BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
**** CHEY MOLIN
NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN
DEXTROMETHORPHAN HYDROBROMID
15 mg GIẢI PHÓNG NHANH
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
Người hướng dẫn: ThS. Nguyễn Thị Trinh Lan
Nơi thực hiện:
Bộ môn
Công Nghiệp Dược

Trường ĐH Dược HN

HÀ NỘI - 2013 MỤC LỤC
Trang
Lời cảm ơn
Danh mục các kí hiệu, các chữ viết tắt
Danh mục các bảng

1.2.2.2. S
ử dụng các phương pháp khác…………………………………….10

1.2.2.3. Kỹ thuật tác động làm tăng độ tan của dược chất…………………12
CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
(NGUYÊN LIỆU, THIẾT BỊ, NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP
NGHIÊN CỨU) 15
2.1. Nguyên vật liệu và trang thiết bị 15
2.2. Nội dung nghiên cứu 16
2.3. Phương pháp nghiên cứu 16
2.3.1. Phương pháp xây dựng đường chuẩn của DHBr. 16
2.3.2. Phương pháp bào chế viên nén DHBr giải phóng nhanh 16
2.3.3. Phương pháp khảo sát ảnh hưởng của TD đến tốc độ GPDC 19 2.3.4. Phương pháp khảo sát ảnh hưởng của chất diện hoạt đến tốc độ GPDC
19
2.3.5. Phương pháp đánh giá một số chỉ tiêu chất lượng của viên nén……
20
2.3.5.1. Phương pháp định lượng DHBr trong viên…………………………20
2.3.5.2. Phương pháp thử hòa tan viên DHBr giải phóng nhanh…………20
2.3.5.3. Phương pháp đánh giá độ cứng của viên………………………… 21
2.3.5.4. Phương pháp đo độ rã của viên………………………………… 22
2.3.6. Phương pháp theo dõi độ ổn định của mẫu viên bào chế…………22
CHƯƠNG 3. THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 23
3.1. Xây dựng đường chuẩn biểu thị mối tương quan giữa nồng độ
DHBr và mật độ quang 23
3.1.1. Phổ hấp thụ của dung dịch DHBr…………………………………….23
3.1.2. Đường chuẩn DHBr ở môi trường pH 1,2……………………………23
3.2. Kết quả khảo sát sơ bộ công thức viên 24

DHBr
:
Dextromethorphan hydrobromid
GPDC
:
Giải phóng dược chất
HPMC
:
Hydropropyl methylcelullose
HPTR
:
Hệ phân tán rắn
MCC
:
Microcrystalline cellulose (Cellulose vi tinh thể)
NaLS
:
Natri lauryl sulfat
PEG
:
Polyethylen glycol
PVP K30
:
Polyvinyl pyrolidon K30
RN
:
Rã ngoài
RT
:
Rã trong

Bảng 3.2
Công thức khảo sát sơ bộ viên nén DHBr 15 mg – CT1
24
Bảng 3.3
Kết quả thử độ rã, lực bẻ vỡ viên của các viên sử dụng
tá dược dính khác nhau
25
Bảng 3.4
Kết quả thử độ rã, lực bẻ vỡ viên của các công thức
viên sử dụng MCC khác nhau
27
Bảng 3.5
Kết quả thử độ rã, lực bẻ vỡ viên của các mẫu viên sử
dụng TDSR khác nhau
29
Bảng 3.6
Kết quả thử độ rã, lực bẻ vỡ viên của viên nén DHBr sử
dụng NaLS
31
Bảng 3.7
Kết quả thử độ rã, lực bẻ vỡ viên của các mẫu viên sử
dụng MCC và TDSR
32
Bảng 3.8
Kết quả đánh giá độ ổn định của mẫu viên CT12 trong
các điều kiện bảo quản khác nhau
33

Hình 3.5
Đồ thị hòa tan các mẫu viên DHBr sử dụng tá dược siêu
rã CCS
30
Hình 3.6
Đồ thị hòa tan các mẫu viên DHBr sử dụng NaLS
31
Hình 3.7
Đồ thị hòa tan các mẫu viên DHBr sử dụng MCC và
TDSR SSG
32
Hình 3.8
Đồ thị hòa tan các mẫu viên DHBr CT12
trong các điều kiện bảo quản khác nhau
34

1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ho là cách của cơ thể tống khứ những vật lạ hoặc chất nhầy ra khỏi
phổi và phần trên của đường khí quản, hoặc là đáp ứng lại sự kích ứng của khí
quản. Có rất nhiều nguyên nhân của ho như: bệnh do virus, nhiễm trùng, bệnh
phổi mạn tính, co thắt phế quản, dị ứng, sử dụng một số loại thuốc chất ức chế
men chuyển dùng để kiểm soát cao huyết áp, tiếp xúc với bụi, khói, hóa chất

25
NO.HBr.H
2
O
Tên khoa học: 3-Methoxy-17-methyl-9a, 13a, 14a-morphinan
hydrobromide monohydrate.
Phân tử lượng: 370,32.
Tên chung quốc tế: Dextromethorphan.
Mã ATC: R05D A09.
Loại thuốc: Giảm ho [3], [5].
1.1.2. Tính chất
Bột kết tinh gần như trắng. Dễ tan trong ethanol 96%, hơi tan trong
nước. Chảy ở khoảng 125
o
C kèm theo phân hủy [3], [5].
1.1.3. Dạng thuốc và hàm lượng
Viên để nhai:15 mg; nang: 15 mg, 30 mg; viên hình thoi: 2,5 mg, 5 mg,
7,5 mg, 15 mg; siro: 2,5 mg, 3,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 12,5 mg, hoặc 15
mg trong 5 ml siro; dịch treo: 30 mg/5 ml; dung dịch để uống: 3,5 mg, 7,5
mg, hoặc 15 mg/ml.
Ghi chú: Trong nhiều chế phẩm trị ho và cảm lạnh, dextromethorphan
được dùng phối hợp với nhiều thuốc khác như: acetaminophen,
pseudoephedrin, clorpheniramin, guaifenesin, phenylpropanolamin, v.v [3]

3

1.1.4. Dược lý và cơ chế tác dụng
Dextromethorphan hydrobromid là thuốc giảm ho có tác dụng lên trung
tâm ho ở hành não. Mặc dù cấu trúc hóa học có liên quan đến morphin, nhưng
dextromethorphan không có tác dụng giảm đau và nói chung rất ít tác dụng an

máu não, thậm chí tử vong.
Trẻ em dưới hai tuổi [3].
1.1.8. Liều lượng và cách dùng
Trẻ em: Dưới 2 tuổi không dùng.
Trẻ em 2 - 6 tuổi: Uống 2,5 - 5 mg, 4 giờ/lần, hoặc 7,5 mg, 6 - 8
giờ/lần, tối đa 30 mg/24 giờ.
Trẻ em 6 - 12 tuổi: Uống 5 - 10 mg, 4 giờ/lần, hoặc 15 mg, 6 - 8
giờ/lần, tối đa 60 mg/24 giờ.
Người lớn và trẻ em trên 12 tuổi: Uống 10 - 20 mg, 4 giờ/lần, hoặc 30
mg, 6 - 8 giờ/lần, tối đa 120 mg/24 giờ.
Người cao tuổi: Liều giống của người lớn.
Những người bệnh có nguy cơ suy hô hấp và những người bệnh có ho
khạc đờm, mủ, thời gian tối đa dùng thuốc không quá 7 ngày [3].
1.1.9. Tương tác thuốc
Tránh dùng đồng thời với các thuốc ức chế MAO [3].
Dùng đồng thời với các thuốc ức chế thần kinh trung ương có thể tăng
cường tác dụng ức chế thần kinh trung ương của những thuốc này hoặc của
dextromethorphan.
5

Quinidin ức chế cytochrom P450 2D6 có thể làm giảm chuyển hóa của
dextromethorphan ở gan, làm tăng nồng độ chất này trong huyết thanh và tăng
các tác dụng không mong muốn của dextromethorphan [3].
1.1.10. Một số dạng bào chế có Dextromethorphan hydrobromid ở thị
trường Việt Nam và Campuchia
Dextromethorphan hydrobromid có trong thành phần của nhiều loại
thuốc ho, thuốc cảm như Recotus, Ameflu, Atussin, Decolsin, Rhumenol,
Như ta đã biết, các triệu chứng của cảm cúm bao gồm nhiều biểu hiện nên các
loại thuốc này thường phối hợp nhiều thành phần để hạ sốt, giảm đau nhức,
đau họng, trị ho, giảm sung huyết mũi, các biểu hiện dị ứng thời tiết như hắt

hạt rắn lỏng, giảm kích thước tiểu phân dược chất, sử dụng chất diện hoạt,
thay đổi dạng thù hình hoặc tạo phức dễ tan, sử dụng chất làm tăng độ tan
1.2.2.1. Sử dụng tá dược siêu rã
Rã là giai đoạn khởi đầu cho quá trình sinh dược học của viên nén sau khi
uống. Tá dược rã làm cho viên rã nhanh và rã mịn, giải phóng tối đa bề mặt
tiếp xúc ban đầu của tiểu phân dược chất với môi trường hòa tan, tạo điều
kiện cho quá trình hấp thu về sau. Trong những năm gần đây, một vài nhóm tá
dược mới đã xuất hiện và phát triển với tên gọi là tá dược siêu rã (TDSR). Gọi
là TDSR vì là những tá dược được dùng với tỷ lệ thấp (2 – 8 %) nhưng lại đạt
được kết quả rã nhanh hơn nhiều so với các tá dược rã thông thường. Do hiệu
quả rã tốt lại dùng với tỷ lệ nhỏ nên TDSR ít ảnh hưởng đến độ trơn chảy độ
đồng đều khối lượng của khối bột. [15].
Dựa vào cấu trúc có thể chia TDSR thành 3 nhóm chính
-Tinh bột biến tính (natri starch glycolat - SSG): được sản xuất từ tinh bột
bằng cách biến đổi hóa học, trở thành tinh bột có gắn liên kết chéo
natricarboxymethyl. SSG có dạng hình cầu nên trơn chảy tốt, khả năng trương
7

nở rất nhanh và mạnh. Khi tạo hạt ướt để dập viên thì khả năng hút nước và
trương nở của SSG giảm đi. Tỷ lệ thường dùng trong công thức từ 2 - 8 %, tỷ
lệ tối ưu khoảng 4%, nhưng trong một số trường hợp, chỉ cần SSG với tỷ lệ
2% là đủ. Cơ chế rã của SSG là hút nước trương nở trong nước gấp 300 lần
thể tích.
Một số sản phẩm có tên thương mại là Explotab, Primojel, Tablo…
- Cellulose biến tính: (Natri croscarmellose – CCS): là dạng bột trắng, không
mùi, được sử dụng làm tá dược rã trong viên nang, viên nén và hạt. Trong
công thức viên nén, CCS được sử dụng trong cả phương pháp dập thẳng cũng
như xát hạt ướt. Với phương pháp hạt ướt, có thể thêm CCS vào trong hạt
hoặc ngoài hạt để viên nén đạt được độ rã tốt nhất, tỷ lệ được sử dụng có thể
lên tới 5%, trong viên nén dập thẳng thường dùng 2%, trong viên nén bào chế

[14].
Có thể phối hợp trong hạt, ngoài hạt hoặc cả trong và ngoài hạt theo qui
trình bào chế viên nén bằng phương pháp xát hạt ướt. Một số nghiên cứu cho
thấy, đối với viên nén chứa prenison, các cách phối hợp tá dược rã khác nhau
đều không ảnh hưởng đáng kể đến thời gian rã cũng như độ cứng và tốc độ
hòa tan. Đối với viên naproxen, khi thử hòa tan trong môi trường dạ dày, tốc
độ hòa tan khi phối hợp Ac-Di-Sol trong hạt nhanh hơn so với khi phối hợp
ngoài hạt hay phân bố với tỷ lệ cân bằng trong và ngoài hạt. Với viên acid
aminobenzoic, việc phối hợp TDSR ngoài hạt làm cho tốc độ hòa tan tăng
đáng kể, tuy nhiên, với viên nén paracetamol, khi phối hợp TDSR cả trong và
ngoài hạt thì thời gian rã nhanh hơn so với khi phối hợp hoặc rã trong hoặc rã
ngoài [21].
9

Zhao Na. và cộng sự thấy rằng trong môi trường acid SSG và CCS sẽ
giảm khả năng trương nở trong khi đó cros PVP ít có sự thay đổi này [23].
Gordon M. S và cộng sự nghiên cứu so sánh ảnh hưởng của ba loại TDSR
trong viên naproxen đã cho rằng sử dụng CCS làm TDSR rã tốt hơn viên có
chứa SSG và cross PVP đồng thời viên rã trong môi trường trung tính tốt hơn
trong môi trường acid [15].
Các yếu tố ảnh hưởng đến hiệu quả của TDSR
- Kích thước tiểu phân của TDSR: Tăng kích thước tiểu phân sẽ làm tăng
hiệu quả rã do làm tăng đường kính vi mao quản, tăng mức độ và tốc độ
trương nở.
- Cấu trúc phân tử của TDSR: với SSG khả năng trương nở sẽ tỷ lệ
nghịch với mức độ liên kết chéo và số nhóm carboxymethyl, CCS có phân tử
lượng cao và số nhóm methyl thấp hơn SSG.
- Lực nén khi dập viên: Lực nén thấp làm viên xốp hút nước nhanh và rã
nhanh, lực nén cao: hệ thống vi mao quản bị giảm đi, việc mao dẫn nước vào
trong lòng viên kém, viên rã chậm. Vì vậy lực dập viên cần ở mức độ vừa

theo cơ chế sinh khí dựa vào phản ứng của acid (acid citric, acid tartaric…)
với muối kiềm (muối natri, kali carbonat, bicarbonat…) có trong viên khi tiếp
xúc với môi trường hòa tan. Phản ứng giải phóng ra CO
2
làm cho viên rã ra
nhanh chóng. Đồng thời CO
2
sinh ra còn có tác dụng kích thích nhu động ruột
co bóp tạo điều kiện cho dược chất được hấp thu làm tăng sinh khả dụng của
thuốc. Tuy nhiên viên sủi bọt cần khối lượng lớn để giải phóng đủ lượng CO
2

và sản xuất trong điều kiện độ ẩm dưới 25% nên khó thực hiện.
Ngoài ra cũng có thể sử dụng tá dược sủi nội như NaHCO
3
để khi viên
vào dạ dày cùng với dịch acid của dạ dày sẽ giải phóng CO
2
làm viên rã
nhanh [8].
11

b. Sử dụng tá dược bột đường
Các tá dược đường (sorbitol, manitol, dextrose, xylitol, fructose,
maltose….) đã được sử dụng nhiều làm tá dược độn. Nhờ tính tan tốt trong
nước hòa tan nhanh dễ phá vỡ cấu trúc của viên, hơn nữa tạo vị ngọt đem lại
cảm giác dễ chịu trong miệng che dấu được mùi vị khó chịu của dược chất
nên các tá dược đường rất hay được sử dụng trong công thức viên giải phóng
nhanh. Nagendra K.D.và cộng sự đã so sánh hai loại saccarid có khả năng
chịu nén thấp (manitol) và saccarid có khả năng chịu nén cao (sorbitol) với tỷ

không khí nóng, các giọt nhỏ được sấy khô ngay lập tức thành các tiểu phân hình
cầu. Kích thước của các tiểu phân phụ thuộc vào kích thước vòi phun, tốc độ
phun và nồng độ dung dịch (hỗn dịch). Các tiểu phân sẽ được tách khỏi hỗn hợp
bằng cách thổi qua các cyclon [2].
1.2.2.3. Kỹ thuật tác động làm tăng độ tan của dược chất
a) Giảm kích thước tiểu phân dược chất
Giảm kích thước tiểu phân làm tăng tổng bề mặt tiếp xúc của dược chất
với đường tiêu hóa nên lượng thuốc hòa tan trong một đơn vị thời gian tăng
lên. Tuy nhiên giảm kích thước phân tử quá nhỏ sẽ làm cho khối bột khó thấm
nước, tạo ra một lớp không khí bên trong, làm dược chất lâu tan hơn và ảnh
hưởng đến sinh khả dụng của thuốc [1]. Đặc biệt là đối với dược chất sơ
nước, việc giảm kích thước tiểu phân quá mức sẽ làm cho chúng có khuynh
hướng kết tập lại tạo ra dược chất có kích thước lớn hơn. Để ngăn chặn hiện
tượng kết tập lại người ta phân tán dược chất có kích thước nhỏ vào các chất
như polyethylen glycol (PEG), polyvinylpyrolydone (PVP), dextrose, hay tác
nhân khác [19].
b) Tác động vào đặc tính dược chất
1. Tạo hệ phân tán rắn (HPTR)
13

Hệ phân tán rắn thường được ứng dụng để cải thiện khả năng hòa tan
của các dược chất ít tan. Hệ phân tán rắn là hệ trong đó một hay nhiều dược
chất được phân tán trong chất mang hoặc khung (Matrix) trơ về mặt tác dụng
dược lý, được chế tạo bằng phương pháp thích hợp.
• Có nhiều phương pháp để chế tạo HPTR như: phương pháp đun chảy,
phương pháp dung môi, phương pháp kết hợp, phương pháp nghiền.
• Cơ chế làm tăng độ tan của dược chất trong hệ phân tán rắn:
- Thay đổi trạng thái kết tinh của dược chất hoặc chuyển từ trạng thái kết
tinh sang dạng vô định hình.
- Giảm kích thước tiểu phân đến mức độ siêu mịn thậm chí có thể đến

dập viên [21].
• Cơ chế làm tăng độ tan của hạt rắn lỏng:
- Dược chất được tan một phần trong dung môi hòa tan, phần dược chất
không tan còn lại ở trạng thái hỗn dịch có kích thước tiểu phân rất mịn
được bao bọc bởi tá dược lỏng nên không còn ở trạng thái kết tụ mà
tách rời nhau.
- Dưới tác động của tá dược lỏng, bề mặt tiểu phân dược chất trở lên thân
nước do đó dược chất trở nên dễ tan hơn.
- Tá dược lỏng tạo ra một màng mỏng khuếch tán bao quanh các tiểu
phân dược chất. Tại màng mỏng khuếch tán này nồng độ bão hòa của
dược chất trong tá dược lỏng này tăng lên rất nhiều từ đó tăng độ tan
dược chất.
Vậy hạt rắn lỏng đã cải thiện tính thấm ướt và diện tích tiếp xúc của dược
chất với môi trường hòa tan nhưng rất khó xác định chính xác khối lượng
dung môi để hạt sau khi tạo có độ trơn chảy và chịu nén tốt.

15

CHƯƠNG 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. Nguyên vật liệu và trang thiết bị
2.1.1. Nguyên vật liệu
Bảng 2.1. Nguyên vật liệu sử dụng
STT
Nguyên vật liệu
Nguồn gốc
Tiêu chuẩn
1
Dextromethorphan HBr
Italia
USP

Trung Quốc
USP 30
10
Acid chlohydric đặc
Trung Quốc
DĐVN IV
11
Tinh bột
Trung Quốc
DĐVN IV
12
Nước trao đổi ion
Việt Nam
Nhà SX

2.1.2. Trang thiết bị
- Máy dập viên quay tròn ZP 21, bộ chày cối đường kính 7 mm.
- Máy thử độ hòa tan ERWEKA DT600.
- Máy đo độ rã ERWEKA ZT 41.
- Máy đo độ ẩm PRESIA XM 60.
- Máy đo độ cứng ERWEKA TBH 20.
- Máy đo quang phổ UV-VIS Hitachi 900.
- Tủ sấy MEMEMRT.
- Tủ vi khí hậu CLIMACEL.
16

- Chậu siêu âm LC 60H.
- Cân phân tích SARTORIUS TE 214S.
- Cân kỹ thuật METTLER.
- Cốc, đũa thủy tinh, chày cối sứ, rây 0,180; 0,7; 1 mm.

Khối lượng trung bình viên: 136 mg
Phương pháp bào chế được trình bày theo sơ đồ sau:

Hình 2.1: Sơ đồ bào chế viên giải phóng nhanh DHBr
a. Chuẩn bị nguyên liệu
- Nghiền, rây DHBr, lactose, tinh bột qua lưới rây 180, cân theo công thức.
Rây talc, magnesi stearat qua lưới rây 125, cân lượng sử dụng theo công thức.
Cân tinh bột và nước dùng để nấu hồ tinh bột 10%.
b. Trộn tạo hạt
- Trộn đều các nguyên liệu DHBr, lactose, tinh bột, MCC trong cối.
DHBr
Tá dược
Cân, Rây
Trộn bột kép
Nhào ẩm
Xát hạt
Sấy hạt
Sửa hạt khô
Trộn hạt khô
Dập viên
TDSR,
TD trơn
TD dính,
TD trợ tan
Rây 180
Rây 1000
Rây 1000
ĐK 7mm
45- 50
0