BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

NGUYỄN THỊ THANH THÚY

NGHIÊN CỨU SỰ THAY ĐỔI
NỒNG ĐỘ C3, C4, IL-6 VÀ hsCRP HUYẾT THANH
Ở BỆNH NHÂN CÓ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP

CHUYÊN NGÀNH: KHOA HỌC Y SINH
MÃ SỐ: 9720101

TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2019


CÔNG TRÌNH ĐƯỢC HOÀN THÀNH TẠI HỌC VIỆN QUÂN Y

Người hướng dẫn khoa học:
1.

GS. TSKH. Phạm Mạnh Hùng

2.

PGS. TS. Phạm Nguyễn Vinh


hướng gia tăng và phổ biến ở cả các nước phát triển và đang phát
triển, trong đó có Việt Nam, chiếm một tỷ lệ lớn các trường hợp nhập
viện gây tử vong. Bệnh động mạch vành bao gồm cả hội chứng mạch
vành cấp (HCMVC) và bệnh động mạch vành mạn [1]. Các dấu ấn
sinh học quan trọng liên quan đến quá trình xơ vữa động mạch
(XVĐM) và biến cố tim mạch [2], [3], [4]. Các dấu ấn viêm có kết
hợp với nguy cơ tăng cao của những biến cố bệnh lý tim mạch [5],
[6], [7]. Việc khảo sát các dấu ấn liên quan đến quá trình viêm ngày
càng được quan tâm. Các dấu ấn viêm và miễn dịch không đặc hiệu
hsCRP (high sensitive C- reactive protein), bổ thể C3, C4 và
interleukin- 6 (IL-6) được quan tâm nhiều [11], [12], [13], [14]. Khảo
sát nhiều yếu tố viêm, cũng như liên quan giữa các yếu tố với nhau
để giúp cho nhận định được toàn diện hơn [3], [15], [16]. Các nghiên
cứu đã khảo sát các yếu tố khác nhau của quá trình viêm từ dấu ấn
bề mặt tế bào miễn dịch, các cytokin [17], [18], [19]. Ngoài hsCRP,
còn nhiều cytokin, các yếu tố viêm cần được nghiên cứu thêm để
nhấn mạnh được vai trò cytokin trong HCMVC.
Từ những cơ sở lý luận và thực tiễn trên, chúng tôi tiến hành
nghiên cứu đề tài “Nghiên cứu sự thay đổi nồng độ C3, C4, IL-6 và
hsCRP huyết thanh ở bệnh nhân có hội chứng mạch vành cấp”
nhằm các mục tiêu sau:
1. Khảo sát biến đổi nồng độ các yếu tố miễn dịch không đặc
hiệu C3, C4, interleukin-6, và hsCRP huyết thanh ở bệnh nhân có hội
chứng mạch vành cấp.


2
2. Đánh giá mối liên quan giữa sự biến đổi của các yếu tố C3,
C4, interleukin-6 và hsCRP với một số yếu tố lâm sàng, cận lâm sàng
trong hội chứng mạch mành cấp trước và sau điều trị.

với tỷ lệ ngày càng tăng[1]. Tỷ lệ mắc bệnh vẫn đang tăng và một số
lớn bệnh nhân vẫn bị HCMVC và đột tử tim mạch[21]. Tại Việt Nam,
tần suất bệnh cũng ngày càng cao [20].
1.2. CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH
CẤP VÀ VAI TRÒ CỦA CÁC YẾU TỐ MIỄN DỊCH TRONG
CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP
Quá trình viêm xảy ra trong cơ chế bệnh sinh của HCMVC
[22], [23], [24]. Vai trò của các dấu ấn sinh học viêm được thấy rõ
trong HCMVC [25], [26], [27].Các yếu tố trung gian được tiết từ tế
bào miễn dịch làm tăng tiến triển quá trình viêm tại mảng xơ vữa
(MXV), đưa đến HCMVC [28], [29]. Các chiến lược mới trong tiên
lượng, dự phòng và điều trị từ các nghiên cứu về cơ chế sinh bệnh
nền tảng được chú ý [30], [31].
1.2.1. Sự xơ vữa mạch trong cơ chế sinh bệnh của hội chứng mạch
vành cấp
HCMVC do quá trình XVĐM. Nhiều yếu tố có thể đưa đến sự
mất ổn định của mảng xơ vữa và hậu quả là biến cố HCMVC [37],
[38], [39]. Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy một sự kết hợp chặt
chẽ giữa biểu hiện lâm sàng của bệnh XVĐM và các dấu ấn hệ thống
của sự viêm. Nhiều tế bào miễn dịch biểu hiện dấu hiệu hoạt hóa và
sản xuất các cytokin viêm tại MXV [40], [41], [42].


4
1.2.2. Ứ đọng lipoprotein và vai trò của tế bào miễn dịch
1.2.2.1. Vai trò của hoạt hóa tế bào nội mô, phân tử kết dính và
chemokin
1.2.2.2. Vai trò của hệ thống miễn dịch tự nhiên và đại thực bào trong
phát triển mảng xơ vữa
Hệ thống miễn dịch tự nhiên quan trọng trong HCMVC được mô

Cận lâm sàng: Điện tâm đồ, xét nghiệm, X Quang ngực, siêu âm
tim, nghiệm pháp gắng sức, chụp ĐMV.
Chẩn đoán: Chẩn đoán dựa vào triệu chứng lâm sàngvà cận lâm
sàng, kết hợp dấu ấn sinh học, trong đó Troponin thế hệ siêu nhạy
giúp chẩn đoán sớm và đặc hiệu cho đánh giá tổn thương tế bào cơ
tim [50], [51].
Phương pháp điều trị HCMVC gồm tái thông mạch vành và điều
trị nội khoa [52].
1.4. SỰ THAY ĐỔI CỦA CÁC YẾU TỐ GÂY VIÊM VÀ CÁC
CYTOKIN TRONG HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP
1.4.1. Interleukin-6
IL-6 là một cytokin có những tác động quan trọng trong phản ứng
viêm, tạo nên pha đáp ứng cấp của phản ứng viêm không đặc hiệu.
IL-6 được mã hóa bởi gen IL-6 định vị trên nhiễm sắc thể số 7. Trọng
lượng phân tử từ 22 đến 30 kDa. IL-6 hoạt động như một cytokin tiền
viêm được sản xuất bởi nhiều loại tế bào, bao gồm tế bào lympho T
hoạt hóa, ĐTB và một số các tế bào khác. IL-6 ảnh hưởng tại chỗ,
liên quan đến sự tạo thành mảng xơ vữa và tiến triển đến HCMVC.
Trong NMCT nồng độ IL-6 tăng cao hơn trong cơn đau thắt ngực
không ổn định (ĐTNKOĐ) [53]. Tăng nồng độ IL-6 giúp xác định
nhóm bệnh nhân giảm được tỷ lệ tử vong khi điều trị tích cực [54],
[55], [56]. Các thuốc kháng viêm aspirin và statin giảm CRP và IL-6,


6
ức chế phản ứng viêm, sự hiểu biết này cho thấy vai trò của các thuốc
kháng viêm như aspirin và statin trong HCMVC [57], [58],[59].
1.4.2. CRP
CRP là một protein viêm tăng trong đáp ứng pha cấp, thuộc nhóm
Pentraxin, có cấu trúc dạng đĩa với 5 chuỗi polypeptide trong cấu trúc

năm 2013. Tất cả bệnh nhân được chẩn đoán theo tiêu chuẩn chẩn
đoán HCMVC (theo định nghĩa của các Hội tim mạch
ESC/ACCF/AHA/WHF về NMCT năm 2012)[65] nhập vào khoa cấp
cứu Viện Tim TP.HCM thỏa tiêu chuẩn tuyển chọn và tiêu chuẩn loại
trừ được nhận vào nhóm bệnh nhân nghiên cứu.
2.1.2.Nhóm chứng
Gồm 50 người khỏe mạnh, không có bệnh mạch vành, đến hiến
máu tại Viện Tim ở cùng thời điểm, chọn mẫu ngẫu nhiên.
2.1.3. Tiêu chuẩn tuyển chọn
Tất cả bệnh nhân HCMVC.
2.1.4.Tiêu chuẩn loại trừ
Bệnh nhân có tình trạng viêm không nhiễm khuẩn và nhiễm
khuẩn đi kèm ở thời điểm nghiên cứu.
2.2. PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu thuần tập tiến cứu, có nhóm đối chứng. Theo dõi dọc
tiến cứu trên 100 bệnh nhân. Dùng công thức tính cỡ mẫu ước lượng
một tỷ lệ nhằm tính số lượng bệnh nhân HCMVC. Nhóm 1: Nhóm
bệnh nhân.Nhóm 2: Nhóm chứng gồm 50 người khỏe mạnh.


8
2.2.2. Các chỉ tiêu nghiên cứu
Các chỉ tiêu xét nghiệm định lượng các yếu tố C3, C4, IL-6 và
hsCRP. Chỉ tiêu khác: hsTroponin T và NT- ProBNP. Các chỉ tiêu lâm
sàng thu thập từ hồ sơ bệnh án: Yếu tố nguy cơ, nhóm bệnh trong
HCMVC, phương pháp điều trị. Các cận lâm sàng khác: siêu âm tim,
chụp ĐMV, công thức máu, bilan lipd, độ lọc cầu thận).
NHÓM BỆNH
n=100 bệnh nhân HCMVC

giữa
nhóm
bệnh và
nhóm
chứng

So sánh trướcvà sau điều trị trên cùng
nhóm đối tượng (37 bệnh nhân)

Lấy máu lần 2 sau 6 tháng điều trị
Xét nghiệm các yếu tố miễn dịch không đặc hiệu
và các dấu ấn cơ tim
C3,C4, IL-6, hsCRP, hsTroponin, NT-ProBNP

Sơ đồ 2.2: Sơ đồ nghiên cứu

Lấy máu khi
vào viện hiến
máu
Xét nghiệm
các yếu tố
miễn dịch
không đặc
hiệu và các
dấu ấn cơ tim
C3,C4, IL-6,
hsCRP,
hsTroponin,
NT-ProBNP



10
CHƯƠNG 3
KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG CỦA MẪU NGHIÊN CỨU
3.1.1. Tuổi
Nhóm chứng: Tuổi trung bình 33,72 ± 7,88 (TB ± 2SD). Nhóm
bệnh nhân: Tuổi trung bình 63,67 ± 11,7 (TB ± 2SD). Phân nhóm
tuổi bệnh nhân <= 60 tuổi: 41 (tỷ lệ 41%) và > 60 tuổi: 59 (tỷ lệ
59%). Bệnh nhân tập trung đa số từ 50 đến 79 tuổi, trong đó cao nhất
ở nhóm tuổi từ 60 tuổi trở lên.
3.1.2. Giới tính
Nam chiếm tỷ lệ cao hơn nữ. Nhóm bệnh nhân: Nam: 66 (tỷ lệ 66%),
Nữ: 34 (tỷ lệ 34%). Nhóm chứng: Nam: 38 (tỷ lệ 76%), Nữ: 12 ( tỷ lệ
24%).
3.1.3. Nhóm bệnh nhân theo dõi sau điều trị
Có 37 trường hợp (n=37) với đặc điểm về tuổi và giới tính như sau:
Giới tính: Nam 24 bệnh nhân (chiếm tỷ lệ 65%), cao hơn so với nữ 13
bệnh nhân (chiếm tỷ lệ 35%). Tuổi trung bình của các bệnh nhân trong
cả nhóm là: 63 ± 11,29.
3.1.4. Các yếu tố nguy cơ và đặc điểm khác
3.1.4.1. Yếu tố nguy cơ và đặc điểm bạch cầu
Tỷ lệ các yếu tố nguy cơ :tăng huyết áp 72%, chiếm đa số các
trường hợp, rối loạn lipid máu (RLLM)27%, tiền sử hút thuốc lá
28%, đái tháo đường (ĐTĐ) 32%. Tỷ lệ bệnh nhân có tăng bạch cầu
khá cao 59,4%.
3.1.4.2. Tình trạng hẹp mạch vành trên kết quả chụp ĐMV
Bệnh nhân có chụp ĐMV: 77 trường hợp, trong đó: Hẹp một
nhánh ĐMV: 13 trường hợp (tỷ lệ 16,9%), hẹp nhiều nhánh ĐMV: 64




12
3.2.2. Nồng độ trung bình của các yếu tố bổ thể C3, C4
Nồng độ trung bình trên nhóm bệnh nhân cao hơn nhóm chứng,
sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về nồng độ trung bình giữa nhóm
bệnh và nhóm chứng đối với C3 và C4 với p
RLLM và có RLLM khác biệt không có ý nghĩa thống kê với p>0,05.
3.3.5. Sự thay đổi nồng độ các yếu tố theo tiền sử hút thuốc lá
Trên nhóm bệnh nhân có hút thuốc lá và không hút thuốc lá.
Nồng độ trung vị IL-6 giữa hai nhóm không có sự khác biệt có ý
nghĩa thống kê p>0,05. Trước điều trị, nồng độ trung bình C4 trong


14
nhóm không hút thuốc lá cao hơn nhóm có hút thuốc lá, sự khác biệt
có ý nghĩa thống kê với p0,05. Nồng độ trung vị các yếu tố
hsCRP, hsTroponinT, NT-ProBNP giữa hai nhóm không hút thuốc và
có hút thuốc lá không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p>0,05.
3.3.6. Sự thay đổi nồng độ các yếu tố theo bệnh đái tháo đường
Trên hai nhóm bệnh nhân có ĐTĐ và không ĐTĐ. Nồng độ
trung vị IL-6 ở nhóm bệnh nhân không bị ĐTĐ cao hơn nhóm bệnh
nhân ĐTĐ, nhưng sự khác biệt không có ý nghĩa thống kê với
p>0,05. Nồng độ trung bình của các yếu tố C3, C4 giữa hai nhóm
bệnh nhân có ĐTĐ và không ĐTĐ khác biệt không có ý nghĩa thống
kê với p>0,05. Trước điều trị, nồng độ trung vị hsTroponin T trên
nhóm bệnh nhân không ĐTĐ cao hơn nhóm bệnh nhân có ĐTĐ, sự
khác biệt có ý nghĩa thống kê với p0,05.
3.3.7. Sự thay đổi nồng độ các yếu tố theo số nhánh động mạch
vành hẹp
Nồng độ trung vị IL-6 khác biệt không có ý nghĩa thống kê với
p>0,05 giữa nhóm bệnh nhân hẹp một nhánh và hẹp nhiều nhánh.
Nồng độ trung bình C3, C4 khác biệt không có ý nghĩa thống kê giữa
hai nhóm bệnh nhân hẹp một nhánh và nhiều nhánh ĐMV với

biệt không có ý nghĩa thống kê với p>0,05. Nồng độ trung vị NTProBNP ở nhóm bệnh nhân ĐTNKOĐ cao hơn nhóm bệnh nhân
NMCT trước điều trị, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p
độ C3, C4 trong nhóm phẫu thuật bắc cầu với p >0,05. Nồng độ trung
vị hsCRP sau điều trị khác biệt không có ý nghĩa thống kê so với
trước điều trị với p>0,05. Nồng độ trung vị của hai yếu tố hsTroponin
và NT-ProBNP giảm sau điều trị, sự khác biệt có ý nghĩa thống kê
với p
nhiều trong cơ chế sinh bệnh của HCMVC và là một chỉ tiêu trong
theo dõi điều trị.
4.2. SỰ THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ CÁC YẾU TỐ MIỄN DỊCH
KHÔNG ĐẶC HIỆU TRONG HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH
CẤP
4.2.1. Cytokin và yếu tố viêm
Kết quả nghiên cứu cho thấy sự tăng rõ nồng độ IL-6 trong
nhóm bệnh nhân HCMVC, kết quả nghiên cứu phù hợp với các
nghiên cứu trước đây [13],[40],[84], [85]. Viêm đóng vai trò chìa
khóa trong bệnh ĐMV, cytokin được tiết từ tế bào miễn dịch thúc


20
đẩy tiến triển của tổn thương và hoạt hóa quá trình viêm, đưa đến
HCMVC. Một lượng lớn các yếu tố trung gian đi vào dòng thác
cytokin, kết quả gây tăng lượng IL-6 và CRP có thể phát hiện trong
tuần hoàn ngoại vi. Tế bào miễn dịch hoạt hóa sản xuất ra các cytokin
viêm , trong đó có cytokin IL-6. IL-6 kích thích mô, đặc biệt tế bào
gan, sản xuất protein viêm pha cấp gồm CRP [24]. Kết quả nghiên
cứu phù hợp với các nghiên cứu trước và phù hợp với cơ chế sinh
bệnh trong HCMVC[19], [86], [87]. Sự thay đổi nồng độ IL-6 là yếu
tố tiên lượng cho bệnh nhân [88], [89], [90]. Các nghiên cứu ghi
nhận các cytokin tiền viêm, trong đó có IL-6 đóng vai trò quan trọng
trong sự tiến triển và mất ổn định MXV và gây ra HCMVC, [91],
[92], [93], [94].
Nồng độ trung bình của các yếu tố bổ thể C3, C4 tăng rõ trong
nhóm bệnh nhân. Vai trò của bổ thể C3, C4 chưa được nghiên cứu
nhiều và chưa thấy rõ vai trò của bổ thể C3, C4 trong HCMVC[95].
Bổ thể hoạt động theo cơ chế phản ứng chuỗi tạo thành dòng thác bổ
thể, khi hệ thống bổ thể bị hoạt hóa sẽ kích hoạt quá trình viêm. Kết

khác [90], [118], [119].
4.2.2.Các yếu tố khác
Hai thông số hsTroponin và NT-Pro BNP tăng rõ trong nhóm
bệnh nhân so với nhóm chứng. Troponin được xem là dấu ấn sinh
học quan trọng trong chẩn đoán và tiên lượng HCMVC, rất giá trị
trong phân tầng nguy cơ ngắn và trung hạn với ĐTNKOĐ và NMCT,
thế hệ Troponin siêu nhạy được cập nhật trong chẩn đoán HCMVC
[77], [78], [120], [121]. Tăng NT-ProBNP kết hợp với tăng tỷ lệ tử
vong, có vai trò trong tiên lượng HCMVC [71], [122], [123], [124].


22
4.3.KHẢO SÁT MỐI LIÊN QUAN GIỮA SỰ THAY ĐỔI NỒNG
ĐỘ CÁC YẾU TỐ MIỄN DỊCH KHÔNG ĐẶC HIỆU TRONG
HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP VỚI MỘT SỐ YẾU TỐ
Nồng độ các yếu tố viêm giữa nhóm bệnh nhân tăng huyết áp và
không tăng huyết áp không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê, trong
đó nhóm không tăng huyết áp có xu hướng cao hơn, đây là ghi nhận
ban đầu rất cần được khảo sát, tìm hiểu cơ chế, từ đó cần lưu ý khi
đánh giá nồng độ Troponin ở bệnh nhân HCMVC có hai bệnh lý trên
kèm theo. Khảo sát theo tình trạng RLLM, chưa thấy có sự khác biệt
các yếu tố viêm, điều này có thể do nồng độ các yếu tố viêm tăng cao
trong máu khi có hiện tượng viêm cấp, đây là điểm thuận lợi khi đánh
giá diễn biến cấp tính trên nền bệnh mạn tính.Trên nhóm bệnh nhân
ĐTĐ, nồng độ các yếu tố viêm không có sự khác biệt có ý nghĩa với
nhóm bệnh nhân không ĐTĐ, kết quả trên cho thấy dù bệnh cảnh đái
tháo đường và XVĐM có cùng cơ chế sinh lý bệnh về đáp ứng viêm
mạn tính [41]. Trên bệnh nhân hẹp một hoặc nhiều nhánh động mạch
vành, kết quả không thấy có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa
các yếu tố khảo sát, có thể hiện tượng tắc hẹp và đáp ứng viêm có thể

nhiều nghiên cứu khẳng định [136], [137], [138]. Kết quả nghiên
cứu cho thấy bên cạnh các dấu ấn viêm được sử dụng như yếu tố tiên
lượng, một lần nữa nghiên cứu khẳng định các dấu ấn sinh học của sự
hoại tử cơ tim và đánh giá chức năng tim có thể dùng để tiên lượng
và đánh giá kết quả điều trị ở bệnh nhân HCMVC [122], [123],
[139]. Tất cả các yếu tố C3, C4, IL-6, hsCRP cùng với hsTroponin,
NT- ProBNP giảm rõ sau điều trị bằng phương pháp can thiệp ĐMV.

KẾT LUẬN