BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC

BỘ Y TẾ

Dược HÀ

NỘĨ

NGUYỄN TRUNG HIẾU

NGHIÊN CỨU ỨNG DỤNG PHƯƠNG PHÁP PHUN ĐÔNG TỤ
TRONG KỸ THUẬT BÀO CHẾ VIÊN NÉN
SẮT (II) SULFAT - ACID FOLIC

LUẬN VĂN THẠC s ĩ DUỢC HỌC

Chuyên ngành
Ma sô

: Công nghỆ dược phẩm và Bào chẾ thuốc
: 03.02.01

NGƯỜI HUỐNG DẪN KHOA HỌC
PGS - TS. Phạm Ngọc Bùng
PGS - TS. Võ Xuân Minh

HÀ NỘI - 2002


LÒI CẢM ON


1

PHẨN I: TỔNG QUAN

3

1.1. Đại cương về vi nang

3

1.1.1. Khái niệm

3

1.1.2. Thành phần của vi nang

3

1.1.3 Các phương pháp chế tạo vi nang

3

1.2 Phương pháp phun đông tụ
1.2.1. Nguyên tắc

4
4

1.2.2. Thiết bị


13

1.4.2. Các chỉ tiêu đánh giá độ ổn định của thuốc

13

1.4.3. Các yếu tố ảnh hưởng đến tốc độ phán huỷ của thuốc

14

1.4.4. Các kiểu thử nghiệm độ ổn định của thuốc, đặc điểm và

16

mục đích
1.4.5. Thử nghiệm độ ổn định vàdự báo tuổi thọ của thuốc
bằng phương pháp lão hoá cấp tốc

16


PHẦN 2: NGUYÊN LIỆU, PHƯƠNG TIỆN, NỘI DUNG VÀ

20

PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u
2.1. Nội dung nghiên cứu

20


20

Phương pháp khảo sát một số tính chất của vi nang

2.3.3. Phương pháp bào chế viên nén sắt (II) sulfat - acid folic
từ vi nang

23

2.3.4. Phương pháp thử nghiệm độ ổn định của thuốc

23

2.3.5. Xử lý số liệu thực nghiệm

23

2.4. Nguyên liệu và phương tiện sử dụng trong nghiên cứu

24

2.4.1. Phương tiện nghiên cứu

24

2.4.2. Nguyên liệu

25



3.2.2. Các thông số kỹ thuật của mẫu viên

44

3.2.3. Đánh giá độ ổn định của các mẫu viên nén sắt (II)
acid folic bào chế được

sulfat-

3.3. So sánh độ ổn định của mẫu viên nén sắt (II) sulfat- acid folic

47

49

bào chê bàng ba phương pháp: Phun đông tụ, tách pha đông
tụ và phương pháp dùng tá dược hấp phụ
3.3.1. Bào chế viên nén sắt (II) sulfat- acid folic từ vi nang íhu
được bằng phương pháp tách pha đông lụ

49

3.3.2. Bào chế mẫu viên dùng tá dược hấp phụ

52

3.3.3. So sánh độ ổn định của viên nén sắt (II) sulfat- acid folic
bào chế bằng ba phưưng pháp



1

ĐẶT VẤN ĐỂ
•

Vai trò của acid folic trong cơ thể đã được biết đến từ những năm đầu
của thế kỷ 20. Trong khoảng 10 năm, từ 1938 đến 1948 người ta lấy được từ
nhiều loại thực phẩm một nhân tố cần thiết cho sự phát triển của nhiều vi sinh
vật và động vật. Đến năm 1948, nhờ chiết được ra nguyôn chất người ta đã xác
định được đó là acid folic. [12]
Trong công nghệ Duợc phẩm, acid folic có thể dùng đơn lẻ huặc kếl hợp
với các vitamin khác như B l, B6, B12. Các biệt dược chứa acid folic kết hợp
với sắt để phòng và điều trị bệnh thiếu máu do thiếu sắt rất phổ biến trên thị
trường.
Ớ Việt Nam cũng như trên thế giới, tình trạng thiếu máu do dinh dưỡng
khá phổ biến, nhất là ở trẻ em và phụ nữ có thai. Theo điều tra của Viện dinh
dưỡng Việt Nam vào năm 1990, tỷ lệ thiếu máu của phụ nữ nổng thôn Việt
Nam lên tới 49%.[8]
Trên thị trường Việt Nam có viên sắt- acid folic với nhiều tên gọi khác
nhau. Trong đó, phần lớn là thuốc nhập ngoại như Ferovit, Obimin, Siderfol
...Đã có một số xí nghiệp dược trong nước sản xuất thuốc này, nhưng tương
tác giữa sắt và acid folic đã làm giảm hàm lượng acid folic một cách nhanh
chóng. Hiện nay, đã có một số phương pháp bào chế nhằm ổn định hàm lượng
acid folic trong viên sắt- acid folic như:
- Dùng tá dược hấp phụ
- Áp dụng các kỹ thuật chế tạo vi nang bằng phương pháp tách pha đông tụ,
phun sấy ...
Kỹ thuật phun đông tụ đã được thế giới áp dụng từ vài thập kỷ trở lại
đây. Ở Việt Nam, chúng tôi chưa thấy được ứng dụng vào sản xuất. Xuất phát

- Vỏ vi nang: Phẩn vỏ vi nang thường là các hợp chất cao phân tứ có nguồn
gốc thiên nhiên hoặc tổng hựp, có tác dụng tạo thành màng mỏng bao dược
chất, bề dầy từ 10 đến 200 |j.m.
Các vậl liệu thường dùng làm vỏ vi nang:
+ Các polymer hoà tan trong nước: Gelatin, gôm arabic,

PVP, PEG, acid

polyacrylic.
+ Các polymer không hoà tan trong nước: EC, PE, silicon...
+ Sáp và các chất thân dầu: Parafin rắn, sáp camanba, sáp ong, acid stearic,
alcol béo cao...
+ Các chất không tan trong dịch vị: Shellac, zein...
Ngoài ra còn có thể cho thêm các chất mầu, chất làm dẻo, chấl làm tãng
độ tan...
Tỷ lệ giữa nhân và vỏ có thể biến động
0,1.

trong

Thông thường, khối lượng vỏ có thể biến động

70% so với khối lượng vi nang.
1.1.3 Các phương pháp chê tạo vi nang

khoảng từ 1:9 đến 9,9:
trong khoảng

từ 10đến



I


5
độ thấp hơn nhiệt độ nóng chảy của hỗn hợp. Kết quả là những hạt chất lỏng
được làm lạnh và kết tụ lại thành những hạt nhỏ có kích thước từ 0,25 mm đến
2 mm.
1.2.2. Thiết bị
Thiết bị dùng trong phương pháp phun đông tụ gồm hai phần chính là
buồng lạnh và bộ phận phân tán. Bộ phận phân tán nằm bên ngoài buồng lạnh,
chứa hỗn hợp dược chất, tá dược nóng chảy.
Có ba cách phân tán:
- Dùng áp suất
- Dùng không khí
- Phân tán bằng li tâm.
Sau đó thiết bị phân tán sẽ phun các hạt chất lỏng vào buồng ngưng tụ.

Hình 1.1. Thiết bị phun đông tụ
1- Không khí vào

4- Vòi phun

7- Nhiệt kế

2- Van điều áp

5- Bơm dược chất- tá dược

8- Cách khuấy

Việc lựa chọn công thức dựa trên vào tính chất vật lý của tá dược, của
hỗn hựp dược chất- tá dược, mức độ hoà tan của hỗn hợp.Việc thay đổi tỷ lệ
dược chất tá dưực trong phương pháp phun đông tụ ảnh hưởng đến mức độ
giải phóng dược chất, độ ổn định của vi nang . Để làm tăng độ lan của vi nang
, có thể cho thêm vào hỗn hợp các chất hoạt động bề mặt như Tween 80.
1.2.3.2. Các thông sô kỹ thuật trong sản xuất


7
- Nhiệt độ
Nhiệt độ trong quá trình phun đông tụ có ảnh hưởng đến kích thước vi
nang. Người ta nhận thấy rằng, sẽ có nhiều vi nang có kích thước nhỏ nếu quá
trình đông tụ diễn ra từ từ. Để thu được các vi nang có kích thước phân tán đều
nhau, nên dùng luồng không khí nóng tạo áp lực phun, phái điều chỉnh nhiệt
độ luồng khí đi vào và đi ra hợp lý, đảm bảo cho quá trình đông tụ xẩy ra.
- Tốc độ phun:
Tốc độ phun là một trong những yếu tố quan trọng nhất ảnh hưởng đến
kích thước vi nang. Khi tăng tốc độ phun lên thì tỷ lệ % vi nang có kích thước
nhỏ sẽ tăng lên. Khi tốc độ phun quá nhỏ có thể dẫn đến tắc vòi phun.
- Tốc độ làm lạnh
Dịch nóng chẩy của tá dược béo có thể kết tinh dưới nhiều hình dạng
khác nhau khi ta thay đổi tốc độ làm lạnh. Đặc biệt khi tốc độ làm lạnh lớn,
tinh thể của phần lớn triglycerid sẽ kết tinh dưới dạng a , đàv là dạng không ổn
định.
1.2.4. Các tính chất của vi nang bào chê bằng phương pháp phun đông tụ
1.2.4.1. Hình dạng
Các vi nang có hình cầu và có bề mặt trơn nhẵn. Việc thêm vào một số
chất như lecithin có thể cải thiện tính trơn nhẩn cúa bề mặt vi nang.
1.2.4.2. Kích thước tiểu phân phân tán
Kích thước vi nang từ 0,5 đến 1,5 mm rất thích hợp trong công nghệ

có khả năng tổng hợp ra một lượng lớn acid folic.
1.3.1.2. Lý hoá tính. [7], [24]
Acid folic có tinh thể màu vàng, ít tan trong nước, dễ bị phá huỷ bởi
nước sôi, dung dịch acid, các chất oxy hoá. Dung dịch của nó dễ bị phá huỷ
bởi ánh sáng. Acid folic không tan trong cồn, ether, dễ tan trong dung dịch
kiềm và carbonat. Tính chất hấp thụ tia tử ngoại của acid folic trong dung dịch
NaOH được sử dụng để định tính và định lượng chế phẩm.
1.3.1.3.DƯỢC động học. [21]


9
Trong thức ăn, acid folic tồn tại dưới dạng folat polyglutamate. Nó
được hấp thu chủ yếu ở tá tràng và ruột non.
- Trong đường tiêu hoá: Folat polyglulamate bị thuỷ phân tạo thành folat
mono glutamate sau đó bị khứ tạo thành methyl tetra hydrofolat ( MTHF ) nhừ
hoạt tính của enzym pcroxy- a - glutamyl- carboxypeptidase ở niêm mạc ruột.
MTHF được hấp thụ, đi vào máu và được máu đưa đến các tế bào.
- Trong tế bào: MTHF đóng vai trò coenzym chuyển vitamin B I2 thành
methylcobalamin, methylcobalamin chuyển homcysíein thành methionin. Sau
khi mất methyl, MTHF thành tetra hydrofolat và tham gia vào một số chuyển
hoá quan trọng như:
+ Chuyển serin thành glycin với sự iham gia cúa vitamin B6
+ Chuyển deoxyuridylat thành Ihymidylat để tạo ra ADN- Ihymin
+ Tổng hợp các base purin
1.3.1.4. Tương tác thuốc. [26]
Tình trạng thiếu hụt folat có thể xảy ra do sử dụng một số loại thuốc
như: Thuốc chống động kinh, thuốc tránh thai, thuốc chống lao. Uống rượu
cũng gây ra tình trạng thiếu hụt folat. Ngoài ra còn do một số loại thuốc kháng
acid folic như aminopterin, methotrexate, pyrimethamine, trimethoprim và
sulphonamides. Trong Irường hợp bắt buộc như trong quá trình dùng

+ Trẻ em: ngày uống 0,5 đến 1 mg tuỳ theo tuổi.
1.3.2. Sắt (II) sulfat. [21].
1.3.2.1. Nguồn gốc
Sắt có nhiều trong các loại thức ăn có nguồn gốc từ động vật như các
loại thịt, cá chủ yếu dưới dạng sắt- hem. Ngoài ra sắt cũng được thấy ở một số
loại rau, đậu hoa quả với hàm lượng khá cao.
1.3.2.2. Tính chất lý hoá
- Sắt (II) suliat có dạng tinh thể hoặc bột tinh thể mầu xanh xám, không mùi
hoặc có vị kim loại gắt.


11

- sắt (II) sulfat rất dễ bị ôxy hoá, lương tác với phosphat, benzoat. Vì vậy cần
được bảo quản trong bình tránh không khí và nút chặt.
- Sắt (II) sulfat còn tương kỵ với các chất kiềm và lạo các hydroxyd sắt rất
khó tan trong nước.
1.3.2.3. Dược động học
- Tại dạ dầy: Fe2+ được hấp thu dễ dàng qua niêm mạc dạ dầy, ruột.( Fe3+ kết
hợp với albumin niêm mạc đường tiêu hoá nên không hấp ihu được, gây kích
ứng niêm mạc đường tiêu hoá).
- Tại ruột : Fe2+ được gắn với apoferritin để tạo thành ferritin đi vào máu.
apoferritin là chất mang sắt, có nhiệm vụ đưa sắt vào máu sau đó quay trở lại
niêm mạc ruột để vận chuyển tiếp sắt. Khi cơ thể thiếu sắt thì sô lượng
apoferitin tăng lên để tăng hấp thu sắt và ngược lại.
- Trong máu : Ferritin nhả sắt và sắt được gắn với P-glycopatein, chất vận
chuyển sắt đặc hiệu gọi là transferritin. Thông qua transferritin, sắt được
chuyển đến các mô như luỷ xương, một phẩn ở dạng dự t]*ữ còn một phần tạo
ra hồng cầu và các enzym.
- Tại các mô : sắt được đưa vào trong tế bào nhờ transferritin receptor ở màng

190 mg

Acid folic

0,4 mg

Tá dược vừa đủ

400 mg

Tuy nhiên, vấn đề đảm bảo độ ổn định của viên chưa được quan tâm
đúng mức.
1.3.3.2. Trên thê giói
Hiện nay bộ y tế đã cho phép lưu hành một số biệt dược chứa sắt và
acid folic trên thị trường. Các thuốc này có ưu điểm như hình thức đẹp, chất
lưựng khá tốt nhưng giá thành của thuốc cao so với các thuốc sản xuất tại Việt
Nam.
Bảng 1.1 trình bày một số thuốc của nước ngoài chứa acid 1'olic và sắt hiện
đang lưu hành tại nước ta


13
Bảng 1.1: M ột s ố thuốc nước ngoài chứa sắt và acid folic có mật
trên thị trường Việt Nam
Sô

Tên thuốc

Hoạt chất


acid folic, sắt fumarat

hộp 100 vièn

Vitamin A, D, c, B l, B6,

Viên bao

B12, Sắt fumarat

philm hộp

Obimin

Ameripharm

Ameripharm

United pharm

100 viên
4

5

6

7

Probofex


Viên nén

Pierre

hộp 30 viên

Medicament

Vitamin B12, sắt fumarat,

Viên nang

Medicap

acid folic

hộp 100 vièn

Fabre

1.4.ĐỘ ổn định của thuốc.[3], [20], [21], [23],
1.4.1.Khái niệm:
Độ ổn định của thuốc là khả năng của thuốc (nguyên liệu hoặc thành
phần) bảo quản trong điều kiện xác định đảm bảo được các chỉ tiêu chất lượng
qui định trong Dược điển hay tiêu chuẩn chất lượng của nhà sản xuất trong
một khoảng thời gian nhất định.
1.4.2.Các chỉ tiêu đánh giá độ ổn định của thuốc



Trong đó K là hằng số tốc độ phản ứng, T là nhiệt độ, E là năng lượng
hoạt hoá, R là hằng số khí lý tưởng (có giá trị là 0.082).
1.4.3.2. Ảnh hưởng của xúc tác acid- base đến sự phân huỷ thuốc


15
Các muối có vai trò đệm PH thường được dùng trong công thức dạng
dịch thuốc để điều chỉnh PH. Chúng đôi khi là xúc tác thúc đẩy nhanh quá
trình phân huỷ thuốc. Do đó cần phải đánh giá sự ảnh hưởng của nồng độ các
chất đệm PH đến độ ổn định của dung dịch thuốc, cùng với sự có mặt của ion
H+ và O H .
1.4.3.3.Ánh hưởng của lực ion đến sự phân huỷ thuốc
Tốc độ phản ứng có thể chịu ảnh hưởng của lực ion theo phương trình
sau:
Lg K = lg K0 + 1,02

.za. ZB Vịĩr

Trong đó: ZA, ZB là diện tích các ion
|0, là lực ion
K là hằng số tốc độ phân huỷ
K0 là hằng số phân huỷ ở độ pha loãng vô cùng
Lực ion |A = 1/2 X (C[Zj2) được định nghiã là mộl nửa tổng hình phưưng
điện tích các ion có mặt trong dung dịch.
1.4.3.4.

Ảnh hưởng của đồ bao gói đến độ ổn định của thuốc.

Nguyên liệu thuốc cũng như thành phẩm dạng bào chế cần được đỏng
gói với những khối lượng nhất định trong các đồ bao gói với vật liệu thích hợp


Nhanh ( lão Nhiệt độ và độ ẩm Xác định nhanh các yếu tố
hoá cấp tốc )

cao trong vòng
đến 12 tuần

1 ảnh hương đến độ ổn định
của thuốc, từ đó lựa chọn
công thức, qui trình bào chế
thích hợp.

2

Đầy đủ

Nhiệt độ và độ ẩm Tìm hạn đùng và tuổi thọ của
khác nhau trong 5 thuốc.
năm

3

Ngắn hạn

Thực hiện trong điều Xem xét đánh giá khi có sự
kiện

và thời

giới han.

bị phân huỷ

/Đ iề u kiện bảo quản

Điều kiên bảo quản 2

* Thời gian
Hình 1.3: D ự đoán tuổi thọ của thuốc

quản khác nhau


18
Tuổi thọ của thuốc = K

X

tuổi thọ ở điều kiện lão hoá

T°lão hoá - T° bảo quản bình thường
K = A ---------------------------- ---------------------- —

:A aT'>°

10
A là hệ số nhiệt độ của tốc độ phản ứng, thường chấp nhận là 2.
+ Lựa chọn được điều kiện bảo quản để có được tuổi thọ theo mong muốn.

o



85°

6 tuần

2,5 ngày


20

PHẦN 2: NGUYÊN LIỆU, PHƯƠNG TIỆN, NỘI DUNG
VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN c ứ u
2.1. Nội dung nghiên cứu
2.1.1. Nghiên cứu chê tạo vi nang acid folic
- Phương pháp chế tạo vi nang: Phương pháp phun đông tụ.
- Xây dựng công thức chế tạo vi nang: Tỷ lệ nhân - vỏ, các thành phần cho
thêm để cải thiện độ tan.
2.1.2. Khảo sát một sỏ tính chất của vi nang
- Kích thước vi nang
- Độ hoà tan của vi nang
2.1.3. Bào chê viên nén sắt (II) sulfat- acid folic từ vi nang
2.1.4. Đánh giá độ ổn định của viên nén sắt (II) sulfat- acid folic
Đánh giá độ ổn định của viên nén sắt (II) sulfat- acid folic hào chế từ vi
nang thu được bằng phương pháp phun đông tụ. So sánh với viên bào chề từ vi
nang thu được bằng phương pháp tách pha đông tụ và viên nén bào chế từ tá
dược hấp phụ. Chỉ tiêu chọn để đánh giá độ ổn định của viên là hàm lượng
acid folic trong viên.
2.2.ĐỐÌ tượng nghiên cứu
Các mẫu vi nang acid folic và viên nén sắt (II) sulĩal - acid folic bào chế
từ vi nang chế tạo.