BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THU HÀ

ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
COLISTIN TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC
BỆNH VIỆN BẠCH MAI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ

HÀ NỘI - 2013


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi

BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI

NGUYỄN THỊ THU HÀ

ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
COLISTIN TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC
BỆNH VIỆN BẠCH MAI
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ


động viên tôi trong lúc khó khăn cũng như trong quá trình thực hiện khóa luận này.

Hà Nội, ngày 22 tháng 5 năm 2013
Sinh viên

Nguyễn Thị Thu Hà


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi

MỤC LỤC

ĐẶT VẤN ĐỀ ....................................................................................................1
Chương 1. TỔNG QUAN..................................................................................3
1.1. Tổng quan kháng sinh colistin ........................................................................3
1.1.1. Lịch sử ra đời và sử dụng ...........................................................................3
1.1.2. Cấu trúc hóa học và dạng bào chế...............................................................4
1.1.3. Đặc điểm dược động học ............................................................................5
1.1.4. Đặc điểm dược lực học...............................................................................6
1.1.5. Phản ứng bất lợi của colistin.......................................................................8
1.1.6. Chỉ định và chống chỉ định .........................................................................9
1.1.7. Liều dùng và chế độ liều...........................................................................10
1.1.8. Phối hợp thuốc trong điều trị ....................................................................12
1.1.10. Tương tác thuốc......................................................................................17

3.3.1. Các kháng sinh được chỉ định trước colistin ............................................40
3.3.2. Các kháng sinh phối hợp cùng colistin trong phác đồ điều trị ..................43
3.3.3. Mối tương quan giữa chỉ định của colistin với bệnh lý NKBV và VK học
........................................................................................................................... 45
3.3.4. Thời gian sử dụng colistin .......................................................................49
3.3.6. Pha chế thuốc, đường dùng, thời gian truyền tổng liều/ngày của colistin .52
3.4. Một số giám sát trong quá trình sử dụng colistin........................................55
3.4.1. Giám sát vi sinh....................................................................................... 55
3.4.2. Giám sát chức năng thận..........................................................................58
3.4.3. Giám sát ADE ......................................................................................... 60

B. KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ..............................................................................60
3.5. Đánh giá chỉ định colistin..............................................................................60
3.6. Đánh giá sự phối hợp thuốc .........................................................................61


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi

3.7. Đánh giá liều dùng, chế độ liều ....................................................................61
3.8. Đánh giá pha chế thuốc, đường dùng, thời gian truyền tổng liều/ngày .....63
3.9. Đánh giá việc giám sát vi sinh trong quá trình dùng thuốc ........................ 64

Chương 4. BÀN LUẬN ...................................................................................65
4.1. Chỉ định điều trị của colistin .........................................................................65

Bảng 3. 11: Tỷ lệ phân bố số VK phân lập được trên mỗi BN ....................................38
Bảng 3. 12: Tỷ lệ phân bố các loại VK phân lập được trên nhóm BN ......................... 38
Bảng 3. 13: Độ nhạy cảm của VK phân lập trước khi dùng colistin đối với thuốc.......40
Bảng 3. 14: Các kháng sinh được chỉ định trước colistin ............................................41
Bảng 3. 15: Sự phối hợp kháng sinh với colistin ......................................................... 43
Bảng 3. 16: Mối tương quan giữa việc CĐ colistin và thời điểm chẩn đoán NKBV ....45
Bảng 3. 17: Mối tương quan giữa việc CĐ colistin và vi sinh .....................................46


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi

Bảng 3. 18: Mối tương quan giữa việc CĐ colistin và kết quả định danh VK .............47
Bảng 3. 19: Mối tương quan giữa việc CĐ colistin và kết quả KSĐ của VK...............48
Bảng 3. 20: Thời gian sử dụng colistin .......................................................................49
Bảng 3. 21: Khảo sát liều dùng ban đầu của colistin (n = số lượt BN)......................... 51
Bảng 3. 22: Khảo sát chế độ liều duy trì ban đầu của colistin có phân loại Clcr ..........52
Bảng 3. 23: Khảo sát dung dịch pha chế Colymycine .................................................52
Bảng 3. 24: Khảo sát thể tích pha 1 lọ Colimycine 1 MUI ..........................................53
Bảng 3. 25: Khảo sát đường dùng chế độ liều duy trì của colistin ............................... 54
Bảng 3. 26: Khảo sát thời gian truyền tổng liều/ngày của colistin ............................... 55
Bảng 3. 27: Các loại vi khuẩn phân lập được trong quá trình sử dụng colistin ............56
Bảng 3. 28: Độ nhạy cảm của VK phân lập trong quá trình dùng colistin đối với thuốc
...................................................................................................................................58
Bảng 3. 29: Khảo sát mức độ thường xuyên của việc giám sát creatinin .....................59

BN

Bệnh nhân

Cđích

Nồng độ đích tại trạng thái cân bằng trong máu (average steady – state
plasma concentration)

CĐ

Chỉ định

Clcr

Độ thanh thải creatinin

CMS

Colistimethasulphonate

CIIG/CIIIG

Cephalosporin thế hệ II/III

DUE/MUE

Đánh giá sử dụng thuốc/Đánh giá sử dụng dược phẩm

ICU

ĐẶT VẤN ĐỀ
Kể từ khi Alexandre Fleming phát hiện ra Penicilin vào năm 1928, việc điều trị
nhiễm khuẩn đã trải qua một chặng đường dài.Ngày nay ước tính có tổng cộng hơn 100
hoạt chất được sử dụng như những vũ khí chống lại VK. Tuy vậy, để chiến thắng căn
bệnh nhiễm khuẩn vẫn còn là điều thực sự khó khăn. Nhiều loại KS được sử dụng
trong quá khứ hiện nay đã trở nên thất bại do những cách thức đề kháng kháng sinh đã
xuất hiện ở vi khuẩn.
Sự xuất hiện của những chủng VK gram âm đa kháng cùng với đó là việc chưa có
thêm những KS mới đã dẫn đến suy nghĩ cần phải có những cách thức mới cho cuộc
chiến chống lại mối đe dọa này. Một cách để thực hiện điều này đó là nhìn lại những
loại kháng sinh cũ đã không được sử dụng trong một thời gian dài. Colistin, được phát
hiện vào năm 1949 và sử dụng rộng rãi trên toàn cầu trong thuốc nước nhỏ tai, nhỏ mắt
và thuốc tiêm tĩnh mạch để điều trị các bệnh nhiễm trùng gây ra bởi trực khuẩn Gram
(-) trong nhiều thập kỷ cho đến thập niên 80 là một thuốc trong số này[44].
Colistin được bệnh viện Bạch Mai chính thức đưa vào điều trị từ tháng
08/2011.Năm 2012, một đề tài khảo sát thực trạng sử dụng colistin trên toàn bệnh viện
đã được tiến hành. Kết quả khảo sát cho thấy sự không thống nhất về chỉ định, liều
dùng cũng như vấn đề theo dõi điều trị[7]. Do đó, “Hướng dẫn sử dụng kháng sinh
Colimycin 1.000.000UI” của bệnh viện Bạch Mai đã chính thức được ban hành vào
ngày 20/03/2012 với mục đích đưa ra những khuyến cáo cần thiết cho các nhân viên y
tế trong thực hành lâm sàng. Sau một năm triển khai, việc thực hiện Hướng dẫn này
như thế nào, giữa lý thuyết và thực tế luôn có một khoảng cách nhất định nhưng
khoảng cách ấy đang tồn tại ra sao, ở mức độ nào và lý do dẫn đến sự tồn tại của nó, có
lẽ cần thiết phải có sự khảo sát, so sánh và những đánh giá sơ bộ.


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu

nó bao gồm cả độc tính trên thận và thần kinh. Kết quả là việc sử dụng colistin đã giảm
từ đầu những năm 1970 đến đầu những năm 2000[14, 44].
Gần đây có một sự gia tăng lớn các bệnh nhiễm trùng do VK Gram (-) đa kháng
thuốc (multidrug-resistant – MDR) gây ra, đặc biệt là Pseudomonas aerugginosa,
Acinetobacter baumannii và Klebsiella pneumonia. Cùng với đó, những phát hiện lâm
sàng gần đây về hoạt động, đặc tính dược động, sử dụng trên lâm sàng, sự gia tăng đề
kháng, độc tính và việc phối hợp thuốc của colistin đã được xem xét. Trên in vitro,
colistin đã chứng minh tác dụng rất tốt với nhiều loại trực khuẩn Gram (-) bao gồm cả
những VK kể trên. Xu hướng sử dụng KS này trên lâm sàng ngày càng tăng lên trong
thập kỷ vừa qua.Có thể rằng colistin sẽ là lựa chọn điều trị cuối cùng chống lại các mối
nguy hiểm này trong thế kỷ 21 [14, 46].


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi
4

1.1.2.Cấu trúc hóa học và dạng bào chế
1.1.2.1. Cấu trúc hóa học
Cấu trúc hóa học[22]:

Hình 1.1:Cấu trúc hóa học của colistin
1.1.2.2.Dạng bào chế
Các dẫn chất của colistin được dùng làm thuốc trên lâm sàng hiện có là colistin
sulfat và colistin natri methansulfonat (hay colistimethate sodium - CMS)[14].

một nồng độ nhỏ đạt được trong dịch não tủy khi tiêm bắp hoặc tĩnh mạch CMS ở bệnh
nhân bình thường hoặc viêm màng não.Thuốc có thể đi qua nhau thai, do đó chỉ nên sử
dụng colistin trong thời kỳ mang thai khi mà lợi ích, tiềm năng vượt trội so với nguy
hại có thể có đối với thai nhi. Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương của colistin trên
50% còn CMS thì thấp hơn[5, 22, 34].
1.1.3.3. Chuyển hóa và thải trừ
CMS là một tiền chất không hoạt động của colistin, Nó bị thủy phân sau khi tiêm


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi
6

tĩnh mạch để giải phóng dạng colistin hoạt động[14].
Khi dùng đường uống, thuốc đào thải qua phân dưới dạng không đổi.
Thời gian bán thải trong huyết tương sau khi dùng CMS tiêm bắp hoặc tĩnh mạch ở
người trưởng thành chức năng thận bình thường là 1,5 – 8 giờvà nhanh hơn ở trẻ em.
Trong vòng 24 giờ, trung bình có thể tới 80% liều thuốc tiêm đã xuất hiện trong nước
tiểu.Đối với BN suy thận, nồng độ thuốc trong huyết thanh cao hơn và thời gian bán thải
kéo dài hơn. Bệnh nhân có Clcr dưới 20 ml/phút, thời gian bán thải colistin là 10 – 20
giờ.Một số bệnh nhân vô niệu, thời gian bán thải là 2 – 3 ngày.
Dạng CMS đào thải chủ yếu nhờ quá trình lọc ở cầu thận dưới dạng không đổi
hoặc dạng chuyển hóa.Colistin tạo thành hầu như không thải trừ qua thận (
(MIC = 0,25 – 1µg/ml), Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella,Enterobacter,
Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Citrobacter, Yersinia pseudotuberculosis,
Morganella morganii và Haemophilus influenzae.Phần lớn các loại vi khuẩn nhạy cảm
có MIC từ 0,01 đến 4µg/ml. Đối với các chủng Pseudomonas aeruginosa nhạy cảm với
thuốc, nồng độ có tác dụng thường thấp hơn 8µg/ml. Thuốc cũng đã được báo cáo là có
hoạt tính tiềm tàng chống lại một số VK lao, bao gồm Mycobacterium xenopi,
Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium fortuitum,
Mycobacterium phleivà Mycobacterium smegmatis.


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi
8

Tuy nhiên, một số loài như Pseudomonas mallei, Burkholderia cepacia,
Proteus, Providencia, Serratia, Edwardsiella và Brucella đều đã kháng lại
colistin.Thêm vào đó, colistin không có tác dụng với cầu khuẩn hiếu khí Gram âm và
Gram dương, trực khuẩn hiếu khí Gram dương, tất cả các loài kỵ khí, nấm và ký sinh
trùng[5, 22, 34, 44].
1.1.5. Phản ứng bất lợi của colistin
Độc tính trên thận và thần kinh là những tác dụng phụ phổ biến nhất của
polymyxin[15, 22, 34]. Độc tính phụ thuộc liều và hồi phục trở lại khi ngừng điều trị.
Tuy nhiên cơ chế phân tử chính xác của việc gây nên độc tính chưa được biết đến[14].
1.1.5.1. Độc tính trên thận
Polymyxin có liên quan tới tỷ lệ độc tính cao trên thận.Khoảng 20% người bệnh

ban sần và tổn thương da là những phản ứng ít gặp trên lâm sàng.
Dùng thuốc dài ngày có thể dẫn đến phát triển quá mức các vi khuẩn không nhạy
cảm, đặc biệt Proteus.
Colistin được bài tiết vào trong sữa. Mặc dù nồng độ thấp nhưng có thể xảy ra ba
vấn đề đối với trẻ bú mẹ: biến đổi hệ VK ở ruột, tác dụng trực tiếp trên trẻ và ảnh
hưởng đến kết quả nuôi cấy (nếu cần thiết phải làm khi có sốt). Do vậy không nên
dùng thuốc trong thời kỳ cho con bú.
Một số tác dụng phụ hiếm gặp: kích ứng màng não (khi tiêm thuốc vào ống tủy);
điếc, tổn thương ốc tai (khi nhỏ thuốc qua màng nhĩ bị thủng)[5].
1.1.6. Chỉ định và chống chỉ định
1.1.6.1. Chỉ định
Chỉ sử dụng thuốc khi không dùng được những KS khác trong những điều trị sau:
- Đường uống: colistin sulfat dùng đường uống để điều trị NK đường tiêu hóa
và dùng kết hợp với các thuốc khác để chống NK có chọn lọc đường tiêu hóa cho


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi
10

người bệnh được hồi sức cấp cứu.Sau khi uống, thuốc phát huy tác dụng tại chỗ ở
ruột.Thuốc không ảnh hưởng đến hệ VK ruột ở trẻ em được nuôi dưỡng bình thường
nhưng lại gây rối loạn nặng hệ này ở trẻ được nuôi bằng đường tiêm truyền.
- Đường tĩnh mạch: colistin được chỉ định trong những trường hợp NK nặng
do VK gram âm, đặc biệt là các trường hợp nhiễm Pseudomonas aeruginosa[5]. Mặc

base), ngày 3 lần.
Trẻ nặng 15kg đến 30kg: mỗi lần 750.000 UI đến 1.500.000 UI (25mg – 50mg
colistin base), ngày 3 lần[5].
Đường tiêm ( đối với CMS): tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch chậm hoặc truyền tĩnh
mạch chậm
Liều thường dùng là 6.000.000 UI (khoảng 200mg colistin base) mỗi ngày chia
nhiều lần. Đối với truyền tĩnh mạch chậm truyền trong khoảng 1 giờ, tổng liều mỗi
ngày chia 3 lần[5].
Đường hít
Cả colistin sulfat và dạng CMS đều có thể dùng đường hít.
Dùng liều tương tự như trên để điều trị nhiễm khuẩn hô hấp[5, 14].
Hiệu chỉnh liều
Hiệu chỉnh liều lượng được khuyến cáo cho những BN có rối loạn chức năng
thận mức độ nhẹ đến trung bình. Liều hiệu chỉnh căn cứ vào creatinin huyết hoặc hệ số
thanh thải creatinin của người bệnh. Cụ thể, khi mức độ creatinin huyết thanh là 1,31,5; 1,6-2,5 hoặc ≥ 2,6 mg/dl thì liều khuyến cáo của colistin đường tĩnh mạch cho BN
nhiễm trùng nặng là 2 MUI mỗi 12, 24 hoặc 36 giờ tương ứng. Đối với BN suy thận
cần lọc máu, liều CMS khuyến cáo là 2-3 mg/kg sau mỗi lần thận nhân tạo và 2 mg/kg
mỗi ngày trong suốt quá trình thẩm phân phúc mạc [14].

Ngoài ra, liều của colistin có thể được tính toán dựa trên cơ sở PK/PD


Ket-noi.com
Ket-noi.com kho
kho tai
tai lieu
lieu mien
mien phi
phi
12

Colistin thải trừ đáng kể trong quá trình lọc máu vì vậy cần bổ sung liều duy trì
để đạt nồng độ colistin trong huyết tương như ngày không lọc máu, cần quản lý chặt chẽ
lọc máu nhất là thời điểm cuối mỗi khoảng liều[19].
1.1.7.2. Chế độ liều
Theo các khuyến cáo, colistin nên dùng 2 – 4 lần/ngày [22, 34].
1.1.8. Phối hợp thuốc trong điều trị
Những phương pháp tiếp cận gần đây cho thấy việc sử dụng colistin kết hợp với
các KS khác nhằm cải thiện hoạt tính kháng khuẩn của nó, hứa hẹn tăng hiệu quả diệt
khuẩn[14].


13

Trong số các loại thuốc khác nhau được kiểm tra tác dụng hiệp đồng với colistin,
hiệu quả của rifampicin là đáng chú ý. Tác dụng này đã được báo cáo bởi những
nghiên cứu khác nhau để kiểm tra sự kết hợp colistin với rifampicin.Điển hình như
Aoki và cộng sự đã chứng minh hiệu quả của polymyxin kết hợp rifampicin bằng cách
sử dụng một mô hình viêm phổi chuột. Điều trị kết hợp rifampicin và colistin là một
trong những lựa chọn thay thế được bàn luận nhiều nhất cho việc điều trị các nhiễm
trùng do VK gram âm đa kháng gây ra.Hầu hết các nghiên cứu đều cho thấy tác dụng
hiệp đồng của colistin và rifampicin có thể lên đến 100% đối với A. baumannii đa
kháng thuốc.Tuy nhiên cũng với sự kết hợp này nhưng đối với P. aeruginosa, hiệu quả
hiệp đồng dao động rất khác nhau (14-100%)[14].
Lựa chọn phối hợp thuốc theo VK:
A. baumannii: ngoài sự kết hợp colistin và rifampicin như trên, những nghiên
cứu gần đây cho thấy sulbactam có thể được xem như là một lựa chọn kết hợp cùng
colistin trong điều trị A. baumannii đa kháng[29]. Các nghiên cứu khác cùng cho thấy
hiệu quả hiệp đồng của colistin và tigecycline trên invitro đối với A. baumannii kháng
carbapenem phân lập trên lâm sàng[39]. Hay như một nghiên cứu khác của Liang và
cộng sự đã chứng minh rằng việc phối hơp colistin/meropenem, colistin/rifampicin và

Hiệu quả
hiệp đồng (%)


15

A. baumannii

Liang et al. (2011)

Colistin

Acinetobacter. spp Colistin

Sheng et al. (2011)

Meropenem

100

Minocyclin

100

Rifampicin

100

Imipenem



100

Elemam et al. (2010)

K. pneumonia

Polymycin B

Rifampicin

100

Doxycyclin

100

Tigecyclin

100

Pankey et al. (2009)

A. baumannii

Polymycin B

Meropenem

100 (63)


A. baumannii

Colistin

Minocyclin

92

Li et al. (2007)

A. baumannii

Colistin

Rifampicin

100

al. P. aeruginosa

Colistin

Rifampicin

40

Meropenem

0


Colistin

Rifampicin

100

Landman et al. (2005)

P. aeruginosa

Polymycin B

Rifampicin

90