BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ THU HÀ
ĐÁNH GIÁ TÌNH HÌNH SỬ DỤNG
COLISTIN TẠI KHOA HỒI SỨC TÍCH CỰC
BỆNH VIỆN BẠCH MAI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ
HÀ NỘI - 2013
1. Bộ môn Dược lâm sàng – Đ
ại
học Dược Hà Nội
2. Khoa Hồi sức tích cực – BV Bạch MaiHÀ NỘI – 2013 LỜI CẢM ƠN
Trước tiên, tôi xin gửi lời cảm ơn chân thành và sâu sắc tới:
- TS. Lê Thị Diễm Tuyết – Khoa Hồi sức tích cực, Bệnh viện Bạch Mai.
- Ths. Nguyễn Tứ Sơn – Bộ môn Dược lâm sàng, Trường Đại học Dược Hà Nội.
Là những thầy cô đã tận tình hướng dẫn và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình thực
hiện khóa luận này.
Tôi xin cảm ơn Bệnh viện Bạch Mai, cụ thể là Phòng Kế hoạch – Tổng hợp,
khoa Hồi sức tích cực,khoa Dược và Phòng Lưu trữ bệnh án Bệnh viện Bạch Mai đã
tạo điều kiện để tôi có thể thực hiện khóa luận này.
Tôi cũng xin gửi lời cảm ơn tới Ban giám hiệu, các Phòng ban Trường Đại học
Dược Hà Nội cùng toàn thể các thầy cô giáo trong trường đã cho tôi những kiến thức
quý báu trong quá trình học tập tại trường.
Cuối cùng, tôi xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới gia đình và bạn bè đã luôn bên cạnh,
động viên tôi trong lúc khó khăn cũng như trong quá trình thực hiện khóa luận này.
Hà Nội, ngày 22 tháng 5 năm 2013
Sinh viên Nguyễn Thị Thu Hà
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu 21
2.2.2. Phương pháp thu thập số liệu 21
2.2.3. Nội dung nghiên cứu 22 2.3. Phương pháp xử lý số liệu 27
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 28
A. KẾT QUẢ KHẢO SÁT 28
3.1. Đặc điểm cơ bản của nhóm BN nghiên cứu 28
3.1.1. Phân bố độ tuổi và giới tính của nhóm BN 28
3.1.2. Bệnh mắc kèm trên nhóm BN 29
3.1.3. Can thiệp trên nhóm BN 31
3.1.4. Chức năng thận của nhóm BN 33
3.1.5. Thời gian điều trị tại khoa của nhóm BN 34
3.2. Đặc điểm bệnh lý NKBV và VK học (trước khi dùng colistin) liên quan
đến NKBV của nhóm BN nghiên cứu 34
3.2.1. Bệnh lý NKBV 34
3.2.2. Vi khuẩn học (trước khi dùng colistin) liên quan đến NKBV 37
3.3. Đặc điểm sử dụng kháng sinh của nhóm BN nghiên cứu 40
3.3.1. Các kháng sinh được chỉ định trước colistin 40
3.3.2. Các kháng sinh phối hợp cùng colistin trong phác đồ điều trị 43
3.3.3. Mối tương quan giữa chỉ định của colistin với bệnh lý NKBV và VK học
45
3.3.4. Thời gian sử dụng colistin 49
3.3.6. Pha chế thuốc, đường dùng, thời gian truyền tổng liều/ngày của colistin .52
3.4. Một số giám sát trong quá trình sử dụng colistin 55
3.4.1. Giám sát vi sinh 55
3.4.2. Giám sát chức năng thận 58
3.4.3. Giám sát ADE 60
B. KẾT QUẢ ĐÁNH GIÁ 60
Bảng 3. 1: Tỷ lệ phân bố theo tuổi và giới tính của nhóm BN (n = số BN) 28
Bảng 3. 2: Tỷ lệ phân bố số loại bệnh mắc kèm trên mỗi BN 29
Bảng 3. 3: Tỷ lệ phân bố các loại bệnh mắc kèm trên nhóm BN 30
Bảng 3. 4: Tỷ lệ phân bố số lượng can thiệp trên mỗi BN 31
Bảng 3. 5: Tỷ lệ các loại can thiệp trên nhóm BN 32
Bảng 3. 6: Tỷ lệ phân bố loại chức năng thận của nhóm BN 33
Bảng 3. 7: Thời gian điều trị tại khoa ICU của nhóm BN 34
Bảng 3. 8: Tỷ lệ phân bố số NKBV trên mỗi BN 35
Bảng 3. 9: Tỷ lệ phân bố các loại NKBV trên nhóm BN 35
Bảng 3. 10: Tỷ lệ phân bố nơi xuất phát NKBV 36
Bảng 3. 11: Tỷ lệ phân bố số VK phân lập được trên mỗi BN 38
Bảng 3. 12: Tỷ lệ phân bố các loại VK phân lập được trên nhóm BN 38
Bảng 3. 13: Độ nhạy cảm của VK phân lập trước khi dùng colistin đối với thuốc 40
Bảng 3. 14: Các kháng sinh được chỉ định trước colistin 41
Bảng 3. 15: Sự phối hợp kháng sinh với colistin 43
Bảng 3. 16: Mối tương quan giữa việc CĐ colistin và thời điểm chẩn đoán NKBV 45
Bảng 3. 17: Mối tương quan giữa việc CĐ colistin và vi sinh 46 Bảng 3. 18: Mối tương quan giữa việc CĐ colistin và kết quả định danh VK 47
Bảng 3. 19: Mối tương quan giữa việc CĐ colistin và kết quả KSĐ của VK 48
Bảng 3. 20: Thời gian sử dụng colistin 49
Bảng 3. 21: Khảo sát liều dùng ban đầu của colistin (n = số lượt BN) 51
Bảng 3. 22: Khảo sát chế độ liều duy trì ban đầu của colistin có phân loại Clcr 52
Bảng 3. 23: Khảo sát dung dịch pha chế Colymycine 52
Bảng 3. 24: Khảo sát thể tích pha 1 lọ Colimycine 1 MUI 53
Bảng 3. 25: Khảo sát đường dùng chế độ liều duy trì của colistin 54
Bảng 3. 26: Khảo sát thời gian truyền tổng liều/ngày của colistin 55
Bảng 3. 27: Các loại vi khuẩn phân lập được trong quá trình sử dụng colistin 56
CIIG/CIIIG
Colistimethasulphonate
Cephalosporin thế hệ II/III
DUE/MUE Đánh giá sử dụng thuốc/Đánh giá sử dụng dược phẩm
ICU Khoa Hối sức tích cực (Intensive Unit Care)
KS Kháng sinh
KSĐ Kháng sinh đồ
MIC Nồng độ ức chế vi khuẩn tối thiểu
MDR Đa kháng thuốc
NK/NKBV Nhiễm khuẩn/Nhiễm khuẩn bệnh viện
VK Vi khuẩn 1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Kể từ khi Alexandre Fleming phát hiện ra Penicilin vào năm 1928, việc điều trị
nhiễm khuẩn đã trải qua một chặng đường dài.Ngày nay ước tính có tổng cộng hơn 100
hoạt chất được sử dụng như những vũ khí chống lại VK. Tuy vậy, để chiến thắng căn
bệnh nhiễm khuẩn vẫn còn là điều thực sự khó khăn. Nhiều loại KS được sử dụng
trong quá khứ hiện nay đã trở nên thất bại do những cách thức đề kháng kháng sinh đã
xuất hiện ở vi khuẩn.
Sự xuất hiện của những chủng VK gram âm đa kháng cùng với đó là việc chưa có
thêm những KS mới đã dẫn đến suy nghĩ cần phải có những cách thức mới cho cuộc
chiến chống lại mối đe dọa này. Một cách để thực hiện điều này đó là nhìn lại những
loại kháng sinh cũ đã không được sử dụng trong một thời gian dài. Colistin, được phát
3
Chương 1. TỔNG QUAN
1.1.Tổng quan kháng sinh colistin
1.1.1.Lịch sử ra đời và sử dụng
Colistin thuộc nhóm KS polymyxin.Nhóm KS này gồm nhiều loại khác nhau, A –
E là những loại đã được tìm thấy. Trong số này chỉ có polymyxin B và polymyxin E
(colistin sulphate/colistimethate sodium) là có ý nghĩa trên lâm sàng.
Colistin (polymyixin E) là một hỗn hợp các chuỗi polypeptide colistin A và B,
được phân lậplần đầu tiên tại Nhật Bản vào năm 1949 từ sự lên men của Bacillus
polymyxa var. colistinus – các chủng vi khuẩn tìm thấy trong mẫu đất của tỉnh
Fukushima[44].
Kể từ khi bắt đầu được đưa vào sử dụng trên lâm sàng năm 1959, colistinđược
dùng tiêm bắp để điều trị các nhiễm khuẩn do VK gram âm gây ra nhưng dần dần
thuốc đã bị thay thếbởi KS aminoglycosid do những tác dụng không mong muốn của
nó bao gồm cả độc tính trên thận và thần kinh. Kết quả là việc sử dụng colistin đã giảm
từ đầu những năm 1970 đến đầu những năm 2000[14, 44].
Gần đây có một sự gia tăng lớn các bệnh nhiễm trùng do VK Gram (-) đa kháng
thuốc (multidrug-resistant – MDR) gây ra, đặc biệt là Pseudomonas aerugginosa,
Acinetobacter baumannii và Klebsiella pneumonia. Cùng với đó, những phát hiện lâm
sàng gần đây về hoạt động, đặc tính dược động, sử dụng trên lâm sàng, sự gia tăng đề
kháng, độc tính và việc phối hợp thuốc của colistin đã được xem xét. Trên in vitro,
colistin đã chứng minh tác dụng rất tốt với nhiều loại trực khuẩn Gram (-) bao gồm cả
peak
trung bình 5 – 7,5 μg/ml và
nồng độ hoạt tính kháng khuẩn trong huyết thanh có thể phát hiện 12 giờ sau khi dùng.
Đường tĩnh mạch: CMS tương đương 5 – 7 mg/kg colistin/ngày chia 3 liều (tối đa
70 – 100 mg 8 giờ 1 lần) ở bệnh nhân xơ nang 14 – 53 tuổi đạt C
peak
trung bình là 21,4
μg/ml sau liều đầu và 23 μg/ml ở trạng thái cân bằng. C
trough
trung bình sau 8 giờ là 2,8
μg/ml sau liều đầu và 4,5 μg/ml ở trạng thái cân bằng. C
peak
đường tĩnh mạch cao hơn
nhưng giảm nhanh hơn so với tiêm bắp.
Khí dung đường miệng: CMS tương đương 66,66 mg colistin base (2 triệu IU) ở
bệnh nhân xơ nang 12 – 48 tuổi có C
peak
là 0,17 μg/ml và duy trì trong 1,5 giờ[5, 22]
1.1.3.2. Phân bố
Sau khi tiêm bắp hoặc tĩnh mạch, CMS phân bố rộng khắp các mô của cơ thể như
gan, thận, phổi, tim và cơ (colistin liên kết thuận nghịch và tồn tại kéo dài trong các mô
nhưng CMS thì không gắn kết). Tuy nhiên, thuốc chỉ đạt được nồng độ không đáng kể
trong dịch ổ khớp, dịch màng phổi hoặc dịch ngoài màng tim. Tương tự như vậy với chỉ
một nồng độ nhỏ đạt được trong dịch não tủy khi tiêm bắp hoặc tĩnh mạch CMS ở bệnh
nhân bình thường hoặc viêm màng não.Thuốc có thể đi qua nhau thai, do đó chỉ nên sử
dụng colistin trong thời kỳ mang thai khi mà lợi ích, tiềm năng vượt trội so với nguy
hại có thể có đối với thai nhi. Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương của colistin trên
50% còn CMS thì thấp hơn[5, 22, 34].
1.1.3.3. Chuyển hóa và thải trừ
CMS là một tiền chất không hoạt động của colistin, Nó bị thủy phân sau khi tiêm
làm thay đổi tính thẩm thấu chọn lọc của màng tế bào[5].
Màng tế bào VK là vị trí tác dụng ban đầu của colistin. Bằng cách liên kết với
lipopolysaccharides (LPSs) và phospholipids ở màng ngoài tế bàovi khuẩn gram âm,
colistin có thể diệt khuẩn với nhiều cơ chế hoạt động khác nhau.Ca
2+
và Mg
2+
là hai ion
có tác dụng ổn định phân tử LPS. Colistin lại là một phân tử cationic, do vậy bằng cách
cạnh tranh thế chỗ các cation nàytừ những nhóm phosphate của màng lipid dẫn đến sự
gián đoạn màng ngoài tế bào, rò rỉ các chất bên trong, gây chết vi khuẩn. Bên cạnh đó,
thuốc cũng liên kết với lipid A - một phần của nội độc tố hoặc phân tử LPS, và trong
nhiều nghiên cứu tiến hành trên động vật, thuốc đã ngăn chặn được tác dụng và độc
tính của vi khuẩn [44].
Một số báo cáo lại chỉ ra rằng polymyxin tác dụng thông qua một cơ chế khác
hơn là việc tác động lên màng tế bào VK. Do vậy, cơ chế chính xác colistin diệt
VKnhư thế nào vẫn chưa được sáng tỏ [14].
1.1.4.2. Phổ tác dụng
Thuốc kháng lại hầu hết các trực khuẩn hiếu khí Gram (-), bao gồm Acinobacter
(MIC = 0,25 – 1µg/ml), Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella,Enterobacter,
Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Citrobacter, Yersinia pseudotuberculosis,
Morganella morganii và Haemophilus influenzae.Phần lớn các loại vi khuẩn nhạy cảm
có MIC từ 0,01 đến 4µg/ml. Đối với các chủng Pseudomonas aeruginosa nhạy cảm với
thuốc, nồng độ có tác dụng thường thấp hơn 8µg/ml. Thuốc cũng đã được báo cáo là có
hoạt tính tiềm tàng chống lại một số VK lao, bao gồm Mycobacterium xenopi,
Mycobacterium intracellulare, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium fortuitum,
Mycobacterium phleivà Mycobacterium smegmatis.
8
Tuy nhiên, một số loài như Pseudomonas mallei, Burkholderia cepacia,
quá trình điều trị colistin.Tỷ lệ gây độc thần kinh trong các nghiên cứu trước đây là
khoảng 7%.
Chóng mặt, suy nhược, rối loạn thị giác và phong tỏa thần kinh cơ dẫn đến suy hô
hấp được báo cáo trong một số trường hợp hiếm hoi [5, 14].
1.1.5.3. Các tác dụng không mong muốn khác
Phản ứng dị ứng thường gặp là sốt do thuốc. Cũng như các polymyxin khác,
colistin kích ứng phế quản do có tác dụng gây giải phóng histamin. Phản ứng này có
thể xảy ra rất nhanh và điều trị bằng thuốc giãn phế quản thì không có tác dụng. Phát
ban sần và tổn thương da là những phản ứng ít gặp trên lâm sàng.
Dùng thuốc dài ngày có thể dẫn đến phát triển quá mức các vi khuẩn không nhạy
cảm, đặc biệt Proteus.
Colistin được bài tiết vào trong sữa. Mặc dù nồng độ thấp nhưng có thể xảy ra ba
vấn đề đối với trẻ bú mẹ: biến đổi hệ VK ở ruột, tác dụng trực tiếp trên trẻ và ảnh
hưởng đến kết quả nuôi cấy (nếu cần thiết phải làm khi có sốt). Do vậy không nên
dùng thuốc trong thời kỳ cho con bú.
Một số tác dụng phụ hiếm gặp: kích ứng màng não (khi tiêm thuốc vào ống tủy);
điếc, tổn thương ốc tai (khi nhỏ thuốc qua màng nhĩ bị thủng)[5].
1.1.6. Chỉ định và chống chỉ định
1.1.6.1. Chỉ định
Chỉ sử dụng thuốc khi không dùng được những KS khác trong những điều trị sau:
- Đường uống: colistin sulfat dùng đường uống để điều trị NK đường tiêu hóa
và dùng kết hợp với các thuốc khác để chống NK có chọn lọc đường tiêu hóa cho
10
người bệnh được hồi sức cấp cứu.Sau khi uống, thuốc phát huy tác dụng tại chỗ ở
ruột.Thuốc không ảnh hưởng đến hệ VK ruột ở trẻ em được nuôi dưỡng bình thường
nhưng lại gây rối loạn nặng hệ này ở trẻ được nuôi bằng đường tiêm truyền.
- Đường tĩnh mạch: colistin được chỉ định trong những trường hợp NK nặng
do VK gram âm, đặc biệt là các trường hợp nhiễm Pseudomonas aeruginosa[5]. Mặc
dù hiện nay người ta thường dùng các KS khác ít độc hơn để điều trị NK toàn thân
Đường tiêm ( đối với CMS): tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch chậm hoặc truyền tĩnh
mạch chậm
Liều thường dùng là 6.000.000 UI (khoảng 200mg colistin base) mỗi ngày chia
nhiều lần. Đối với truyền tĩnh mạch chậm truyền trong khoảng 1 giờ, tổng liều mỗi
ngày chia 3 lần[5].
Đường hít
Cả colistin sulfat và dạng CMS đều có thể dùng đường hít.
Dùng liều tương tự như trên để điều trị nhiễm khuẩn hô hấp[5, 14].
Hiệu chỉnh liều
Hiệu chỉnh liều lượng được khuyến cáo cho những BN có rối loạn chức năng
thận mức độ nhẹ đến trung bình. Liều hiệu chỉnh căn cứ vào creatinin huyết hoặc hệ số
thanh thải creatinin của người bệnh. Cụ thể, khi mức độ creatinin huyết thanh là 1,3-
1,5; 1,6-2,5 hoặc ≥ 2,6 mg/dl thì liều khuyến cáo của colistin đường tĩnh mạch cho BN
nhiễm trùng nặng là 2 MUI mỗi 12, 24 hoặc 36 giờ tương ứng. Đối với BN suy thận
cần lọc máu, liều CMS khuyến cáo là 2-3 mg/kg sau mỗi lần thận nhân tạo và 2 mg/kg
mỗi ngày trong suốt quá trình thẩm phân phúc mạc [14].
Ngoài ra, liều của colistin có thể được tính toán dựa trên cơ sở PK/PD
12
Theo một nghiên cứu trên 105 bệnh nhân, trong đó 12 bệnh nhân thẩm tách
máu ngắt quãng, 4 bệnh nhân thực hiện liệu pháp thay thế thận liên tục cho thấy chức
năng thận, được biểu hiện qua Cl
cr
, là yếu tố quan trọng quyết định nồng độ hoạt tính
kháng khuẩn của colistin. Vì thế, nghiên cứu này đã đề xuất công thức tính liều dựa
trên Cl
cr
và nồng độ đích trung bình tại trạng thái cân bằng (C
đích
để đạt nồng độ colistin trong huyết tương như ngày không lọc máu, cần quản lý chặt chẽ
lọc máu nhất là thời điểm cuối mỗi khoảng liều[19].
1.1.7.2. Chế độ liều
Theo các khuyến cáo, colistin nên dùng 2 – 4 lần/ngày [22, 34].
1.1.8. Phối hợp thuốc trong điều trị
Những phương pháp tiếp cận gần đây cho thấy việc sử dụng colistin kết hợp với
các KS khác nhằm cải thiện hoạt tính kháng khuẩn của nó, hứa hẹn tăng hiệu quả diệt
khuẩn[14].
13
Trong số các loại thuốc khác nhau được kiểm tra tác dụng hiệp đồng với colistin,
hiệu quả của rifampicin là đáng chú ý. Tác dụng này đã được báo cáo bởi những
nghiên cứu khác nhau để kiểm tra sự kết hợp colistin với rifampicin.Điển hình như
Aoki và cộng sự đã chứng minh hiệu quả của polymyxin kết hợp rifampicin bằng cách
sử dụng một mô hình viêm phổi chuột. Điều trị kết hợp rifampicin và colistin là một
trong những lựa chọn thay thế được bàn luận nhiều nhất cho việc điều trị các nhiễm
trùng do VK gram âm đa kháng gây ra.Hầu hết các nghiên cứu đều cho thấy tác dụng
hiệp đồng của colistin và rifampicin có thể lên đến 100% đối với A. baumannii đa
kháng thuốc.Tuy nhiên cũng với sự kết hợp này nhưng đối với P. aeruginosa, hiệu quả
hiệp đồng dao động rất khác nhau (14-100%)[14].
Lựa chọn phối hợp thuốc theo VK:
A. baumannii: ngoài sự kết hợp colistin và rifampicin như trên, những nghiên
cứu gần đây cho thấy sulbactam có thể được xem như là một lựa chọn kết hợp cùng
colistin trong điều trị A. baumannii đa kháng[29]. Các nghiên cứu khác cùng cho thấy
hiệu quả hiệp đồng của colistin và tigecycline trên invitro đối với A. baumannii kháng
carbapenem phân lập trên lâm sàng[39]. Hay như một nghiên cứu khác của Liang và
cộng sự đã chứng minh rằng việc phối hơp colistin/meropenem, colistin/rifampicin và
Bảng 1.1. Hiệu quả hiệp đồng của việc phối hợp polymycin với các KS khác[14]
Nghiên cứu (năm) Vi khuẩn KS polymycin KS phối hợp Hiệu quả
hiệp đồng (%)
15
Liang et al. (2011) A. baumannii Colistin Meropenem
Minocyclin
Rifampicin
100
100
100
Sheng et al. (2011) Acinetobacter. spp Colistin Imipenem 75 – 100
Rifampicin
Meropenem
Azithromycin
Rifampicin
Meropenem
Azithromycin
40
0
0
80
60
60
Bolstrom et al. (2005) A. baumannii Colistin Rifampicin 100
Landman et al. (2005) P. aeruginosa Polymycin B Rifampicin 90
Copyright: Tài liệu đại học ©