracil.
- Loét do tự miễn.

sinh ra làm giảm khối lượng riêng của dạng thuốc bằng cách thêm vào khung xốp trơ
các tác nhân tạo khí.

 Dạng thuốc nổi nhờ sinh khí CO2
Viên nén nổi (VNN) một lớp: Được tạo thành bằng cách trộn đồng nhất tác nhân tạo
khí CO2 và thuốc trong khung xốp viên nén.

Tác nhân sủi bọt


5
Thuốc
Dịch dạ dày

Khí carbonic
Polymer
Màng bán thấm:
- Nước thấm
- CO2 không thấm

Hình 2.1. Viên nén nổi một lớp theo cơ chế sủi bọt khí
Viên nén nổi hai lớp: Được bào chế bằng cách nén các thành phần tạo khí trong
một lớp có chứa các keo thân nước và thuốc được chứa trong một lớp khác có thể tạo
nên viên nén nổi hai lớp cho tác dụng phóng thích kéo dài (Debjit B. et al., 2009).
Viên nén nổi ba lớp (viên gồm có ba lớp): Lớp phóng thích tức thời cung cấp liều
ban đầu từ dạng thuốc, lớp thứ hai chứa polyme (kiểm soát quá trình phóng thích hoạt
chất) và thuốc, lớp thứ ba chứa hỗn hợp tác nhân tạo khí.
Dạng nhiều vi hạt đóng trong một đơn vị phân liều: Gồm nhiều hạt thuốc nhỏ đóng
trong một đơn vị phân liều có thể là viên nén hay viên nang. Mỗi hạt thuốc nhỏ được
xem là một đơn vị cấu trúc gồm có nhân chứa hoạt chất ở bên trong được bao bọc bởi

nồng độ ion trong dịch tiêu hóa và phụ thuộc nhiều vào điều kiện ngoại môi như nồng
độ ion, pH, nồng độ chất điện giải,… trong lòng ống tiêu hóa (Brahma N.S. and Kwon
H.K., 1999).
Dạng thuốc nổi như mảng bè: Thành phần của dạng thuốc gồm có một tác nhân tạo
gel và muối bicarbonat hay muối carbonat. Khi tiếp xúc với dịch dạ dày, dung dịch tạo
gel trương phồng và hình thành một gel nhớt dính chứa những bọt khí CO2 bị bắt giữ
bên trong, mỗi phần dịch trương phồng hình thành một lớp gel liên tục được gọi là
bè. Thuốc nổi nhờ sự hình thành CO 2 làm giảm khối lượng riêng của thuốc và
phóng thích hoạt chất từ từ trong dạ dày.


Hình 2.3. Hàng rào gel được tạo nên bởi hệ thống bè nổi

 Dạng thuốc nổi có cấu trúc buồng nổi
Thuốc nổi trong dạ dày nhờ vào buồng nổi là buồng chân không hay buồng chứa
đầy khí (không khí hay khí trơ vô hại). Trong khi đó bể chứa thuốc được nang hóa bên
trong một cấu trúc vi xốp có những lỗ nhỏ ở mặt trên và mặt dưới cho phép dịch dạ
dày thấm vào bên trong hòa tan thuốc. Mặt bên của cấu trúc xốp khi tiếp xúc với môi
trường hòa tan sẽ được vá kín lại hoàn toàn để tránh thuốc chưa được hòa tan tiếp xúc
với thành dạ dày. Sau khi hoạt chất được giải phóng hoàn toàn, lớp vỏ tan rã và phần
còn lại của dạng thuốc bị đẩy ra khỏi dạ dày và được đào thải.
Buồng nổi
Vách ngăn xốp

Bể chứa thuốc

Hình 2.4. Dạng thuốc nổi có cấu trúc buồng nổi

 Dạng thuốc nổi có cấu trúc buồng trương phồng
Dạng thuốc này gồm có buồng trương phồng gắn với bể chứa thuốc sau đó được