BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
----------

VŨ MẠNH TIẾN

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ
PHỨC CHẤT CỦA ĐỒNG HƢỚNG LÀM
XÚC TÁC CHO PHẢN ỨNG OXY HÓA
CHỌN LỌC CẤU TRÚC OLEFIN

KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ
HÀ NỘI - 2018


BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
----------

VŨ MẠNH TIẾN
Mã sinh viên: 1301417

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ
PHỨC CHẤT CỦA ĐỒNG HƢỚNG LÀM
XÚC TÁC CHO PHẢN ỨNG OXY HÓA
CHỌN LỌC CẤU TRÚC OLEFIN
KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ
Người hướng dẫn:
1. PGS. TS. Nguyễn Đình Luyện
2. NCS. Nguyễn Minh Ngọc
Nơi thực hiện:

Hà Nội, ngày 10 tháng 5 năm 2018
Sinh viên
Vũ Mạnh Tiến


MỤC LỤC
LỜI CẢM ƠN
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
DANH MỤC CÁC BẢNG
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
ĐẶT VẤN ĐỀ................................................................................................................. 1
CHƢƠNG 1. TỔNG QUAN ......................................................................................... 2
1.1. Các phƣơng pháp oxy hóa chọn lọc alken thành hợp chất aldehyd .............. 2
1.1.1. Phản ứng ozon phân ...................................................................................... 2
1.1.2. Phản ứng oxy hóa Lemieux – Johnson sử dụng xúc tác OsO4 ...................... 2
1.1.3. Oxy hóa sử dụng chất xúc tác N-Hydroxyphthalimid (NHPI) và tác nhân
O2 ............................................................................................................................. 3
1.1.4. Oxy hóa sử dụng xúc tác là AIBN (2,2 – azobis isobutyrinitril) với tác
nhân O2 .................................................................................................................... 4
1.1.5. Sử dụng hợp chất rutheni làm xúc tác ........................................................... 5
1.1.6. Sử dụng hợp chất của sắt làm xúc tác ........................................................... 6
1.1.7. Sử dụng xúc tác phức đồng (II)

5,7,12,14-tetramethyl-1,4,8,11-

tetraazacyclotetradeca-4,7,11,14-tetraen ............................................................... 7
1.1.8. Sử dụng phức đồng (II) bisacetylaceton-ethylendiimin làm xúc tác ............. 8
1.1.9. Sử dụng phức acetylacetonat kim loại làm xúc tác ....................................... 9
1.2. Ứng dụng phản ứng oxy hóa chọn lọc cấu trúc olefin trên nguyên liệu
eugenol ........................................................................................................................ 9

4.3. Về cấu trúc sản phẩm ....................................................................................... 33
4.3.1. Về cấu trúc của LH2 .................................................................................... 33
4.3.2. Về cấu trúc của LCu .................................................................................... 34
4.4. Về phản ứng oxy hóa eugenol và O-acetyleugenol. ....................................... 35
4.4.1. Về vai trò của chất xúc tác .......................................................................... 35
4.4.2. Về ảnh hưởng của loại dung môi ................................................................ 36


4.4.3. Về ảnh hưởng của nhiệt độ .......................................................................... 36
4.4.4. Về ảnh hưởng của tỉ lệ mol H2O2 : eugenol ................................................ 36
4.4.5. Về cơ chế hình thành các sản phẩm ............................................................ 36
4.4.6. Về tính chọn lọc của phản ứng. ................................................................... 40
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ..................................................................................... 42
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT
Δ

Độ chuyển dịch hóa học

νmax

Số sóng tương ứng với cực đại hấp thụ bức xạ hồng ngoại của dao
động hóa trị

1

H-NMR


KLPT

Khối lượng phân tử

IR

Phổ hồng ngoại (Infrared spectroscopy)

LCu

Phức đồng (II) bisacetylaceton-ethylendiimin

MCu

Phức

đồng

(II)

5,7,12,14-tetramethyl-1,4,8,11-tetraazacyclo

tetradeca-4,7,11,14-tetraen
ACu

Phức đồng (II) acetylacetonat

m/z


tt/tt

Tỷ lệ (thể tích: thể tích)


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 2.1. Danh mục các dung môi, hóa chất ................................................................14
Bảng 2.2. Danh mục các dụng cụ, thiết bị .....................................................................15
Bảng 3.1. Kết quả phân tích phổ MS của LH2 ..............................................................19
Bảng 3.2. Kết quả phân tích phổ IR của LH2 ................................................................19
Bảng 3.3. Kết quả phân tích phổ 1H-NMR và 13C-NMR của LH2 ................................20
Bảng 3.4. Kết quả phân tích phổ MS của LCu ..............................................................21
Bảng 3.5. Kết quả phân tích phổ IR của LCu................................................................22
Bảng 3.6. Kết quả phân tích phổ 1H-NMR của LCu .....................................................22
Bảng 3.7. Kết quả phân tích phổ MS của ACu .............................................................24
Bảng 3.8. Kết quả phổ MS hỗn hợp phản ứng oxy hóa eugenol với xúc tác LCu ........25
Bảng 3.9. Kết quả phổ MS hỗn hợp phản ứng oxy hóa O-acetyleugenol .....................29


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
Hình 1.1. Phản ứng ozon phân nối đôi ............................................................................2
Hình 1.2. Phản ứng oxy hóa Lemieux – Johnson ............................................................2
Hình 1.3. Oxy hóa cắt mạch nối đôi dùng NHPI và O2 ..................................................3
Hình 1.4. Cơ chế phản ứng oxy hóa cắt mạch nối đôi dùng NHPI và O2 .......................4
Hình 1.5. Phản ứng oxy hóa cắt mạch nối đôi dùng AIBN và O2 ...................................4
Hình 1.6. Cơ chế phản ứng oxy hóa phân cắt mạch nối đôi dùng AIBN và O2 ..............5
Hình 1.7. Ứng dụng xúc tác muối RuCl3 trong oxy hóa cắt mạch nối đôi......................6
Hình 1.8. Oxy hóa sử dụng xúc tác [cis-Ru(II)(dmp)2(H2O)2]2+ .....................................6
Hình 1.9. Oxy hóa styren theo phương pháp của Dhakshinamoorthy ............................7
Hình 1.10. Oxy hóa styren theo phương pháp của Angela Gonzalez-de-Castro ............7

ĐẶT VẤN ĐỀ
Oxy hóa chọn lọc cấu trúc olefin thành aldehyd là một phản ứng cơ bản trong
tổng hợp hữu cơ. Sản phẩm của phản ứng – các aldehyd được ứng dụng rộng rãi trong
các lĩnh vực của đời sống như: công nghiệp thực phẩm, mỹ phẩm và dược phẩm, công
nghiệp hóa chất,…[6], [13] Hơn thế nữa, aldehyd cũng là chất trung gian quan trọng
trong nghiên cứu tổng hợp Hóa dược [1]. Hiện nay, nghiên cứu oxy hóa olefin thành
aldehyd là hướng nghiên cứu được nhiều tác giả lựa chọn. Tuy nhiên, từ phản ứng
ozon phân kinh điển cho đến những nghiên cứu hiện đại sử dụng các xúc tác kim loại
như Fe [10], Pd [41], Au [11], Ru[44]... đều gặp các vấn đề về hiệu suất, chi phí xúc
tác, tính an toàn và thân thiện với môi trường. Chính vì vậy, việc phát triển những
phương pháp đơn giản và chọn lọc cho phản ứng này là cần thiết. Trong vòng 20 năm
trở lại đây, phức kim loại acetylacetonat nhờ đặc tính rẻ tiền và thân thiện với môi
trường được các nhà hóa học tích cực nghiên cứu về khả năng xúc tác trong phản ứng
oxy hóa, mà trong đó có cả sự oxy hóa chọn lọc nối đôi C=C [7], [20], [36]. Mặt khác,
một số nghiên cứu gần đây sử dụng tác nhân H2O2, kết hợp với xúc tác là phức chất
của đồng với các phối tử Schiff-base cho kết quả tốt, phản ứng đạt hiệu suất cao [30],
[38]. Tuy vậy, các nghiên cứu này đa phần mới chỉ thực hiện trên các dẫn chất styren
(liên kết olefin liên hợp trực tiếp với nhân thơm). Do đó, việc nghiên cứu các xúc tác
phức hợp này để oxy hóa các olefin dạng khác sẽ mở ra tiềm năng ứng dụng lớn, nhiều
quy trình tổng hợp thuốc có thể sử dụng phản ứng này.
Xuất phát từ các vấn đề trên, chúng tôi quyết định thực hiện đề tài: “Nghiên cứu
tổng hợp một số phức chất của đồng hướng làm xúc tác cho phản ứng oxy hóa chọn
lọc cấu trúc olefin” với hai mục tiêu sau:
1. Tổng hợp được 2 phức đồng là đồng (II) bisacetylaceton-ethylendiimin và
đồng (II) acetylacetonat.
2. Khảo sát tính chọn lọc của 2 xúc tác trên đối với phản ứng oxy hóa cấu trúc
olefin của eugenol và O-acetyleugenol.

1


thực hiện bằng tác nhân OsO4, sau đó NaIO4 sẽ phân cắt 1,2-diol tạo ra hợp chất
aldehyd. Lượng dư periodat được sử dụng để tái tạo xúc tác OsO4 [33].
 Hạn chế của phƣơng pháp:
Phản ứng Lemieux-Johnson kinh điển tạo ra nhiều sản phẩm phụ và có hiệu suất
thấp (20-30%) [33]. Để cải thiện hiệu suất, tác giả Zhendong Jin giữ nguyên điều kiện
phản ứng nhưng sử dụng thêm chất xúc tác là 2,6-lutidin, kết quả thu được rất tốt, hiệu
suất phản ứng lên đến hơn 80% [46].
1.1.3. Oxy hóa sử dụng chất xúc tác N-Hydroxyphthalimid (NHPI) và tác nhân O2
 Phƣơng trình phản ứng: (hình 1.3)

Hình 1.3. Oxy hóa cắt mạch nối đôi dùng NHPI và O2
 Mô tả:
O2 được sục vào hỗn hợp phản ứng gồm NHPI (10-20 %mol) và 0,2 mmol alken
trong dung môi DMA (dimethylacetamid). Duy trì phản ứng ở nhiệt độ 80oC trong 24
giờ [28].
 Ƣu nhƣợc điểm của phƣơng pháp:
 Ưu điểm:
An toàn, thân thiện với môi trường (thông qua việc sử dụng O2 làm tác nhân oxy
hóa). Chi phí thấp. Hiệu suất phản ứng tốt, ít sản phẩm phụ.
 Nhược điểm:
Nghiên cứu mới chỉ đưa ra báo cáo về hiệu suất của các phản ứng khi olefin ban
đầu là dẫn chất styren, những loại olefin khác không được báo cáo.
 Cơ chế phản ứng: (hình 1.4)
Gốc tự do A được tạo ra từ sự phân cắt đồng ly của NHPI. Sau đó A sẽ tấn công
vào liên kết đôi tạo ra gốc tự do B – gốc này sau đó bị bẫy bởi O2 để tạo thành gốc tự
do C. Tiếp theo C đóng vòng nội phân tử tạo vòng 4 cạnh dioxetan (chất D), đồng thời
tái tạo lại A. Cuối cùng, dưới ảnh hưởng của nhiệt độ, chất D tách ra phân tử HCHO
tạo thành hợp chất carbonyl [28].
3


tổng quan một số nghiên cứu oxy hóa phân cắt nối đôi thành aldehyd sử dụng các hợp
chất kim loại của rutheni [9], [40], [44], sắt [4], [7], [10], [34] và đồng [30], [38], [43].
1.1.5. Sử dụng hợp chất rutheni làm xúc tác
Năm 2001, tác giả Dan Yang công bố phương pháp sử dụng muối RuCl3 làm xúc
tác trong phản ứng phân cắt nối đôi alken thành hợp chất carbonyl [44].
 Phƣơng trình phản ứng: (hình 1.7)

5


Hình 1.7. Ứng dụng xúc tác muối RuCl3 trong oxy hóa cắt mạch nối đôi
 Mô tả:
 Với các alken có nối đôi ở đầu mạch, lựa chọn tác nhân RuCl3-NaIO4 trong
CH3CN-H2O (6:1) cho hiệu suất cao nhất.
 Với các aryl olefin, lựa chọn tác nhân RuCl3-Oxon-NaHCO3 trong CH3CN-H2O
(1,5:1) cho hiệu suất cao nhất.
 Với các alken thông thường, lựa chọn tác nhân RuCl3-NaIO4 trong 1,2dicloroethan-H2O (1:1) cho hiệu suất cao nhất.
 Ƣu nhƣợc điểm:
 Ưu điểm: Dễ tiến hành, cho phản ứng có hiệu suất cao cả với ba loại olefin (lần
lượt là 94-85-70%).
 Nhược điểm: RuCl3 cũng là một nguyên liệu đắt tiền.
Tiếp tục hướng nghiên cứu sử dụng hợp chất rutheni làm xúc tác, năm 2005, tác
giả Kogan và cộng sự đã công bố một hợp chất của rutheni là [cisRu(II)(dmp)2(H2O)2]2+(dmp=2,9-dimethylphenanthrolin) sử dụng làm xúc tác trong
phản ứng oxy hóa phân cắt nối đôi chọn lọc [40]. Điểm mạnh của nghiên cứu là khi sử
dụng phức rutheni này làm xúc tác, chỉ cần sử dụng tác nhân oxy hóa trung bình yếu là
H2O2, điều kiện phản ứng êm dịu (50oC) cũng cho hiệu suất phản ứng rất tốt (>80%).
Mặt khác, dùng H2O2 làm tác nhân oxy hóa cũng là một xu hướng được nhiều nhà hóa
học theo đuổi nhờ tính thân thiện với môi trường của nó.

Hình 1.8. Oxy hóa sử dụng xúc tác [cis-Ru(II)(dmp)2(H2O)2]2+


Đi từ các nguyên liệu rẻ tiền là 1,2-diethylendiamin, đồng clorid dihydrat,
acetylaceton, hydroperoxid.

-

Điều kiện phản ứng êm dịu: 30oC/1 giờ.

-

Tác nhân oxy hóa H2O2 an toàn, thân thiện với môi trường.

-

Lượng xúc tác dùng cho mỗi phản ứng rất tiết kiệm, chỉ là 0,4 mol%.

-

Hiệu suất cao, tính chọn lọc cao.

 Nhược điểm:
-

Chưa được nghiên cứu đầy đủ trên các cấu trúc alken mà ở đó nối đôi không
được liên hợp với vòng thơm (aliphatic alken).

1.1.8. Sử dụng phức đồng (II) bisacetylaceton-ethylendiimin làm xúc tác
Trong phương pháp này, Willingh và cộng sự sử dụng phức đồng (II)
bisacetylaceton-ethylendiimin làm xúc tác cho phản ứng oxy hóa cắt mạch nối đôi
C=C của styren với tác nhân oxy hóa H2O2 [43]. Phản ứng tiến hành trong CH3CN ở

Hiệu suất phản ứng chưa được tốt.
8


1.1.9. Sử dụng phức acetylacetonat kim loại làm xúc tác
Các acetylacetonat kim loại là các phức hợp phối hợp thu được từ anion
acetylacetonat và các cation kim loại, thường là kim loại chuyển tiếp. Phức chất dạng
này từ lâu đã được các nhà khoa học tổng hợp để sử dụng làm xúc tác cho các phản
ứng hữu cơ. Có thể kể đến ứng dụng kinh điển của xúc tác này trong các phản ứng
ghép đôi C-C, C-O. Trong những năm gần đây, các acetylacetonat kim loại còn được
tích cực nghiên cứu làm xúc tác cho các phản ứng oxy hóa ví dụ như: hydroxyl oxy
hóa các aren thành hydroxyare, oxy hóa các alken thành epoxid, và đặc biệt, có cả ứng
dụng trong phản ứng oxy hóa phân cắt nối đôi dẫn chất styren thành dẫn chất
benzaldehyd qua chất trung gian epoxid [7], [20], [36] (hình 1.13).

Hình 1.13. Các phản ứng oxy hóa sử dụng phức acetylacetonat làm xúc tác
Hơn thế nữa, trong một nghiên cứu của Michael H. Robbins và Russell S.
Drago (1997) , phức đồng (II) acetylacetonat được báo cáo là có khả năng kích hoạt tốt
H2O2 cho quá trình oxy hóa [35]. Do đó chúng tôi nhận thấy tiềm năng từ xúc tác đồng
này cho phản ứng oxy hóa phân cắt olefin .
1.2. Ứng dụng phản ứng oxy hóa chọn lọc cấu trúc olefin trên nguyên liệu eugenol
1.2.1. Đôi nét về eugenol
 Công thức hóa học: C10H12O2

 Danh pháp IUPAC: 2-methoxy-4-(prop-2-en-1-yl)phenol.
9


Tên khác:
 4-allyl-2-methoxyphenol

10


xuất tự nhiên. Vanillin được tổng hợp từ nguồn chính là lignin. Một hướng đi khác,
tổng hợp vanillin từ eugenol cũng được nhiều tác giả nghiên cứu. Các phương pháp
sau đây đều ứng dụng phản ứng oxy hóa cắt mạch nối đôi trên trung gian isoeugenol.
Năm 1924, Aoyama và Otake công bố phương pháp tổng hợp vanillin từ eugenol
bằng cách đồng phân hóa eugenol với tác nhân KOH thành isoeugenol rồi dùng phản
ứng ozon phân cắt mạch [5] (hình 1.14)

Hình 1.14. Tổng hợp vanillin từ eugenol theo Aoyama và Otake
Năm 1977, Lampman đồng phân hóa eugenol thành isoeugenol nhưng phản ứng
oxy hóa cuối cùng được thực hiện với tác nhân nitrobenzen thay vì ozon phân [25].
Năm 2009, Lưu Thị Xuân và cộng sự đã nghiên cứu quá trình tổng hợp vanillin từ
eugenol thông qua con đường đồng phân hóa eugenol thành isoeugenol với tác nhân
KF/Al2O3 rồi oxy hóa isoeugenol với tác nhân KMnO4/CuSO4.5H2O [29] (hình 1.15)

Hình 1.15. Tổng hợp vanillin từ eugenol theo Lƣu Thị Xuân
1.2.2.2. Tổng hợp berberin từ eugenol
Berberin - một isoquinolin alcaloid thiên nhiên được biết đến với tác dụng
kháng khuẩn, đặc biệt rất hiệu quả trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn đường tiêu hóa
[19]. Kết quả nghiên cứu trên các mô hình dược lý thực nghiệm đã chứng minh ngoài
kháng khuẩn, kháng nấm, berberin còn thể hiện nhiều tác dụng sinh học quan trọng
khác như hạ đường huyết, chống ung thư, hạ lipid máu, chống ung thư, hạ huyết áp,
bảo vệ nơ-ron thần kinh, chống trầm cảm, giải lo âu, chống viêm, giảm đau, ức chế
11


acetyl cholinesterase…[15], [23]. Hiện nay, berberin chủ yếu được sản xuất bằng con
đường chiết xuất. Tại Việt Nam, do nhiều năm khai thác, nguồn dược liệu chiết

hydroxytyrosol từ nguyên liệu eugenol đã được đề xuất [3] (hình 1.17). Tiến hành
ozon phân eugenol 1 trong ethanol ở nhiệt độ rất thấp (-78oC) thu được homovanillin
2. Khử 2 bằng tác nhân NaBH4, tạo ra dẫn chất 5. Demethyl 5 bằng nhôm iodid trong
dung môi acetonitril có mặt xúc tác chuyển pha tetrabutylamoniiodid (TBAI) sẽ thu
được hydroxytyrosol 6.

Hình 1.17. Tổng hợp hydroxytyrosol từ eugenol
Nhận xét:
Ở các con đường tổng hợp berberin, hydroxytyrosol từ eugenol thì phản ứng
oxy hóa alken 1 - eugenol thành aldehyd 2 - homovanillin đóng vai trò quan trọng. Các
tài liệu dùng phản ứng ozon phân kinh điển cho hiệu suất cao [3], [14], tuy nhiên gặp
phải vấn đề về tính an toàn và điều kiện áp dụng. Do vậy, việc nghiên cứu phương
pháp đơn giản cho phản ứng này là cần thiết.
1.3. Lựa chọn hƣớng nghiên cứu
Theo những phân tích ở trên, sự oxy hóa olefin thành aldehyd tương ứng đóng
vai trò đặc biệt trong tổng hợp Hóa dược nói riêng và tổng hợp hữu cơ nói chung, góp
phần to lớn vào các ứng dụng trong cuộc sống. Qua các nghiên cứu đã có về phản ứng
này, chúng tôi đánh giá các nghiên cứu sử dụng phức của đồng với phối tử Schiff-base
(MCu và LCu) ở trên cao nhất bởi tính hiệu dụng của nó: chi phí rẻ, hóa chất sẵn có,
điều kiện tiến hành phản ứng oxy hóa nhẹ nhàng nhưng vẫn cho tính chọn lọc tốt.
Đồng thời, từ các tài liệu tham khảo được, chúng tôi cũng nhận thấy được tiềm năng
xúc tác cho phản ứng oxy hóa chọn lọc nối đôi của phức acetylacetonat kim loại nói
chung và phức đồng (II) acetylacetonat nói riêng. Trong nghiên cứu trước đó tại bộ
môn Công nghiệp Dược, tác giả Cấn Quang Thành đã sử dụng phức MCu và phức sắt
(III) acetylacetonat xúc tác cho phản ứng oxy hóa eugenol, kết quả chưa thu được
aldehyd mong đợi. Chính vì vậy, nhằm cung cấp xúc tác hiệu quả hơn cho phản ứng
này chúng tôi thực hiện đề tài: “Nghiên cứu tổng hợp một số phức chất của đồng
hướng làm xúc tác cho phản ứng oxy hóa chọn lọc cấu trúc olefin”.
13


Acid hydrocloric đặc (36-38%)

Trung Quốc

4.

Acetylaceton

Merck

5.

Anhydrid acetic

Merck

6.

Dicloromethan

Trung Quốc

7.

Đồng clorid dihydrat

Trung Quốc

8.


Methanol

Trung Quốc

14.

Natri acetat

Trung Quốc

15.

Natri carbonat

Trung Quốc

16.

Natri sulfat khan

Trung Quốc

17.

n-hexan

Trung Quốc

18.


Đức (Merck)

2

Bình cầu 1 cổ dung tích 50 mL, 100 mL

Đức

3

Bình cầu 2 cổ dung tích 100 mL

Đức

4

Bình nhỏ giọt dung tích 100 mL

Đức

5

Bình nón dung tích 100 mL

Đức

6

Bình gạn dung tích 250 mL


Đức

12

Cột sắc ký

Đức

13

Đèn tử ngoại

Đức

14

Đèn hồng ngoại

Việt Nam

15

Giấy chỉ thị vạn năng

Trung Quốc

16

Giấy lọc


Trung Quốc

22

Pipet chia vạch 1 mL, 5 mL, 10 mL

Đức

23

Sinh hàn hồi lưu

Đức

24

Phễu thủy tinh

Việt Nam

25

Tủ sấy Memmert

Đức

26

Tủ sấy chân không