Bộ YTẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Dược HÀ NỘI
• • • •
THÁI HOÀI THU
ĐÁNH GIÁ VIỆC SỬ DỤNG TOBRAMYCIN
TẠI KHOA ĐIỂU TRỊ TÍCH cự c BỆNH VIỆN BẠCH MAI
• • • • • •
THÔNG QUA THEO DÕI NỔNG ĐỘ THUỐC
TRONG HUYẾT THANH
(Khoá luận tốt nghiệp dược sỹ khoá 2001-2006)
Người hướng dẫn
Nơi thực hiện
Thời gian thực hiện
: Th.s Nguyễn Thị Hồng Thuỷ
Th.s Nguyễn Thị Liên Hưotig
: 1. Bộ môn dược lâm sàng
2. Bệnh viện Bạch Mai
: 12/2005-5/2006
Hà Nội, 5/2006
\ZẢO-0’^
■'* . \
Ị
í.' ị
■ }
/ULV'.
M i e m . t ớ n .
^ i s e i n . ớ% , t - ớ n . b i õ n . iJCUL A e t i Q l u i t ầ ợ h i
'Jụỷnq, Q'hu- t^n. k h a n)^ bờnh. tựn. (Baeh JHai - ầợk,.s^
Qtgin ^ hi Miờn, 'Jụớfn, - iM. lựn. bờ- tni Lõwt iim^
^ng, ji tte^ ^e 'JễCL Qli ó tn, tỡnh hMn^ dt L ifb ti
t^ửnjg. An t ới trỡih tthiờn. etL OL hjòọn, thnh khựỳ lun, tòt

1.1.3. Đặc điểm dược lực học
.
6
1.1.4. Mối liên quan giữa dược động học và dược lực học (PK/PD)

9
1.2. Giám sát điều trị (TDM) với nhóm aminosid 12
1.2.1. Sơ lược về giám sát điều trị

12
1.2.2. Giám sát điều trị với nhóm aminosid 13
1.3. Một số hướng nghiên cứu có liên quan đến nồng độ nhóm
aminosid hiện n ay 16
PHẦN 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u

17
2.1. Đối tượng nghiên cứu

17
2.2. Phương pháp nghiên cứu: nghiên cứu mô tả, tiến cứu

17
2.2.1. Thu thập thông tin về bệnh nhân 17
2.2.2. Lấy mẫu tobramycin huyết thanh

17
2.2.3. Định lượng Tobramycin 18
2.2.4. Một số tiêu chuẩn và kĩ thuất sử dụng trong nghiên cứu

18

40
4.1.3. Về nồng độ đỉnh và đáy tobramycm huyết thanh định lượng được 40
4.1.4. Về một số yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ tobramycin huyết thanh 41
4.2. Đề x u ất 41
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC
CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT
AUC Area under the curve
(diện tích dưới đường cong)
Cpeak Peak concentration
(nồng độ đỉnh)
ĐTTC Điêu trị tích cực
FPIA Fluroescence polar immnunoassay
(kỹ thuật phân tích miễn dịch phân cực huỳnh quang)
MIC Minimal inhibitory concentration
(nồng độ ức chế tối thiểu)
PAE Post antibiotic effect
(hiệu quả sau kháng sinh)
PD Pharmacodynamics
(dược lực học)
PK Pharmacokinetics
(dược động học)
TDM Theurapeutic drug monitoring
(giám sát thuốc trong điều trị)
ĐẶT VẤN ĐỂ
Tobramycin là một trong những kháng sinh nhổm aminoglycosid được
sử dụng nhiều trên lâm sàng để điều trị các nhiễm khuẩn nặng gây ra bởi vi
khuẩn Gram (-). Tuy nhiên, việc sử dụng tobramycin gặp nhiều hạn chế bởi
những độc tính tiềm tàng của nó, trước hết là độc tính trên thận và tai. Hiện
nay chế độ liều một lần/ngày đang được áp dụng rộng rãi với nhóm

3. Phân tích một sô' yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ tobramycin huyết
thanh.
PHẦNl
TỔNG QUAN
1.1. Đại cương về nhóm kháng sinh aminosid và tobramycin [19],[29],[38]
Aminoglycosid, gọi tắt là aminosid là nhóm kháng sinh đã được sử dụng
gần 60 năm nay để điều trị các nhiễm khuẩn nặng do vi khuẩn ưa khí gram âm
gây ra [38]. Streptomycin là kháng sinh đầu tiên trong nhóm này được phân lập
từ chủng Actinomycetes năm 1943 bỏi nhà sinh vật học người Mỹ Waksman.
Tiếp sau đó lần lượt các aminosid khác ra đời: neomycin (1949), kanamycin
(1957), gentamicin (1963), tobramycin, sisomicin và một số kháng sinh bán tổng
hợp như amikacin, neltimicin (thập kỷ 70).
Tobramycin là kháng sinh được phân lập từ chủng Streptomycetes
tenebrius và có những đặc điểm về dược động học, dược lực học giống với các
kháng sinh khác trong nhóm đặc biệt là gentamycin [19].
1.1.1. Cấu trúc hoá học
Các aminosid có cấu trúc heterosid gồm 2 phần: phần đưcmg amin và
phần genin. Phần genin là polyalcol đóng vòng (aminocyclitol) trong đó 2
nhóm hydroxy (OH) đã được thay bằng các nhóm amin hoặc guatidin. Các
aminocyclitol có thể là streptidin (streptomycin) hoặc 2-deoxystreptamin (các
aminosid khác). Cấu trúc hoá học của tobramycin như sau [27]:
HO
\ - o /
""OH
M^N NHa
Hình 1.1. Cấu trúc hoá học của Tobramycin
1.1.2. Đặc điểm dược động học
1.1.2.1. Dược động học cơ bản
♦♦♦ Hấp thu
Aminosid là các cation phân cực mạnh, được hấp thu rất ít qua đường

trị tích cực.
So với người bình thường, ở bệnh nhân tại đơn vị điều trị tích cực
(ĐTTC), thể tích phân bố (Vd) tăng (0,4 so với 0,26 L/kg), mức độ thải trừ
(CL) giảm, thời gian bán thải (ti/2) tăng (2-12 giờ so với 2-3 giờ) ngay cả ờ
bệnh nhân có chức năng thận bình thường [40]. Như vậy, sự biến đổi các
thông số dược động học làm nồng độ đỉnh của thuốc trong máu giảm từ 1,5
đến 2 lẩn còn nồng độ đáy tăng lên, so với người bình thường sử dụng cùng
một liều giống nhau.
Nguyên nhân tăng Vd: Vì aminosid phân bố chủ yếu ờ dịch ngoại bào
nên bất kỳ nguyên nhân nào làm tăng thể tích dịch ngoại bào đều làm tăng
Vd. ở bệnh nhân ở khoa ĐTTC, thể tích dịch ngoại bào tăng nhiều do nhiều
nguyên nhân như truyền các dịch thay thế, bồi phụ thể tích, cổ chướng hoặc
thẩm tách, viêm tuỵ mạn tính, tăng tính thấm thành mạch do nhiễm khuẩn
hoặc thiếu albumin.
Nguyên nhân giảm CL: Aminosid thải trừ chủ yếu qua thận nhờ quá
trình lọc cầu thận nên sự giảm mức lọc cầu thận sẽ làm giảm khả năng thải trừ
aminosid đặc biệt đối với bệnh nhân suy thận mạn tính, Đối với bệnh nhân ồ
khoa ĐTTC, độ thanh thải aminosid không liên quan tuyến tính vói độ thanh
thải của creatinin do có nhiều yếu tố can thiệp như tình trạng huyết động, truyền
dịch, sốt, ít vận động (trạng thái nằm lâu ngày), thuốc sử dùng kèm làm thay đổi
CL của aminosid (như dopamin), quá trình lọc máu và thẩm tách máu.
1.1.3. Đặc điểm dược lực học
1.1.3.1. Phổ tác dụng
Aminosid có tác dụng chủ yếu trên các vi khuẩn ưa khí Gram (-) như
Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., E.coli, Klebsiella
spp., Proteus spp., Morganella spp., Salmonella spp., Shigella spp. và
p.aeruginosa. Các vi khuẩn này đặc biệt là các trực khuẩn mủ xanh đã kháng
nhiều với Streptomycin, neomycin, và kanamicin. Chúng nhạy cảm hơn với
amikacin, gentamicin và tobramycin [38].
Aminosid cũng có tác dụng với một số ít vi khuẩn Gram (+) như

động vật [24]. Người ta đã xác định được nồng độ đỉnh (Cpeak) cần thiết để
aminosid có tác dụng diệt khuẩn tối ưu là gấp 10 lần nồng độ ức chế tối thiểu
(MIC) [8],[10],[14],[24],[38].
Các kết quả nghiên cứu lâm sàng gần đây còn cho thấy nồng độ đỉnh
cao của aminosid liên quan đến kết quả điều trị ngày càng cao và giảm khả
năng kháng thuốc trong các trường hợp viêm phổi và các bệnh nhiễm trùng
khác do vi khuẩn Gram âm [24],[38].
1.13.4. Hiệu quả sau kháng sinh (post antibiotic effect - PAE) [24],[38]
Hiệu quả sau kháng sinh (PAE) là tác dụng kìm hãm tiếp tục sự phát
triển của vi khuẩn sau khi vi khuẩn chỉ còn tiếp xúc rất ít với thuốc. Điều đó
giải thích tại sao hoạt tính diệt khuẩn vẫn được duy trì sau khi nồng độ thuốc
trong huyết tương tụt xuống thấp hơn nồng độ ức chế tối thiểu MIC. Các
aminosid có hiệu quả sau kháng sinh với cả vi khuẩn Gram (+) và Gram (-).
Tuy nhiên thời gian PAE là khác nhau (dao động từ 0,5 đến 7,5 giờ)[24],[38]
và phụ thuộc lớn vào điều kiện nghiên cứu (vi khuẩn, thời gian tiếp xúc với
thuốc). Các nghiên cứu in vitro cho thấy PAE của aminosid đối với
Pseudomonas aeruginosa là từ 1-3 giờ và đối với Enterobacteriaceae là từ 0.9-
2 giờ [28]. Cũng giống như hoạt tính diệt khuẩn, PAE sẽ kéo dài hơn khi tăng
nồng độ.
Khái niệm về PAE ủng hộ chế độ liều cao nhưng giãn cách đối với
aminosid. Tuy nhiên, cũng cần lưu ý rằng khoảng cách giữa hai lần dùng
thuốc không được quá dài vì có nguy cơ vi khuẩn sẽ phát triển trở lại.
1.13.5. Tác dụng không mong muốn
♦♦♦ Độc tính trên thận:
Các báo cáo gần đây đã công bố độc tính với thận dao động từ 1,7 đến
58% tổng số bệnh nhân điều trị bằng aminosid [14]. Sau khi được lọc ở cầu
thận, thuốc được giữ lại trong tế bào biểu mô ống lượn gần bằng cách gắn vào
các phân tử phospholipid. Thuốc và phospholipid tích luỹ ở trong lysosome
cho tới khi các lysosome này bị quá tải, vỡ ra giải phóng các enzym và
aminosid với nồng độ cao gây rối loạn chức năng và cấu trúc tế bào. Tổn

ứng ít gặp .
1.1.4. Mối liên quan giữa dược động học và dược lực học (PK/PD)
1.1.4.1. Các thông số PK/PD
Mô hình PK/PD là một khái niệm toán học kết nối dược động học
(DĐH) với dược lực học (DLH) của thuốc, mô tả khoảng thời gian mà thuốc
phát huy tác dụng dược lý với liều cho trước[17],[42]. Mô hình này giúp xác
định một chế độ liều phù hợp và chính xác. Với các thuốc kháng sinh, một chế
độ liều tối ưu sẽ tác động lớn đến hiệu quả điều trị, giảm tình trạng kháng
thuốc cũng như tiết kiệm chi phí cho bệnh nhân.
Tiếp cận PK/PD phổ biến nhất cho các thuốc kháng khuẩn là dựa vào
nồng độ thuốc trong huyết tương (giá trị đầu vào của PK) và nồng độ ức chế
tối thiểu MIC (giá trị đầu vào của PD). Việc gắn các thông số DĐH với nồng
độ MIC cho ta 3 chỉ số cơ bản đánh giá tác dụng của kháng sinh là [7],[17]:
• T >MIC: thời gian nồng độ thuốc kháng sinh duy trì ở mức lớn
hơn nồng độ ức chế tối thiểu MIC.
• Cpeak/MIC: tỉ lệ giữa nồng độ đỉnh của thuốc kháng sinh và MIC
• AUC 0-24 /MIC: tỉ lệ giữa diện tích dưới đường cong nồng độ -
thời gian trong 24 giờ và MIC
Hình 12. Các thông SỐPKỈPD
Với aminosid, để xây dựng một chế độ liều tối ưu cần tối đa hoá nồng
độ, bởi vì nồng độ càng cao thì mức độ diệt khuẩn càng nhanh và mạnh
(concentration-dependent). Do đó, Cpeak/MIC là chỉ số dự đoán tốt nhất hiệu
quả của thuốc. Các nghiên cứu cho thấy rằng, aminosid làm sạch khuẩn tốt
nhất khi tỉ số Cpeak/MIC đạt 8-10 [14],[38].
I.I.4.2. Chế độ dùng một lần Ingày [8],[16],[28]
Các thông số PD/PK cho phép các nhà lâm sàng thiết kế được một chế
độ liều tối ưu cho từng bệnh nhân và từng loại tác nhân gây bệnh. Qiế độ liều
1 lần/ ngày với aminosid chính là giải pháp thích hợp nhất để tối ưu hoá tỉ số
Cpeak/MIC và hiệu quả diệt khuẩn. Vì khoảng cách giữa hai lần dùng thuốc
có thể là 24,36 hay 48 giờ tuỳ theo chức năng thận của bệnh nhân, nên chế độ

thuốc.
Bởi vì có rất nhiều yếu tố khác nhau ảnh hưởng đến nồng độ thuốc
trong máu nên khi giám sát điều trị cần phải xem xét đến các yếu tố sau: tuổi
và cân nặng bệnh nhân, đường dùng thuốc, hấp thu, phân bố, thải trừ, liều
dùng, các thuốc dùng kèm, các bệnh lý đi kèm, sự tuân thủ của bệnh nhân đối
với chế độ liều, phương pháp định lượng nồng độ thuốc.
❖ Các thuốc cần được theo dõi TDM
Với một số thuốc có đáp ứng lâm sàng được xác định rõ ràng, biến đổi
giữa các cá thể và trong một cá thể tương đối ít, khoảng điều trị rộng, độc tính
thấp thì ít khi cần đến TDM. Khi đó tuỳ tác dụng của thuốc, bác sĩ có thể sử
dụng các chỉ số khác để theo dõi như huyết áp, nhiệt độ, glucose huyết.
Với các thuốc có ít tương quan giữa liều lượng và đáp ứng lâm sàng,
thông số dược động học biến đổi nhiều, khoảng điều trị hẹp và độc tính cao,
thì hiệu quả điều trị tối ưu yêu cầu phải cá thể hoá liều dùng dựa vào nồng độ
thuốc đo được trong máu. TDM thật sự có ý nghĩa khi tồn tại mối quan hệ
giữa nồng độ thuốc trong huyết thanh và tác dụng dược lý mong muốn.
Các nhóm thuốc hay được giám sát điều trị: thuốc tim mạch (digoxin,
12
quinidin), thuốc kháng sinh (aminosid, vancomycin, cloramphenicol), thuốc
chống động kinh (phenobarbital, phenytoin), thuốc giãn phế quản
(theophyllin), thuốc ức chế miễn dịch (cyclosporin), thuốc chống ung thư
(methotrexat), thuốc tâm thần (lithium, desipramin, imipramin) [9].
1.2.2. Giám sát điều trị với nhóm aminosid
<♦ Tại sao phải giám sát điều trị [35]:
Aminosid là nhóm thuốc có khoảng điều trị hẹp, trong đó nồng độ điều
trị rất gần với nồng độ gây độc. Độc tính với thận và tai là hai tác dụng không
mong muốn nguy hiểm nhất hay gặp trên lâm sàng. Việc giám sát điều trị sẽ
giúp các nhà lâm sàng hiệu chỉnh liều và đảm bảo nồng độ thực nằm trong
khoảng điều trị mong muốn.
❖ Các hướng dẫn giám sát điều trị với nhóm aminosid hiện nay [8],[30].

trong khoảng 6 đến 22 giờ kể từ khi bắt đầu truyền. Từ đó tính AUC và hiệu
chỉnh liều dựa vào tỉ số giữa AUC tối ưu và AUC đo được với khoảng cách
đưa thuốc được giữ nguyên (24h).
❖ Phương pháp định lượng nồng độ aminosid
Hiện nay có 3 phương pháp hay được sử dụng để định luợng các
aminosid; phương pháp miễn dịch enzym (EMIT), phương pháp miễn dịch
huỳnh quang (FPIA) và phương pháp sắc khí lỏng hiệu năng cao (HPLC).
Trong đó, phương pháp FPIA được sử dụng nhiều nhất do giá tiền tương đối
rẻ, hiệu suất cao, có thể tự động trong các labo thường quy tuy nhiên độ nhạy
cảm không cao bằng phương pháp HPLG [21],[41].
<♦ Sơ lược về hướng dẫn sử dụng kháng sinh của Sanford [18]
Hướng dẫn sử dụng kháng sinh của Sanford là sáng kiến của Jay p
Sanford, vào cuối những năm 60. ông là giáo sư y học, trưởng khoa nhiễm
khuẩn của trường đại học y tây nam Texas. Hướng dẫn này được cập nhật
hằng năm và là cuốn tài liệu tham khảo bỏ túi của các bác sỹ sử dụng tại hơn
14
100 quốc gia. Nội dung chính của hướng dẫn gồm: cách lựa chọn kháng sinh
và phác đồ phối hợp kháng sinh trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn, nhiễm
nấm và virus , đặc điểm của từng loại thuốc kháng sinh, cách tính liều và hiệu
chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận, tương tác thuốc. Các nội dung đều được
trình bày rõ ràng dưới các bảng biểu để dễ tra cứu.
Tại khoa điều trị tích cực, nơi chúng tôi tiến hành nghiên cứu về liều
lượng và nồng độ thuốc tobramycin, hướng dẫn sử dụng kháng sinh của
Sanford được tất cả các bác sỹ trong khoa sử dụng. Đó là lý do chúng tôi lấy
hướng dẫn này làm căn cứ và tiêu chuẩn để đánh giá cách sử dụng
tobramycin.
> Khoảng điều trị tối mi của tobramycin
Chế độ liều
Liều dùng
Nồng độ đỉnh

20-30%
q24-48
15
Liều 1 lần / ngày:
Clcr
(ml/phút)
>80
60-80 40-60 30-40
20-30 10-20 <10
Liều dùng
5,1
4 3,5 2,5 4
3 2
(mg/kg) q24h q24h q24h q24h
q48h q48h q72h
1.3. Một sô hưứng nghiên cứu có liên quan đến nồng độ nhóm aminosid
hiện nay
Các nghiến cứu liên quan đến nồng độ aminosid trong máu chủ yếu tập
trung vào mối quan hệ giữa nồng độ thuốc, tác dụng dược lý mong muốn và
độc tính. Từ đó để đưa ra các hướng dẫn về liều dùng và nồng độ thuốc đặc biệt
là khi chế độ liều 1 lần/ngày được đưa vào áp dụng trên lâm sàng. Hướng nghiên
cứu hiện nay là tiếp tục chứng minh ưu điểm của chế độ 1 lần /ngày bằng cách so
sánh vói chế độ nhiều lần và mở rộng đối tượng nghiên cứu sang các nhóm bệnh
nhân đặc biệt khác như khoa nhi, bệnh nhân suy thận [9],[14], [38].
Ngoài ra, các nhà nghiên cứu còn thử nghiệm và áp dụng các cách đo
nồng độ khác nhau để đơn giản hoá việc giám sát nồng độ với nhóm
aminosid. Nghiên cứu của Reimann IR và cộng sự, trên 32 bệnh nhân ở khoa
điều trị tích cực có chỉ định dùng tobramycin về việc sử dụng 1 mẫu máu (3h
hoặc 8h sau khi truyền) để ước tính nồng độ đỉnh và đáy [33].
16

mạch trong 60 phút (1 giờ kể từ khi bắt đầu truyền).
- Mẫu máu đo nồng độ đáy được lấy ngay trước khi dùng liều thứ 2.
• Xử lý mẫu máu:
- Mẫu máu (3ml máu tĩnh mạch) sau khi lấy được cho vào ống nghiệm
thường (không có chất chống đông), để đông tự nhiên, ly tâm tách huyết thanh
trong vòng 15 phút.
- Huyết thanh được tách ra cho vào ống nghiệm nút kín, có dán nhãn, mã
hoá và bảo quản trong tủ lạnh -2Ồ°C cho đến khi định lượng
2.2.3. Định lượng Tobramycin
- Các mẫu máu được định lượng cùng một lúc sau khi đã lấy đủ bệnh nhân
- Sử dụng máy Axsym và kit định lượng tobramycin của hãng Abbott để
định lượng tobramycin huyết thanh theo phương pháp FPIA (phân tích miễn
dịch phân cực huỳnh quang).
- Bảo quản và định lượng tại khoa hoá sinh bệnh viện Bạch Mai.
2.2.4. Một số tiêu chuẩn và kĩ thuất sử dụng trong nghiên cứu
2.2.4.1. Công thức tính hệ số thanh thải creatinin của Cockcroff và Gault
____
(140-r)xP Trong đó:
CLcr nam = —
creatỉnin X 0,72 Clcr : hệ số thanh thải creatinin (mL/phút)
C1 ~ - 0 85 Q40-r)xP Creatinin: nồng độ creatinin huyết thanh (mg/dl)
creatinmxữ.n X-(năn,)
P: thể trọng (kg)
18
2.2Â.2. Các công thức tính các thông số dược động học từ nồng dộ
tobramycin:
Các thông số dược động học của bệnh nhân được tính toán dựa vào
nồng độ đỉnh và đáy đo được theo các công thức sau [9]:
„ \nCp-\nCt ^,,- 0,693
Ke = —_ _

Số lượng bn Tỉ lệ %
Tuổi
<30
3
10,3
31-45 1
■ 3,4
46-60
13
44,8
>60
12
41,4
Tổng 29
100%
Giới
Nam
17
58,6
Nữ
12
41,4 1
Tổng
29
100%
Nhân xét:
Kết quả ở bảng 3.1 cho thấy trong nghiên cứu của chúng tôi, tỉ lệ nam
giới (58,6%) gặp nhiều hơn nữ giới (41,9%) tuy nhiên sự khác biệt giữa nam
và nữ không có ý nghĩa thống kê.
Về độ tuổi gặp trong nghiên cứu, tỷ lệ bệnh nhân từ 46-60 là cao nhất