BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

NGUYỄN THỊ THANH THÚY

NGHIÊN CỨU SỰ THAY ĐỔI
NỒNG ĐỘ C3, C4, IL-6 VÀ hsCRP HUYẾT THANH
Ở BỆNH NHÂN CÓ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

NGUYỄN THỊ THANH THÚY

NGHIÊN CỨU SỰ THAY ĐỔI
NỒNG ĐỘ C3, C4, IL-6 VÀ hsCRP HUYẾT THANH
Ở BỆNH NHÂN CÓ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP

Chuyên ngành: KHOA HỌC Y SINH
Mã số: 9720101

học tập tốt.
Xin cảm ơn Thầy, GS. Đỗ Đình Hồ, người Thầy kính yêu luôn theo
dõi, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, làm việc.
Đặc biệt, với tất cả tình cảm kính yêu, lòng tri ân sâu sắc, luôn biết ơn
và kính nhớ về Thầy, cố Viện sĩ - Tiến sĩ - Bác sĩ Dương Quang Trung đã
luôn nhắc nhở, động viên tôi cố gắng học tập. Lời dặn dò, sự quan tâm của
Thầy là kim chỉ nam, là động lực giúp tôi vượt qua nhiều khó khăn.
Xin cảm ơn Ban Giám Đốc Viện Tim TP.HCM, đặc biệt BS. Phan Kim
Phương, nguyên Giám Đốc Viện Tim TP.HCM, PGS.TS.BS. Đỗ Quang
Huân, Giám Đốc Viện Tim, đã giúp đỡ, động viên, tạo điều kiện thuận lợi
nhất cho tôi hoàn thành việc học tập. Xin cảm ơn BS. Hà Ngọc Bản, Phó
Giám Đốc Viện Tim TP. HCM và các đồng nghiệp, các anh chị em khoa Hồi
sức Nội đã giúp đỡ tôi trong công trình nghiên cứu khoa học.
Xin cảm ơn các bạn bè thân yêu đã giúp đỡ tôi trong quá trình học tập,
tôi sẽ khó khăn vô cùng nếu không có được sự giúp đỡ quý báu trên.
Xin cảm ơn Ba, Má, cảm ơn chồng và các con đã giúp đỡ, ủng hộ, chia
sẽ những khó khăn trên con đường học tập.
Với tất cả lòng biết ơn và thân thương.
Trân trọng.
Nghiên cứu sinh
Nguyễn Thị Thanh Thúy


MỤC LỤC
Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Lời cảm ơn
Mục lục
Danh mục các chữ viết tắt
Danh mục các bảng

4.1 Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu........................................................87
4.2 Sự thay đổi nồng độ các yếu tố miễn dịch không đặc hiệu trong
hội chứng mạch vành cấp........................................................................92
4.3 Khảo sát mối liên quan giữa sự thay đổi nồng độ các yếu tố miễn dịch
không đặc hiệu trong hội chứng mạch vành cấp với một số yếu tố.......106
4.4 Mối tương quan giữa các yếu tố miễn dịch không đặc hiệu....................110
4.5 Sự thay đổi nồng độ các yếu tố miễn dịch không đặc hiệu sau điều trị 112
KẾT LUẬN...................................................................................................119
KIẾN NGHỊ...................................................................................................120
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT
ACCF
AHA
APC
BMV
CD

: American College of Cardiology Foundation
: American Heart Association (Hội Tim mạch Mỹ)
: Antigen Presenting Cell ( Tế bào trình diện kháng nguyên)
: Bệnh mạch vành

CD40L

: Cluster of differentiation (Cụm biệt hóa)

hsTroponin

: Hội chứng mạch vành cấp
: High-density lipoprotein (Lipoprotein tỷ trọng cao)
: High sensitive Troponin (Troponin độ nhạy cao)

ICAM

: Intercellular adhesion molecules (Phân tử kết dính nội bào)

INF

: Interferon

IL

: Interleukin

LDL
MAC
MHC
MMPs

: Low-density lipoprotein (Lipoprotein tỷ trọng thấp)
: Membrane attack complex (Phức hợp tấn công màng)
: Major histocompatibility complex
: Matrix metallo proteinases (Chất nền ngoại bào)


MXV

PAI-1

: Plasminogen activator inhibitor-1
(Ức chế tố-1 của hoạt hóa tố của plasminogen)

RLLM
Th
Treg
TB
THA
TNF
TLR
TGF
tPA
uPA
VCAM1
VSMC
WHF
XVĐM

: Rối loạn lipid máu
: Helper T Lympho cell (Tế bào Lympho T hỗ trợ )
: Regulatory T Lympho cell (Tế bào Lympho T điều hòa)
: Trung bình
: Tăng huyết áp
: Tumor necrosis factor (Yếu tố hoại tử u)
: Toll-like receptor (Thụ thể giống Toll)
: Transforming growth factor
: tissue Plasminogen activator
: urokinase Plasminogen activator

3.22

Tên bảng

Trang

Phân bố theo nhóm tuổi

56

Tỷ lệ các yếu tố nguy cơ và tăng bạch cầu

58

Số lượng và nồng độ trung bình một số các yếu tố

61

Nồng độ trung vị IL-6 ở nhóm bệnh và nhóm chứng

61

Nồng độ trung bình C3, C4 ở nhóm bệnh và nhóm chứng

62

Nồng độ trung vị các yếu tố khác ở nhóm bệnh và nhóm

62



66

Nồng độ trung vị các yếu tố khác theo tăng huyết áp

67

Nồng độ trung vị IL-6 theo tình trạng rối loạn lipid máu

67

Nồng độ trung bình C3, C4 theo tình trạng rối loạn lipid máu

68

Nồng độ trung vị các yếu tố khác theo rối loạn lipid máu

68

Nồng độ trung vị IL-6 theo tiền sử hút thuốc lá

69

Nồng độ trung bình C3, C4 theo tiền sử hút thuốc lá

69

Nồng độ trung vị các yếu tố khác theo tiền sử hút thuốc lá

70

3.26

Nồng độ trung bình C3, C4 theo kết quả chụp động mạch

72

vành
3.27

Nồng độ trung vị các yếu tố khác theo kết quả chụp động

73

mạch vành
3.28

Nồng độ trung vị IL-6 giữa nhồi máu cơ tim ST chênh lên và

73

đau thắt ngực không ổn định
3.29

Nồng độ trung bình C3, C4 giữa nhồi máu cơ tim ST chênh

74

lên và đau thắt ngực không ổn định
3.30


76

không ổn định
3.35

Nồng độ trung bình C3, C4 giữa nhồi máu cơ tim và đau thắt

77

ngực không ổn định
3.36

Nồng độ trung vị các yếu tố khác giữa nhồi máu cơ tim và
đau thắt ngực không ổn định

77


Bảng

Tên bảng

Trang

3.37

Bảng phân tích mối liên quan đơn biến giữa các yếu tố

78



3.43

Nồng độ trung vị IL-6 trước và sau điều trị trong nhóm điều

82

trị nội khoa
3.44

Nồng độ trung bình C3, C4 trước và sau điều trị trong nhóm

83

điều trị nội khoa
3.45

Nồng độ trung vị các yếu tố khác trước và sau điều trị nhóm

83

điều trị nội khoa
3.46

Nồng độ trung vị IL-6 trước và sau điều trị trong nhóm can

84

thiệp động mạch vành
3.47

86


DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ

Tên biểu đồ

Trang

3.1

Phân bố theo tuổi.

56

3.2

Phân bố theo tuổi trung bình trên nhóm nghiên cứu

57

3.3

Phân bố giới tính trên nhóm bệnh nhân và nhóm chứng

57

3.4


2.
3

Tên sơ đồ

Trang

Sơ đồ chẩn đoán hội chứng mạch vành cấp

42

Sơ đồ nghiên cứu

46

Sơ đồ phản ứng đo IL-6.

48


DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình

Tên hình

Trang

1.1

Tổn thương xơ vữa động mạch.

Các yếu tố tham gia vào cơ chế sinh bệnh của hội chứng
mạch vành cấp

19

1.7

Vai trò của viêm trong vỡ mảng xơ vữa và huyết khối

23

1.8

Phân loại hội chứng mạch vành cấp dựa trên cơ chế gây ra

1.9

mảng xơ vữa không ổn định ở các nhóm bệnh nhân khác nhau

28

Hoạt động đa chức năng của IL-6

33

1.10 Con đường họat hóa bổ thể trong xơ vữa mạch máu.
1.11

Vai trò của viêm trong xơ vữa động mạch và hội chứng
mạch vành cấp

trọng trong sự khởi đầu cũng như diễn tiến của các mảng xơ vữa (MXV) [8],
[9], [10]. Có sự liên quan giữa quá trình viêm và bệnh lý xơ vữa động mạch
cũng như hội chứng mạch vành cấp. Do đó, việc khảo sát các dấu ấn liên
quan đến quá trình viêm ngày càng được quan tâm, giúp phân tầng các yếu
tố nguy cơ của bệnh động mạch vành cũng như cải thiện khả năng tiên
lượng bệnh động mạch vành. Trong số các loại dấu ấn, các dấu ấn viêm
và miễn dịch không đặc hiệu high sensitive C-reactive protein (hsCRP), bổ
thể C3, C4 và interleukin-6 (IL-6) được quan tâm nhiều. Các nghiên cứu
gần đây trên thế giới cho thấy, xác định nồng độ các yếu tố này có thể góp
phần trong việc tiên lượng tình trạng nặng nhẹ của bệnh và qua đó có thể
gợi ý hướng điều trị phù


2

hợp hơn cho bệnh. Ở Việt Nam đã có một số công trình khảo sát yếu tố
hsCRP và cytokin trong hội chứng mạch vành cấp [11], [12], [13], [14]. Mặc
dù hsCRP có vai trò nhất định trong tiên lượng hội chứng mạch vành cấp, vẫn
cần phải khảo sát thêm các yếu tố khác cũng như liên quan giữa các yếu
tố với nhau để giúp cho nhận định được toàn diện hơn [3], [15], [16]. Trong
các đáp ứng viêm, luôn có sự tham gia của tế bào miễn dịch, tác động vào
cơ chế viêm qua các cytokin. Theo hướng này, các nghiên cứu đã khảo sát
các yếu tố của quá trình viêm từ dấu ấn bề mặt tế bào miễn dịch, các
cytokin khác nhau, yếu tố đông máu, thụ thể bề mặt tiểu cầu[17], [18], [19].
Ngoài hsCRP, còn nhiều cytokin, các yếu tố viêm cần được nghiên cứu thêm
để nhấn mạnh được vai trò cytokin trong hội chứng mạch vành cấp. Tuy
nhiên, hiện nay ở nước ta chưa có nghiên cứu nào đề cập đồng thời nhiều
yếu tố viêm, yếu tố miễn dịch không đặc hiệu bao gồm hsCRP, interleukin6, các bổ thể C3, C4 cùng với các yếu tố tiên lượng trong hội chứng mạch
vành cấp được công bố.
Từ những cơ sở lý luận và thực tiễn trên, chúng tôi tiến hành nghiên

(BMV) ở các nước phương Tây đã giảm trong vài thập niên qua, nhưng tỷ lệ
mắc bệnh vẫn đang tăng và một số lớn bệnh nhân vẫn bị HCMVC và đột tử
tim mạch. HCMVC xảy ra như một kết quả của thiếu máu cục bộ cấp cơ tim
và biểu hiện của nó gồm NMCT và ĐTNKOĐ [21]. Ở Mỹ, năm 2006 số bệnh
nhân bị HCMVC là 1,365 triệu bệnh nhân, trong đó khoảng 60% là NMCT,
40% là ĐTNKOĐ. Bệnh tim mạch được xem là nguyên nhân gây tử vong
hàng đầu ở Mỹ. Tại các nước phát triển, NMCT là một trong các bệnh thường
gặp nhất. Tần suất NMCT cấp thay đổi tùy theo nước phát triển hay nước


4

đang phát triển, tại Mỹ có thể có một triệu bệnh nhân NMCT cấp mỗi năm,
các nước Châu Á một khi phát triển như các nước phương Tây cũng có tần
suất NMCT gia tăng, tại Việt Nam, tần suất bệnh cũng ngày càng cao. Tại
bệnh viện Chợ Rẫy: vào cuối thập niên 1970 có 45 trường hợp NMCT cấp
trong 10 năm (1970- 1980). Vào cuối thập niên 1980 có 20 trường hợp mỗi
năm và vào cuối thập niên 1990 là 40 trường hợp mỗi năm. Theo thống
kê của Sở Y Tế TP. Hồ Chí Minh thì chỉ riêng năm 2000 đã có 3 222 trường
hợp bị NMCT và đã tử vong 122 trường hợp. Trong 6 tháng đầu năm 2001,
đã có 1725 bệnh nhân bị NMCT [20]. Đây là bệnh có tử vong cao (khoảng
30%), trong đó khoảng một nửa số bệnh nhân chết trước khi kịp đến bệnh
viện [1].
1.2. CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP VÀ VAI TRÒ
CỦA CÁC YẾU TỐ MIỄN DỊCH TRONG CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA HỘI CHỨNG
MẠCH VÀNH CẤP
Nhiều chứng cứ cho thấy có quá trình viêm trong cơ chế bệnh sinh của
HCMVC [22], [23], [24] . Những tế bào viêm khu trú phóng thích các cytokin
làm hoạt hóa nội mô, thêm vào đó các cytokin tiền viêm thúc đẩy MXV bong
ra. Từ thập niên 90, các nghiên cứu đã cho thấy rõ vai trò của các dấu ấn sinh

ĐMV, tuy nhiên khoảng 40% bệnh nhân tử vong do bệnh ĐMV có nồng độ
cholesterol không cao [33], [34]. Trong suốt thập niên 90, nhiều nghiên cứu cho
thấy nhiều yếu tố khác như đông máu, huyết khối, yếu tố gây viêm, yếu tố di
truyền cũng có ảnh hưởng lớn đến bệnh ĐMV [24], [35], [36].
Thành động mạch không phải là cấu trúc tĩnh, nó có thể tự thích
ứng bằng cách tái cấu trúc, tăng đường kính bên ngoài để thích ứng với sự
phát triển của MXV mà không gây hẹp lòng động mạch. Kích thước MXV
không quan trọng bằng tính ổn định của MXV bị suy giảm, đưa đến sự tổn
thương cho bệnh nhân do huyết khối động mạch. Nhiều yếu tố có thể đưa
đến sự mất


6

ổn định của MXV và hậu quả là biến cố HCMVC [37], [38], [39]. Một số cơ
chế được đưa ra như chức năng tế bào nội mô suy yếu, có thể do mất tế
bào nội mô, sự bộc lộ collagen và yếu tố mô, sự hình thành huyết khối trên
bề mặt MXV. Tính ổn định của MXV suy giảm được đánh dấu bằng sự hiện
diện lõi lipid lớn và chỏm mô sợi mỏng với vài tế bào cơ trơn. Sự kết tập tiểu
cầu với lõi lipid khởi đầu sự hình thành huyết khối. Hoạt động miễn dịch
của tế bào lympho T và đại thực bào (ĐTB) đóng góp vào sự bong của MXV.
Tất cả các thay đổi trên kết hợp với nhau tạo nên các nguy cơ đối với BMV.
Quá trình XVĐM có sự tham gia của nhiều yếu tố tạo thành, và được ghi
nhận rõ phản ứng viêm trong vùng tổn thương đóng góp quan trọng đối với
sự khởi đầu và tiến triển của MXV, trong khi một số khảo sát về bệnh học
mô và hóa miễn dịch tế bào cho thấy quá trình viêm cấp có thể làm mất ổn
định mô sợi do đó khởi phát sự vỡ của MXV đưa đến nguy cơ huyết khối
mạch vành. Một cách khác, các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy một sự kết
hợp chặt chẽ giữa biểu hiện lâm sàng của bệnh XVĐM và các dấu ấn hệ
thống của sự viêm, như số lượng bạch cầu, các protein của giai đoạn viêm


1.2.2. Ứ đọng lipoprotein và vai trò của tế bào miễn dịch
1.2.2.1. Vai trò của hoạt hóa tế bào nội mô, phân tử kết dính và chemokin
Tăng cholesterol máu gây hoạt hóa nội mô ở động mạch kích thước
vừa và lớn. Sự thâm nhiễm và lắng đọng lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) ở lớp
áo trong động mạch khởi động đáp ứng viêm ở thành động mạch. Sự biến
đổi LDL do oxy hóa hoặc dưới tác động của enzym ở lớp áo trong đưa đến
giải phóng phospholipid và yếu tố viêm hoạt hóa tế bào nội mô, nhất là ở
vị trí huyết động học mạnh. Máu chảy qua đỉnh của mảng XVĐM gây tăng
biểu lộ các phân tử kết dính bởi tế bào nội mạc. Do đó, sức căng huyết động
học và sự tích tụ lipid có thể khởi động quá trình viêm ở động mạch. Tiểu
cầu là tế bào máu đầu tiên đến nơi hoạt hóa nội mạc. Các glycoprotein Ib
và IIb/IIIa của tiểu cầu kết hợp với phân tử trên tế bào nội mô, có thể góp
phần vào sự hoạt hóa tế bào nội mô. Tế bào nội mô được hoạt hóa bộc lộ
nhiều loại phân tử kết dính bạch cầu, gây dính tế bào máu vào chỗ hoạt
hóa như ICAM-1, VCAM-1. VCAM-1 được điều hòa trong đáp ứng đối với sự
tăng cholesterol máu, các tế bào mang thụ thể VCAM-1 như các tế bào
mono, tế bào lympho dễ dàng dính vào các vị trí này. Khi tế bào máu gắn vào
thụ thể, các chemokin được sản xuất trong lớp áo trong kích thích tế bào
xâm nhập xuyên qua chỗ kết nối gian bào của nội mô vào khoang dưới nội
mô. Ở những bệnh nhân tăng cholesterol máu, lượng LDL tăng xâm nhiễm
và tích tụ ở lớp nội mạc động mạch, đặc biệt ở những nơi chịu tác động
lớn của dòng máu. Các ĐTB thu dọn các hạt LDL đã biến đổi để trở thành tế
bào bọt [24].


9

Hình1.2. Thâm nhiễm LDL kích hoạt viêm trong thành động mạch
Nguồn gốc: theo Hansson G.K. (2005) [24]

khỏe mạnh, số lượng CD14+,CD16+ có tương quan nghịch với nồng độ
lipoprotein trọng lượng cao và tương quan thuận với nồng độ lipid sinh
xơ vữa. Các thụ thể giống Toll (TLR) là các thụ thể nhận diện tương ứng
được biểu lộ bởi tế bào miễn dịch tự nhiên, và các thụ thể TLR có thể nhận
diện một số lượng lớn các phân tử kết hợp với tác nhân gây bệnh. Có thể
tăng tín hiệu TLR do sự nhạy cảm của các tế bào này đối với
lipopolysaccaride và các phân tử vi sinh khác, tất cả hiện diện tăng lên ở
vùng XVĐM. Những tế bào trình diện kháng nguyên nhạy cảm này điều hòa
mạnh mẽ sự sản xuất các cytokin như TNF-α, IL-12, IL-23 và
metalloproteinase-9, và làm tăng tính ổn định MXV. Gần đây, tiểu cầu người
được mô tả có biểu lộ thụ thể TLR có khả năng nhận diện yếu tố vi khuẩn.
Hoạt hóa TLR đưa đến (một cách trực tiếp) ngưng tập tiểu cầu và tăng kết
dính tiểu cầu với collagen dưới điều kiện dòng máu chảy. Hơn nữa sự kích
thích TLR, đặc biệt TLR-2, đưa đến tăng đáng kể tương tác tiểu cầu- bạch cầu
và khuếch đại tín hiệu viêm nguồn gốc từ tiểu cầu. Những phát hiện này,
nhấn mạnh vai trò tiểu cầu như tế bào miễn dịch tham gia đáng kể vào cả
hai quá trình viêm và huyết khối. TLR-2 tiểu cầu và hệ thống miễn dịch tự
nhiên liên quan đã kết hợp với bệnh lý tim mạch và các yếu tố nguy cơ


11

của bệnh tim mạch. Sự kích thích TLR-2 có thể tăng sự trưởng thành và sự
chuyển lớp mẫu