Bộ giáo dục Đo tạo

Bộ y tế

Trờng đại học Dợc H Nội

Nguyễn Thị Lê Nh

Đánh giá hiệu quả của
thuốc bisoprolol trong điều trị suy tim
có chức năng tâm thu thất trái 35%
tại bệnh viện việt tiệp hải Phòng

Chuyên ngành : Dợc lâm sng
Mã số : 607305

Luận văn thạc sỹ dợc học

Ngời hớng dẫn khoa học:
TS. Vũ Thị Trâm

H nội - 2012


Lời cảm ơn
Trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và hoàn thành luận án, tôi đã
nhận đợc rất nhiều sự giúp đỡ nhiệt tình của thầy cô, các bạn đồng nghiệp và
các cơ quan liên quan. Bản luận án này sẽ không hoàn thành đợc nếu không
có sự giúp đỡ quý báu của mọi ngời.
Trớc hết tôi xin bày tỏ lòng kính trọng, biết ơn sâu sắc đến TS. Vũ Thị
Trâm -Trng b môn dc lý trng i hc Dc H Ni - Ngời thầy đã

: (Ejection fraction) Phân xuất tống máu

HATT

: Huyết áp tâm thu

HATTr

: Huyết áp tâm trương

Pro BNP

: Pro B - type natriuretic peptide

SV

: (Stroke volume)Thể tích tống máu

ƯCMC

: Ức chế men chuyển


MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ .................................................................................................. 1
CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN........................................................................... 3
1.1. TỔNG QUAN VỀ SUY TIM . .............................................................. 3
1.1.1. Định nghĩa:...................................................................................... 3
1.1.2. Sinh lý bệnh.................................................................................... 3
1.1.3. Hậu quả của suy tim........................................................................ 8

chứng song song...................................................................................... 38
2.4.2. Cỡ mẫu nghiên cứu: nghiên cứu trên 144 bệnh nhân chia thành 2
nhóm theo tỷ lệ 1/1:................................................................................. 38
2.4.3. Quy trình nghiên cứu: ................................................................... 39
2.4.4. Phương pháp thu thập số liệu và đánh giá .................................... 44
2.4.5. Các phương pháp đánh giá hiệu quả của thuốc ............................ 45
2.2.6. Tổng hợp, phân tích và xử lý số liệu theo phương pháp thống kê y
học: .......................................................................................................... 46
2.6. Đạo đức nghiên cứu ............................................................................. 46
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU ................................................... 48
3.1. VỀ ĐẶC ĐIỂM CHUNG ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU: Sau nghiên
cứu chúng tôi đã thu được các kết quả ở nhóm đối chứng (nhóm A) và
nhóm nghiên cứu (nhóm B) như sau:.......................................................... 48
3.1.1. Tuổi ............................................................................................... 48
3.1.2. Tuổi trung bình theo giới .............................................................. 49
3.1.3. Giới................................................................................................ 49
3.1.4. Mức độ suy tim của bệnh nhân ở 2 nhóm nghiên cứu.................. 50


3.2. ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ SAU 3 THÁNG ĐIỀU TRỊ BẰNG
BISOPROLOL TRONG SUY TIM CÓ CHỨC NĂNG TÂM THU THẤT
TRÁI ≤ 35% ................................................................................................ 50
3.2.1. Cải thiện lâm sàng ......................................................................... 50
3.2.2 Kết quả cận lâm sàng ..................................................................... 54
3.3. Ghi nhận tác dụng không mong muốn ở 2 nhóm nghiên cứu sau 3
tháng điều trị................................................................................................ 63
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................ 65
4.1. ĐẶC ĐIỂM CHUNG ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU ......................... 65
4.2. ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ NGẮN HẠN SAU 3 THÁNG ĐIỀU TRỊ
BẰNG BISOPROLOL TRONG SUY TIM CÓ CHỨC NĂNG TÂM THU

trị của hai nhóm............................................................................................... 61
Bảng 3.13. Kết quả về cung lượng tim (CO) trên siêu âm tim trước và sau
điều trị của hai nhóm....................................................................................... 62
Bảng 3.14. Kết quả về tác dụng không mong muốn ...................................... 63
Bảng 4.1. So sánh với các nghiên cứu khác về độ tuổi và giới ...................... 66


DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Các yếu tố ảnh hưởng cung lượng tim ............................................. 5
Hình 3.1. Nhịp tim trung bình giữa 2 nhóm nghiên cứu trước và sau can
thiệp. ................................................................................................................ 50
Hình 3.2. HATT trung bình giữa 2 nhóm nghiên cứu trước và sau điều trị .. 51
Hình 3.3. HATTr trung bình giữa 2 nhóm nghiên cứu trước và sau điều trị . 51
Hình 3.4. Biểu đồ về tần suất các độ suy tim theo NYHA theo nhóm .......... 53
Hình 3.5. So sánh về sự phân bố kết quả định lượng NT- pro BNP (Pg/ml)
trước và sau điều trị ở hai nhóm...................................................................... 55
Hình 3.6. Phân bố kết quả test đi bộ 6 phút (m) ở nhóm trước và sau điều trị ở
hai nhóm.......................................................................................................... 57
Hình 3.7. Phân bố kết quả siêu âm tim (Dd) trước và sau điều trị của hai nhóm 58
Hình 3.8. Biểu đồ về phân suất tống máu (EF) (%) trung bình của hai nhóm
trước và sau điều trị......................................................................................... 59
Hình 3.9. Phân bố kết quả về phân suất tống máu (EF) trên siêu âm tim
trước và sau điều trị của hai nhóm .................................................................. 60
Hình 3.10. Phân bố thể tích tống máu (SV) trước và sau điều trị của hai
nhóm................................................................................................................ 61
Hình 3.11. Phân bố cung lượng tim (CO) (l/phút) trước và sau điều trị của
hai nhóm.......................................................................................................... 63


1


Đến khi có các thử nghiệm lâm sàng lớn đa trung tâm, mù đôi, ngẫu
nhiên ở trên thế giới, sử dụng phối hợp thuốc chẹn thụ thể bêta giao cảm trong
đó có chẹn thụ thể bêta 1 có chọn lọc thì tình trạng lâm sàng cũng như tiên
lượng bệnh bệnh nhân suy tim có chức năng tâm thu thất trái giảm rất thấp
được cải thiện và tiến triển rõ rệt [92],[27].
Tại Việt Nam, hiện tại có nhiều trung tâm Tim Mạch lớn sử dụng thuốc
chẹn bêta trong phác đồ điều trị suy tim có chức năng tâm thu thất rất thấp,
như viện Tim Mạch Quốc Gia, viện Tim thành phố Hồ Chí Minh, bệnh viện
đại học Y Dược thành phố Hồ Chí Minh. Năm 2008, hội Tim Mạch Việt Nam
đã đưa ra khuyến cáo bước đầu hướng dẫn sử dụng thuốc chẹn bêta trong điều
trị suy tim, để trên cơ sở đó có thêm nhiều cơ sở chuyên khoa Tim Mạch có
thể áp dụng [18]. Bên cạnh đó, việc sử dụng Bisoprolol nói riêng và các thuốc
chẹn β nói chung tại các cơ sở y tế còn lại là rất hạn chế, chiếm tỷ lệ rất thấp
chỉ từ 1,3 đến 4%.
Việc áp dụng cụ thể phác đồ sử dụng thuốc chẹn bêta trong điều trị suy
tim mạn tính như thế nào phụ thuộc rất nhiều vào tình hình trang thiết bị,
nhân sự, chuyên môn của từng cơ sở. Mỗi cơ sở chuyên khoa áp dụng phác đồ
sử dụng thuốc chẹn bêta trong điều trị suy tim cũng cần có những nghiên cứu,
tổng kết để từ đó Hội Tim Mạch Việt Nam có thể đưa ra khuyến cáo chi tiết
hơn và có sự đồng thuận cao hơn. Do vậy, chúng tôi đó tiến hành đề tài
nghiên cứu “Đánh giá hiệu quả của thuốc Bisoprolol trong điều trị suy tim
có chức năng tâm thu thất trái ≤35% tại bệnh viện Việt Tiệp Hải Phòng”
với 2 mục tiêu:
1. Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng của bệnh nhân suy tim
có chức năng tâm thu thất trái ≤ 35%.
2. Đánh giá hiệu quả và tính an toàn của Bisoprolol trong điều trị suy
tim tâm thu có EF≤ 35%



4

Cơ chế Frank - Starling thường xảy ra đầu tiên và phổ biến nhất. Khi
tim bị một bệnh tim cơ bản nào đó, lưu lượng tim sẽ bị giảm xuống và kéo
theo sự giảm cả lưu lượng máu qua thận. Thận thiếu máu sẽ tiết ra nhiều
renin, chất này làm sản sinh ra nhiều angiotensin, angiotensin lại làm tiết ra
nhiều aldosteron - là một chất giữ muối và nước. Angiotensin cũng làm nó tiết
ra arginin vasopressin cũng giữ nước. Nước được giữ lại làm tăng thể tích
máu lưu thông, nó trở về tim nhiều hơn và do đó, tim bơm đi một lượng máu
đủ mức bảo đảm cho nhu cầu của cơ thể. Rõ ràng là cơ chế này đã "bù trừ"
được tốt cho sự giảm lưu lượng tim do bệnh tim chính gây ra. Nhưng cũng rõ
ràng là nó đồng thời làm tăng tiền gánh mà nếu sự tăng này quá cao thì có thể
gây ứ huyết ở phổi và đại tuần hoàn thậm chí gây phù phổi, gan to ra... nghĩa
là những triệu chứng lâm sàng của suy tim.
Một bệnh tim làm giảm lưu lượng tim còn có thể phát động một cơ chế
bảo vệ thứ hai là làm tuyến thượng thận tiết ra nhiều catecholamine
(Noradrenalin) làm cho tim bóp mạnh hơn để bơm đi một lượng máu nhiều
hơn. Đồng thời Noradrenalin lại làm co mạch ở tuần hoàn ngoại biên (da, cơ
bắp...) tức là làm giảm luồng máu đi ra đó để tập trung đưa nhiều máu vào để
bù trừ cho tuần hoàn ở tim, phổi, nó là các phủ tạng đặc biệt quan trọng cho
sự sinh tồn mà sự giảm lưu lượng tim có thể gây hại. Tuy nhiên, sự bù trừ này
nếu phải tăng lên quá nhiều thì cũng có mặt trái của nó: sự co mạch ngoại
biên tạo ra một sức cản (hậu gánh) chống lại dòng máu từ tim bơm ra và điều
này tuân theo một công thức huyết động cơ bản sau đây:
Áp lực máu (p) = lưu lượng tim (q) x sức cản (r).
Theo công thức này thì với áp lực máu (huyết áp) nhất định, mà nếu
sức cản (ở đây là sự co mạch ngoại biên) tăng lên, thì lưu lượng tim đương
nhiên bị giảm xuống. Ở một trái tim không bệnh, sự giảm này chỉ nhẹ nhàng,
không đáng kể. Nhưng ở một trái tim có bệnh thì cũng với một sức cản như ở


thể tích máu cuối thì tâm trương. Tiền gánh phụ thuộc vào lượng máu đổ về
tim từ các tĩnh mạch và khả năng giãn của thất, ngoài ra còn phụ thuộc bề dày


6

thành thất, thể tích thất. Định luật Frank-Starling biểu thị mối quan hệ tỷ lệ
thuận giữa mức độ kéo dài các sợi cơ thất và khả năng tống máu của thất,
lượng máu đổ về tâm thất càng nhiều thì các sợi cơ thành thất bị căng ra và
kéo dài làm sức co bóp tống máu đi của thất trong thì tâm thu càng mạnh, tuy
nhiên đến một giới hạn nhất định thì mối quan hệ này diễn ra ngược lại, sức
co bóp của cơ tim giảm đi. Ngoài việc giãn thất, tiền gánh kéo dài cũng làm
tăng tổng hợp các sarcomere (đơn vị co cơ mới) và collagen gây phì đại thất.
* Hậu gánh (Afterload): Là toàn bộ lực cản việc tống máu bình thường
của thất, nhất là sức cản của các tiểu động mạch (sức cản ngoại vi). Hậu gánh
phụ thuộc áp lực động mạch chủ thời kỳ tâm trương, độ cứng của van động
mạch chủ, thể tích thất, bề dày và lực căng của thất, nếu hậu gánh tăng đột
ngột, lượng máu tống đi của thất sẽ giảm, buộc cơ tim phải phản ứng bằng
cách tăng phóng thích Noradrenalin để tăng co bóp cơ tim và thể tích tống
máu. Hậu gánh cũng kích thích tăng sinh các sarcomere mới và collagen làm
phì đại thất.
* Sức co bóp cơ tim: Tốc độ co cơ tim phụ thuộc vào mức năng lượng
được phóng thích nhờ hoạt tính của ATPase trong Myosin, số lượng các cầu
actinmyosin và lượng ion Ca++ phóng thích; Ca++ gắn vào hệ troponintropomyosin làm thay đổi cấu trúc của troponin tạo dễ dàng cho sự tiếp xúc
actin và myosin làm co sợi cơ. Sức co bóp cơ tim giảm trong suy tim.
* Tần số tim: Trong suy tim, lúc đầu nhịp tim tăng lên, sẽ có tác dụng
bù trừ tốt cho tình trạng giảm thể tích nhát bóp và qua đó sẽ duy trì được cung
lượng tim. Nhưng nếu nhịp tim tăng quá nhiều thì nhu cầu oxy của cơ tim lại
tăng cao, công của cơ tim cũng phải tăng cao và như vậy sẽ làm cho tim càng
suy yếu đi một cách nhanh chóng.

đến cầu thận, giảm lượng Natri ở thụ thể macula densa và việc hoạt hoá hệ


8

thần kinh giao cảm và tăng tưới máu là những kích thích làm tăng tiết renin ở
vùng cạnh cầu thận sẽ làm tăng nồng độ Renin trong máu, hoạt hóa
Angiotensinogen, và chuỗi phản ứng tiếp theo dẫn đến hình thành
angiotensinogen II. Angiotensinogen II có tác dụng làm co thành mạch, đồng
thời, tăng kích thích sinh tổng hợp và giải phóng Nor-adrenalin ở đầu tận
cùng của sợi thần kinh giao cảm và hậu hạch và tăng tiết adrenalin từ tuỷ
thượng thận. Angiotensin II còn kích thích vỏ thượng thận tiết Aldosteron, từ
đó làm tăng tái hấp thu Natri và nước ở ống thận.
Hệ Arginin-Vasopressin: Suy tim giai đoạn muộn, vùng dưới đồi và
tuyến yên kích thích tiết ra Arginin - Vasopressin làm tăng thêm tác dụng co
mạch ngoại vi của Angiotensin II, tăng tái hấp thu nước ở ống thận.
Cả 3 hệ thống co mạch này đều nhằm mục đích duy trì cung lượng tim,
nhưng lâu ngày chúng lại làm tăng tiền gánh và hậu gánh, tăng ứ nước và
natri, tăng công và mức tiêu thụ oxy ở cơ tim, tạo nên một vùng luẩn quẩn
bệnh lý, làm trầm trọng thêm mức độ suy tim.
1.1.3. Hậu quả của suy tim [16],[21],[24]:
Khi các cơ chế bù trừ (cơ chế thích ứng) nói trên bị vượt quá thì sẽ xảy
ra suy tim với các hậu quả xảy ra như sau:
Giảm cung lượng tim:
Khi cung lượng tim giảm đi sẽ làm:
+ Giảm vận chuyển oxy trong máu và giảm cung cấp oxy cho các tổ
chức ngoại vi.
+ Phân bố lại lưu lượng máu đến các cơ quan trong cơ thể: lưu lượng
máu giảm bớt ở da, ở các cơ, ở thận và cuối cùng là một số tạng khác để ưu
tiên máu cho các cơ quan quan trọng ( não, động mạch vành).

- Hệ thống phân loại mức độ bệnh theo NYHA


10

Hệ thống này được đưa ra năm 1964, phân thành 4 mức độ dựa trên tình
trạng chức năng và triệu chứng lâm sàng của bệnh nhân suy tim.
Bảng 1.1. Phân độ suy tim theo NYHA
NYHA

Mô tả

I

Bệnh nhân bị bệnh tim nhưng không giới hạn hoạt động thể lực.
Hoạt động thể lực bình thường không làm người bệnh mệt mỏi quá
mức, hồi hộp đánh trống ngực, khó thở hoặc đau thắt ngực.

II

Bệnh nhân bị bệnh tim dẫn đến bị hạn chế nhẹ hoạt động thể lực.
Hoạt động thể lực bình thường có thể làm người bệnh hồi hộp đánh
trống ngực, khó thở hoặc đau thắt ngực tuy nhiên không gây mệt
mỏi quá mức. Bệnh nhân thấy dễ chịu khi nghỉ ngơi.

III

Bệnh nhân bị bệnh tim bị giới hạn nhiều hoạt động thể lực. Hoạt
động thể lực nhẹ hơn mức bình thường không gây mệt quá mức,
hồi hộp đánh trống ngực, khó thở hoặc đau thắt ngực. Dễ chịu khi

Bệnh nhân có bệnh tim thực thể, bị hỏng cấu trúc tim, nhưng
chưa có triệu chứng suy tim.

Giai đoạn C

Bệnh nhân có bệnh tim thực thể, bị hỏng cấu trúc cơ tim kèm
theo triệu chứng suy tim trước đây hoặc hiện tại.

Giai đoạn D

Bệnh nhân ở giai đoạn cuối cần điều trị hỗ trợ tuần hoàn truyền
thuốc tăng co bóp tim, ghép tim, dịch vụ chăm sóc đặc biệt
(hospice).

1.1.4.3. Nguyên nhân suy tim
Hội chứng suy tim có thể do nhiều bệnh gây ra:
- Bệnh động mạch vành với kết cục là nhồi máu cơ tim và mất phần cơ
tim có chức năng và là nguyên nhân hay gặp nhất.
- Bệnh cơ tim giãn hay cơ tim ứ huyết.
- Bệnh cơ tim do rượu hay viêm cơ tim do virus.
- Các tác nhân nhiễm khuẩn, các rối loạn chuyển hoá, các độc tố đối với
tim, nhiễm độc thuốc.
- Bệnh van tim: Hẹp van động mạch chủ, hở van hai lá hoặc van động
mạch chủ.
- Bệnh tăng huyết áp động mạch.
- Bệnh hẹp động mạch thận cũng gây suy tim do làm tăng huyết áp.
- Bệnh phế quản phổi lâu ngày hay còn gọi là bệnh tim phế mạn.


12

13

1.2.3. Các biện pháp điều trị không dùng thuốc
- Nghỉ ngơi: hạn chế vận động thể lực, nghỉ ngơi tránh gắng sức, nghỉ
ngơi tuyệt đối nếu suy tim nặng hoặc trong đợt cấp.
- Chế độ ăn uống: giảm Na+ tùy theo mức độ của bệnh, hạn chế nước và
lượng dịch đưa vào nhằm giảm gánh nặng cho tim.
- Loại bỏ các yếu tố nguy cơ khác: rượu, bia, thuốc lá, stress, béo phì….
1.3. CÁC XÉT NGHIỆM ĐÁNH GIÁ ĐIỀU TRỊ SUY TIM
1.3.1. Siêu âm tim:
- Suy tim tâm thu:
+ EF (phương pháp Teichkolz hoặc Simpson): ≤ 56%. Suy tim có chức
năng tâm thu thất trái rất thấp khi EF < 50%. (63- 2SD)
+ SV (thể tích tống máu): ≤ 4,0 l.
+ CO (Cung lượng tim): ≤ 3,5 l.
- Suy tim tâm trương:
+ Type 1: (Chậm thư giãn) E/A < 1 IRTV kéo dài > 95 ms.
+ Type 2: (Bệnh cơ tim hạn chế) E/A > 1, IRTV rút ngắn.
+ Type 3: (Giả bình thường) E/A > 1, IRTV bình thường.
1.3.2. NT-Pro BNP [1], [2], [28],[79],[66]:
- Năm 1988, Sudoh và CS [86] đã tìm ra một chất do tế bào cơ tim tiết
ra khi có tình trạng gia tăng áp lực lên buồng tim gọi là Pro B - type
natriuretic peptide (Pro BNP) là một chuỗi polypeptide gồm 108 acid amin,
chất này thủy phân thành BNP gồm 36 acid amin, có hoạt tính sinh học và
NT - Pro BNP (N - terminal Pro BNP) gồm 72 acid amin, không có hoạt tính
sinh học.
- BNP gây giãn động mạch, tăng thải nước và natri, giảm kích hoạt hệ
Renin - Angiotensin - Aldosterone và thần kinh giao cảm. Đồng thời, nó ức
chế tế bào cơ tim tăng trưởng, phì đại và chống lại sự phân bào gây tái cấu




15

- Test đi bộ 6 phút có ưu điểm dễ thực hiện, an toàn, dễ dung nạp, phản
ánh tốt hơn hoạt động hàng ngày của bệnh nhân so với các test đi bộ khác.
* Chỉ định:
- Đánh giá sự cải thiện triệu chứng sau điều trị ở những bệnh nhân có
bệnh lý tim mạch, hô hấp mức độ trung bình đến nặng: Sau điều trị suy tim,
tăng áp lực động mạch phổi, COPD, phẫu thuật ghép phổi hoặc cắt phổi...
- Đánh giá triệu chứng cơ năng tại một thời điểm: Suy tim, xơ phổi,
COPD, bệnh mạch máu ngoại biên...
- Dự báo khả năng nhập viện và tỷ lệ tử vong.
* Chống chỉ định:
- Tuyệt đối: Tiền sử đau thắt ngực không ổn định hoặc nhồi máu cơ tim
trong vòng 1 tháng.
- Tương đối:
+ Nhịp tim lúc nghỉ > 120 chu kì/phút.
+ Huyết áp tâm thu > 180 mmHg, huyết áp tâm trương > 100 mmHg.
- Không có chống chỉ định ở bệnh nhân đau thắt ngực ổn định, tuy nhiên
phải dùng thuốc giãn mạch vành khi thực hiện test.
- Địa điểm tiến hành test đi bộ phải được bố trí ở gần nơi dễ dàng tiếp
cận với các phương tiện cấp cứu. Nơi tiến hành test đi bộ là lối đi dài bằng
phẳng khoảng 30 mét. Bệnh nhân có thể đi nhanh chậm tùy theo sức của mình
sao cho đoạn đường đi được là quãng đường tối đa mà bệnh nhân có thể.
- Lập tức dừng test đi bộ khi bệnh nhân có 1 trong các dấu hiệu sau:
+ Đau thắt ngực.
+ Khó thở không dung nạp được.
+ Chuột rút.
+ Choáng, da tái nhợt, vã mồ hôi.

Quai

Henle Ức chế đồng vận Mạnh

(nhánh lớn)

chuyển Na+, Cl¯

Ống lượn xa

Ức chế bơm Na+, Yếu
đối kháng thụ thể
Aldosterol

- Thuốc lợi tiểu có tác dụng làm giảm lượng nước ở phổi, làm cải thiện
sự đàn hồi của phổi, làm giảm sức cản đường hô hấp do đó rất có tác dụng
trong phù phổi cấp và mạn ở người suy tim.


17

1.4.1.2. Phân loại
Bảng 1.4. Tóm tắt một số đặc tính của các thuốc lợi tiểu thông dụng
Tên thuốc

Vị trí tác

Đường

Liều dùng


OLX

Hydroclorothisazid

OLX

Không phải Thiazide:

Uống Uống

250-500

2

6-12

prostaglandin

25-100

2

12

tăng cường tác

Uống

dụng bài xuất


OLX

2,5-5

2
Tăng cường tai

Lợi tiểu quai:
Furosemid

Quai Henle

Acid ehtacrynic

Quai Henle

Uống,

20-80

1h

6-8

biến độc hại với

IV, IM

10-80


0,5-2,0

5 ph

0,5

Uống,

5-10

2h

8-12

IM

5-10

5 ph

6-8

IM
Bumetamid
Torsemid

Quai Henle
Quai Henle



Amiorid

Uống

1.4.1.3. Tác dụng trên lâm sàng
- Điều trị lợi tiểu có vai trò rất quan trọng trong việc kiểm soát tình trạng
suy tim sung huyết.