ĐẠI HỌC HUẾ
TRƢỜN

ĐẠI HỌC

DƢ C

CAO THANH N ỌC

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ HORMON SINH DỤC
VÀ MỘT SỐ DẤU ẤN SINH HỌC CHU CHUYỂN XƯƠNG
Ở BỆNH NHÂN NAM LOÃNG XƯƠNG

Chuyên ngành: Nội khoa
Mã số: 9720107

LUẬN ÁN TIẾN SĨ

HỌC

Ngƣời hƣớng dẫn khoa học:
GS.TS. VÕ TAM
TS.BS. LÊ VĂN CHI

HUẾ - 2018


LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành luận án này, tôi xin trân trọng gởi lời cảm ơn đến:
Ban Giám Đốc Đại học Huế, Ban giám hiệu Trƣờng Đại học Y Dƣợc
Huế, Ban Đào tạo Sau đại học – Đại học Huế, Phòng Đào Tạo Sau đại học –



DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Tiếng Việt
CSTL

Cột sống thắt lƣng

CXĐ

Cổ xƣơng đùi

LX

Loãng xƣơng

KTC

Khoảng tin cậy

MĐX

Mật độ xƣơng

NC

Nghiên cứu

TP



Chỉ số khối cơ thể

DEXA

Dual energy Xray absorptiometry

Phép đo hấp phụ tia X năng lƣợng kép

COPD

Chronic

obstructive

pulmonary Bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính

disease
FAI

Free Androgen Index

Chỉ số androgen tự do


FEI

Free Estrogen Index

Chỉ số estrogen tự do


Propeptide C của procollagen typ 1

PINP

Procollagen type I N propeptide

Propeptide N của procollagen typ 1

PTH

Parathyroid hormone

Hormon tuyến cận giáp

ROC

Receiver Operating Characteristic

Đƣờng cong ROC

SD

Standard Deviation

Độ lệch chuẩn

SHBG

Sex hormone binding globulin

hình tiên đoán loãng xƣơng ở nam giới............................................... 80


3.4. Độ nhạy, độ đặc hiệu, điểm cắt của các chỉ số trong chẩn đoán loãng
xƣơng ................................................................................................... 90
CHƢƠNG 4: BÀN LUẬN .............................................................................. 95
4.1. Đặc điểm dân số nghiên cứu ............................................................... 95
4.2. Đánh giá nồng độ hormon sinh dục, Osteocalcin, β-CTX ở nam giới
loãng xƣơng, không loãng xƣơng và tƣơng quan giữa nồng độ hormon
sinh dục, Osteocalcin, β-CTX với mật độ xƣơng ................................ 96
4.3. Đánh giá các yếu tố liên quan loãng xƣơng nam giới và xây dựng mô
hình tiên đoán loãng xƣơng ở nam giới............................................. 113
4.4. Điểm cắt của Testosterone, Estradiol, Shbg, Osteocalcin, β-CTX trong
chẩn đoán loãng xƣơng nam giới ...................................................... 123
KẾT LUẬN ................................................................................................... 125
KIẾN NGHỊ .................................................................................................. 127
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
Phụ lục 1: Trang thông tin giới thiệu nghiên cứu cung cấp thông tin về nghiên
cứu cho ngƣời tham gia nghiên cứu
Phụ lục 2: Phiếu đồng ý tham gia nghiên cứu
Phụ lục 3: Mẫu bệnh án nghiên cứu
Phụ lục 4: Danh sách bệnh nhân tham gia nghiên cứu


DANH MỤC BẢN
Bảng 1.1 Phân loại loãng xƣơng nam giới ...................................................... 10
Bảng 1.2 Chẩn đoán loãng xƣơng theo tiêu chuẩn WHO 1994 ...................... 14
Bảng 1.3 Các xét nghiệm thực hiện ở nam giới loãng xƣơng ........................ 18
Bảng 1.4 Các dấu ấn tạo xƣơng ...................................................................... 24

Bảng 3.10 Hệ số tƣơng quan giữa nồng độ osteocalcin, β-CTX và mật độ
xƣơng tại cột sống thắt lƣng ............................................................................ 73
Bảng 3.11 Hệ số tƣơng quan giữa nồng độ osteocalcin, β-CTX và mật độ
xƣơng tại cổ xƣơng đùi ................................................................................... 74
Bảng 3.12 Hệ số tƣơng quan giữa nồng độ osteocalcin, β-CTX và mật độ
xƣơng toàn bộ xƣơng đùi ................................................................................ 75
Bảng 3.13 Phân tích hồi quy tuyến tính đa biến với kết cuộc là mật độ xƣơng
tại cột sống thắt lƣng ....................................................................................... 76
Bảng 3.14 Phân tích hồi quy tuyến tính đa biến với kết cuộc là mật độ xƣơng
tại cột sống thắt lƣng với các biến qui về đơn vị độ lệch chuẩn ..................... 77
Bảng 3.15 Phân tích hồi quy tuyến tính đa biến với kết cuộc là mật độ xƣơng
tại cổ xƣơng đùi ............................................................................................... 77


Bảng 3.16 Phân tích hồi quy tuyến tính đa biến với kết cuộc là mật độ xƣơng
tại cổ xƣơng đùi với các biến qui về đơn vị độ lệch chuẩn............................. 78
Bảng 3.17 Phân tích hồi quy tuyến tính đa biến với kết cuộc là mật độ xƣơng
toàn bộ xƣơng đùi............................................................................................ 79
Bảng 3.18 Phân tích hồi quy tuyến tính đa biến với kết cuộc là mật độ xƣơng
toàn bộ xƣơng đùi với các biến qui về đơn vị độ lệch chuẩn ......................... 79
Bảng 3.19 Hệ số tƣơng quan giữa hormon sinh dục, osteocalcin, β-CTX, mật
độ xƣơng và tuổi.............................................................................................. 81
Bảng 3.20 Hệ số tƣơng quan giữa hormon sinh dục, osteocalcin, β-CTX, mật
độ xƣơng và BMI ............................................................................................ 83
Bảng 3.21 Hệ số tƣơng quan giữa nồng độ hormon sinh dục và nồng độ
osteocalcin ....................................................................................................... 85
Bảng 3.22 Hệ số tƣơng quan giữa nồng độ hormon sinh dục và nồng độ
β-CTX.............................................................................................................. 86
Bảng 3.23 Phân tích hồi quy logistic đơn biến xác định liên quan giữa nồng
độ hormon sinh dục và tình trạng loãng xƣơng .............................................. 87

Biểu đồ 3.4 Tƣơng quan giữa nồng độ hormon sinh dục và mật độ xƣơng tại
cột sống thắt lƣng ............................................................................................ 67
Biểu đồ 3.5 Tƣơng quan giữa nồng độ hormon sinh dục và mật độ xƣơng tại
cổ xƣơng đùi .................................................................................................... 69
Biểu đồ 3.6 Tƣơng quan giữa nồng độ hormon sinh dục và mật độ xƣơng toàn
bộ xƣơng đùi ................................................................................................... 71
Biểu đồ 3.7 Tƣơng quan giữa nồng độ osteocalcin, β-CTX và mật độ xƣơng
tại cột sống thắt lƣng ....................................................................................... 73
Biểu đồ 3.8 Tƣơng quan giữa nồng độ osteocalcin, β-CTX và mật độ xƣơng
tại cổ xƣơng đùi ............................................................................................... 74
Biểu đồ 3.9 Tƣơng quan giữa nồng độ osteocalcin, β-CTX và mật độ xƣơng
toàn bộ xƣơng đùi............................................................................................ 75
Biểu đồ 3.10 Tƣơng quan giữa hormon sinh dục, osteocalcin, β-CTX, mật độ
xƣơng và tuổi................................................................................................... 80
Biểu đồ 3.11 Tƣơng quan giữa hormon sinh dục, osteocalcin, β-CTX, mật độ
xƣơng và BMI ................................................................................................. 82
Biểu đồ 3.12 Tƣơng quan giữa nồng độ hormon sinh dục và nồng độ
osteocalcin ....................................................................................................... 84
Biểu đồ 3.13 Tƣơng quan giữa nồng độ hormon sinh dục và nồng độ
β-CTX.............................................................................................................. 85


Biểu đồ 3.14 Đƣờng cong ROC của mô hình tiên đoán loãng xƣơng ............ 89
Biểu đồ 3.15 Đƣờng cong ROC của β-CTX trong chẩn đoán loãng xƣơng ... 90
Biểu đồ 3.16 Đƣờng cong ROC của testosterone trong chẩn đoán
loãng xƣơng ..................................................................................................... 92
Biểu đồ 3.17 Đƣờng cong ROC của estradiol trong chẩn đoán loãng xƣơng 93
Biểu đồ 3.18 Đƣờng cong ROC của SHBG trong chẩn đoán loãng xƣơng ... 93
Biểu đồ 3.19 Đƣờng cong ROC của osteocalcin trong chẩn đoán
loãng xƣơng ..................................................................................................... 94

và tăng nguy cơ gãy xƣơng. Loãng xƣơng diễn tiến âm thầm không có triệu
chứng đến khi gãy xƣơng xảy ra. Gãy xƣơng là hậu quả nghiêm trọng nhất
của loãng xƣơng. Gãy xƣơng là một trong những nguyên nhân làm giảm tuổi
thọ. Đối với những bệnh nhân may mắn sống sót sau gãy xƣơng, họ cũng mắc
nhiều biến chứng và chất lƣợng cuộc sống giảm đáng kể. Vì một số bệnh nhân
gãy xƣơng mất khả năng lao động hoặc giảm khả năng đi đứng cũng nhƣ
năng suất lao động nên ảnh hƣởng đến kinh tế của một quốc gia. Có thể nói,
gãy xƣơng do loãng xƣơng làm tăng tỉ lệ tử vong, giảm tuổi thọ, giảm chất
lƣợng cuộc sống và trở thành gánh nặng cho ngành y tế, tài chính quốc gia
[108].
Loãng xƣơng thƣờng gặp ở nữ giới và đƣợc xem là bệnh của nữ giới.
Tuy nhiên, các nghiên cứu gần đây cho thấy rằng loãng xƣơng nam giới cũng
chiếm tỉ lệ đáng kể. Tại Việt Nam, tỉ lệ loãng xƣơng ở nam giới sau 50 tuổi là
10,4% [3]. Dữ liệu tại Mỹ cho thấy nam giới trên 50 tuổi bị gãy xƣơng
khoảng 16.000/100.000 dân [11] và 1/3 các trƣờng hợp gãy cổ xƣơng đùi xảy
ra ở nam giới [24]. Bên cạnh đó, những khảo sát từ 1989-1991 đến 2009 2011 tại Mỹ cho thấy tỉ lệ gãy xƣơng ở phụ nữ đang giảm nhƣng tỉ lệ gãy
xƣơng ở nam giới lại không giảm; điều này kết hợp với tuổi thọ ngày càng gia
tăng thì vấn đề gãy xƣơng do loãng xƣơng ở nam giới sẽ chiếm tỉ lệ cao trong
nhóm dân số gãy xƣơng [11]. Mặc dù tỉ lệ loãng xƣơng và gãy xƣơng ở nam


2
giới thấp hơn ở nữ nhƣng khi có biến chứng gãy xƣơng, tỉ lệ mắc các bệnh
thứ phát và tỉ lệ tử vong của nam giới cao hơn rõ rệt so với nữ [24], [77]. Bên
cạnh đó, các nghiên cứu cho thấy 1/3 nam giới tử vong trong năm đầu tiên sau
gãy cổ xƣơng đùi [7]. Điều đó cho thấy loãng xƣơng ở nam giới là một vấn đề
sức khoẻ cần đƣợc quan tâm.
Ngƣợc lại với nữ giới, loãng xƣơng nam giới thƣờng là loãng xƣơng thứ
phát. Khoảng 50% các trƣờng hợp loãng xƣơng ở nam giới có liên quan đến
việc sử dụng glucocorticoid, lạm dụng rƣợu… [77], [84]. Những bệnh nhân

nữa các nghiên cứu này chỉ khảo sát nhiều về testosterone, một số về estrogen
mà không có nghiên cứu nào đánh giá giá trị của globulin gắn hormon sinh
dục. Bên cạnh đó, cũng có một số nghiên cứu về dấu ấn chu chuyển xƣơng
trong loãng xƣơng ở nam giới nhƣng với cỡ mẫu không lớn. Tuy nhiên, chƣa
có nghiên cứu nào đánh giá tƣơng quan giữa hormon sinh dục và dấu ấn chu
chuyển xƣơng với mật độ xƣơng ở nam giới, do đó chúng tôi tiến hành nghiên
cứu “Nghiên cứu nồng độ hormon sinh dục và một số dấu ấn sinh học chu
chuyển xƣơng ở bệnh nhân nam loãng xƣơng”


4
MỤC TIÊU N HIÊN CỨU
1. Đánh giá nồng độ hormon sinh dục, osteocalcin, β-CTX ở nam giới loãng
xƣơng, không loãng xƣơng và tƣơng quan giữa nồng độ hormon sinh dục,
osteocalcin, β-CTX với mật độ xƣơng.
2. Đánh giá các yếu tố liên quan loãng xƣơng nam giới và xây dựng mô hình
tiên đoán loãng xƣơng ở nam giới.
3. Đánh giá độ nhạy, độ đặc hiệu, điểm cắt của testosterone, estradiol, SHBG,
osteocalcin, β-CTX trong chẩn đoán loãng xƣơng ở nam giới.


5

CHƢƠN

1: TỔN

QUAN TÀI LIỆU

1.1. CHU CHU ỂN XƢƠN


1.2.1. Định nghĩa
Năm 1994, Tổ chức Y tế Thế giới (WHO: World Health Organization)
đƣa ra định nghĩa về loãng xƣơng: loãng xƣơng là một bệnh với đặc điểm
khối lƣợng xƣơng suy giảm, vi cấu trúc của xƣơng bị hƣ hỏng, dẫn đến tình
trạng xƣơng bị yếu và hệ quả là tăng nguy cơ gãy xƣơng [58].

Hình 1.2 Hình ảnh xƣơng bình thƣơng và loãng xƣơng [27]
1.2.2. Dịch tễ học
Tại Mỹ, theo Hội Loãng xƣơng Hoa Kỳ (NOF: National Osteoporosis
Foundation) nam giới ≥ 50 tuổi bị loãng xƣơng khoảng 2,3 triệu ngƣời năm
2002 và lên đến 2,8 triệu ngƣời năm 2010. Ngoài ra, nam giới có mật độ
xƣơng thấp là 11,8 triệu năm 2002 và 14,4 triệu năm 2010 [97]. Tại Mỹ, tỉ lệ
loãng xƣơng ở nam giới trên 50 tuổi lên tới 17% [9]. Theo một nghiên cứu tại
Ấn Độ, tỉ lệ loãng xƣơng của nam giới từ 50 tuổi là 20% [92]. Tại Trung
Quốc, tỉ lệ loãng xƣơng của nam giới từ 50 tuổi là 9,7% [63]. Tại Việt Nam,
theo nghiên cứu của tác giả Hồ Phạm Thục Lan, tỉ lệ loãng xƣơng nam giới


7
trên 50 tuổi vào khoảng 10,4% dựa trên chỉ số mật độ xƣơng (MĐX) tham
chiếu đƣợc tác giả xây dựng từ dân số ngƣời Việt Nam [3].
Mặc dù có sự khác biệt về tỉ lệ loãng xƣơng - gãy xƣơng giữa 2 giới
nhƣng hầu hết các nghiên cứu đều cho thấy xu hƣớng gia tăng tỉ lệ loãng
xƣơng - gãy xƣơng ở nam giới so với nữ giới. Theo ƣớc tính đến năm 2050,
dân số Châu Âu trên 50 tuổi ở nam giới sẽ tăng 36% (trong khi nữ giới tăng
26%) và nam giới trên 80 tuổi sẽ tăng 239% (nữ giới tăng 160%) [97]. Do đó,
loãng xƣơng và gãy xƣơng ở nam giới sẽ góp phần gia tăng gánh nặng cho y
tế.
1.2.3.

không liên quan MĐX thấp [18]. Cơ chế của hút thuốc lá ảnh hƣởng đến
xƣơng đƣợc cho là do ảnh hƣởng đến hấp thu canxi ở ruột, rối loạn sự tạo
thành và chuyển hóa của hormon sinh dục, thay đổi chuyển hóa hormon vỏ
thƣợng thận [63].
Uống bia rượu: uống bia rƣợu từ lâu đã đƣợc xem nhƣ là một yếu tố
nguy cơ của loãng xƣơng và uống rƣợu quá nhiều đƣợc báo cáo làm giảm mật
độ xƣơng. Tuy nhiên, một số nghiên cứu lại cho thấy không có mối liên quan
giữa uống bia rƣợu và mật độ xƣơng [56], thậm chí có nghiên cứu còn cho
thấy uống rƣợu từ 0,5 đến 1 đơn vị/ngày liên quan đến tăng mật độ xƣơng tại
cổ xƣơng đùi và cột sống thắt lƣng [8].
Giảm nồng độ hormon sinh dục: ở nam giới androgen là hormon cần
thiết cho việc tăng trƣởng xƣơng và duy trì xƣơng trong độ tuổi về già. Thanh
niên với chứng giảm năng tuyến sinh dục hay có nồng độ testosterone xuống
thấp thƣờng có mật độ xƣơng thấp. Trong những trƣờng hợp này điều trị bằng
liệu pháp thay thế testosterone có hiệu quả làm tăng mật độ xƣơng.


9
1.2.3.2. Phân loại loãng xương
Loãng xƣơng nam giới đƣợc phân loại thành loãng xƣơng nguyên phát
và loãng xƣơng thứ phát.
Loãng xƣơng nguyên phát lại đƣợc chia thành 2 nhóm là loãng xƣơng vô
căn (loãng xƣơng nguyên phát typ 1, xuất hiện ở nam giới < 60 tuổi) và loãng
xƣơng do tuổi (loãng xƣơng nguyên phát typ 2) [97]. Trƣớc đây, loãng xƣơng
nguyên phát vô căn còn đƣợc gọi là loãng xƣơng sau mãn kinh do nữ giới bị
ảnh hƣởng nhiều. Trong loại loãng xƣơng này, xƣơng bè (trabecular bone) bị
ảnh hƣởng nhiều hơn xƣơng vỏ (cortical bone). Ngày nay, nhiều nghiên cứu
cho thấy nam giới cũng bị loãng xƣơng nguyên phát vô căn. Nguyên nhân của
loại loãng xƣơng này ở nam giới có thể liên quan đến gen IGF-I18 hoặc rối
loạn chuyển hóa estrogen [5]. Loại loãng xƣơng nguyên phát thứ hai là loãng


E. Bệnh di truyền
 Tạo xƣơng bất toàn

 Hội chứng kém hấp thu

 Bệnh xơ nang

 Bệnh viêm ruột

 Thalassemia

(bệnh Crohn, viêm loét đại
tràng, bệnh celiac)
 Xơ gan ứ mật nguyên phát/
Suy gan
 Cắt dạ dày
C. Thuốc

 Thiếu máu hồng cầu hình
liềm
F. Bệnh phối hợp
 Suy thận
 Bệnh phổi tắc nghẽn mãn tính
 Suy dinh dƣỡng

 Glucocorticoid

 Bệnh thần kinh cơ


cung cấp hình ảnh xƣơng đƣợc đo và do đó diện tích đƣợc ƣớc tính chính xác
hơn các phƣơng pháp khác, cả xƣơng tứ chi và xƣơng trục, thậm chí toàn thân
có thể đo đƣợc bằng phƣơng pháp này. Hai vị trí thƣờng đo nhất là cột sống
thắt lƣng và cổ xƣơng đùi vì đây là những vị trí thƣờng bị gãy xƣơng do loãng
xƣơng nhất.
DEXA ƣớc tính khối lƣợng chất khoáng trong xƣơng (bone mineral
content), tính diện tích mà khối chất khoáng đƣợc đo và lấy khối lƣợng này
chia cho diện tích. Do đó, đơn vị đo mật độ xƣơng bằng máy DEXA là g/cm2.
Xƣơng là một cấu trúc không gian ba chiều, kết quả này lại không đánh giá
đƣợc mật độ khoáng xƣơng theo thể tích nên đây là hạn chế của DEXA. Hơn
nữa, các gai xƣơng ở vùng cột sống có thể làm tăng giá trị MĐX ở xƣơng cột
sống. Ngƣời ta khắc phục nhƣợc điểm này bằng chế độ chụp cho bệnh nhân
nằm nghiêng (gọi là lateral scan).
Các phƣơng pháp khác không dùng để chẩn đoán loãng xƣơng ở nam
giới. Tuy nhiên, siêu âm định lƣợng vùng gót chân có thể dự đoán nguy cơ