BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

LÊ THỊ VIỆT HÀ

NGHIÊN CỨU
KHÁNG INSULIN, CHỨC NĂNG TẾ BÀO TỤY ALPHA,
BÊTA Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 ĐƯỢC
ĐIỀU TRỊ BỔ SUNG THUỐC ỨC CHẾ ENZYM DPP-4
TẠI BỆNH VIỆN NỘI TIẾT TRUNG ƯƠNG

LUẬN ÁN TIẾN SỸ Y HỌC


HÀ NỘI - 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

LÊ THỊ VIỆT HÀ

NGHIÊN CỨU
KHÁNG INSULIN, CHỨC NĂNG TẾ BÀO TỤY ALPHA,
BÊTA Ở BỆNH NHÂN ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2 ĐƯỢC

quá trình thực hiện luận án, tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp tôi hoàn thành
luận án.
Tôi xin được bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới Đảng ủy, Ban Giám đốc
Học viện Quân Y; Đảng ủy, Ban Giám đốc Bệnh viện Quân Y 103, Phòng sau
Đại học, Hệ sau Đại học Học viện Quân Y cùng tập thể Giáo sư, Tiến sỹ tham
gia Hội đồng khoa học.
Tôi xin được bày tỏ lời cảm ơn chân thành tới Đảng ủy, Ban
Giám đốc Bệnh viện Nội tiết Trung ương, Khoa Bệnh lý Tuyến giáp, Khoa
Hóa sinh, Khoa Huyết học, Khoa Khám bệnh và Bộ môn Miễn dịch - Sinh lý
bệnh Trường Đại học Y Hà Nội cùng tập thể các Bác sỹ, Kỹ thuật viên, Điều
dưỡng viên công tác trong Bệnh viện đã cảm thông chia sẻ, động viên hỗ trợ
giúp đỡ cá nhân tôi trong suốt quá trình học tập, nghiên cứu và thực hiện
luận án.
Tôi cũng xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới PGS.TS. Nguyễn
Oanh Oanh, PGS.TS. Nguyễn Thị Phi Nga, PGS.TS. Nguyễn Minh Núi,
PGS.TS. Lê Việt Thắng, PGS.TS. Hoàng Trung Vinh cùng toàn thể các thầy,
các cô, các cán bộ nhân viên trong bộ môn Tim- Thận- Khớp- Nội tiết và sau
này là Bộ môn Khớp - Nội tiết Học viện Quân Y đã giúp đỡ, chỉ bảo và tạo
mọi điều kiện thuận lợi trong thời gian tôi học tập, nghiên cứu và hoàn thành
luận án.
Tôi xin chân thành cảm ơn các bệnh nhân đã đồng ý hợp tác đề tài để
tôi thu thập số liệu này.


Tôi xin chân thành cảm ơn các bạn đồng nghiệp lớp Nghiên cứu sinh
2012- 2016 chuyên ngành Nội khoa đã nhiệt tình giúp đỡ tôi thực hiện tốt
luận văn.
Cuối cùng, tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới người thân trong gia
đình, bạn bè, đồng nghiệp đã luôn động viên, giúp đỡ và là chỗ dựa vững
chắc cả về vật chất lẫn tinh thần trong suốt thời gian học tập, nghiên cứu và

1.3. Điều trị bệnh đái tháo đường týp 2...........................................................26
1.3.1. Mục đích và mục tiêu................................................................................. 26
1.3.2. Biện pháp điều trị...................................................................................... 27


1.4. Một số nghiên cứu về chức năng tế bào tụy alpha, bêta và sử
dụng thuốc ức chế enzym DPP- 4 ở bệnh nhân đái tháo đường
týp 2........................................................................................................................ 31
1.4.1. Nghiên cứu nước ngoài về hiệu quả thuốc ức ch ế enzym
DPP-4 đối với việc kiểm soát glucose máu, kháng insulin,
chức năng tế bào bêta và nồng độ glucagon huyết tương
lúc đói.............................................................................................................. 31
1.4.2 Nghiên cứu trong nước về kháng insulin, chức năng tế bào
alpha, chức năng tế bào bêta ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2...............34
CHƯƠNG 2: ĐÔI TƯƠNG VA PHƯƠNG PHAP NGHIÊN CƯU.....................36
2.1. Đối tượng nghiên cứu....................................................................................... 36
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng............................................................36
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ.................................................................................... 37
2.1.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu........................................................38
2.2. Phương pháp nghiên cứu................................................................................ 38
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu................................................................................... 38
2.2.2. Phương pháp chọn mẫu...........................................................................38
2.2.3. Xác định cỡ mẫu.......................................................................................... 38
2.2.4. Nội dung nghiên cứu (sơ đồ 2.1)..........................................................39
2.2.5. Các phương pháp thu thập chỉ số nghiên cứu................................43
2.2.6. Các tiêu chuẩn chẩn đoán, đánh giá, phân loại..............................47
2.2.7. Xử lý và phân tích số liệu.........................................................................50
2.2.8. Đạo đức y học trong nghiên cứu..........................................................51
CHƯƠNG 3: KÊT QUA NGHIÊN CƯU......................................................................53
3.1. Đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu....................................53



3.3.6. Đánh giá biến đổi C-peptid, HOMA2-% B-Cp, HOMA2-IR-Cp
dựa vào tỷ lệ bệnh nhân.........................................................................76
3.3.7. Nồng độ glucagon huyết thanh lúc đói và các một số yếu tố
liên quan sau 12 tuần...............................................................................79
3.3.8. Kết quả kiểm soát một số chỉ số sau kết hợp thuốc ức chế
DPP-4............................................................................................................... 82
3.3.9. Một số biến đổi khác trong quá trình theo dõi sau 12 tu ần
và 24 tuần sau điều trị kết hợp thuốc ức chế DPP-4.................84
CHƯƠNG 4: BAN LUÂN................................................................................................ 86
4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu............................................86
4.1.1. Tuổi, giới, thời gian phát hiện bệnh của bệnh nhân ...................86
4.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng c ủa bệnh nhân
............................................................................................................................ 89
4.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng và sử dụng thuốc hạ glucose máu
của đối tượng nghiên cứu ban đầu....................................................92
4.2. Kháng insulin, chức năng tế bào tụy alpha, bêta ở BN ĐTĐ týp 2
................................................................................................................................... 95
4.2.1. Nồng độ C–peptid huyết tương lúc đói của BN ĐTĐ týp 2.......95
4.2.2. Kháng insulin ở BN ĐTĐ týp 2: HOMA2 – IR....................................98
4.2.3. Chức năng tế bào alpha ở BN ĐTĐ týp 2........................................100
4.3. Liên quan giữa chỉ số C-peptid, HOMA2-%B-Cp, HOMA-IR-Cp
glucagon máu với một số yếu tố.............................................................102
4.4. Đánh giá kiểm soát glucose máu, sự biến đổi kháng insulin,
chức năng tụy alpha, bêta ở bệnh nhân đái tháo đường...............110
4.4.1. Kết quả kiểm soát glucose máu.........................................................110


4.4.2. Đánh giá sự biến đổi giá trị C-peptid, HOMA2-%B-Cp và

1.2.3. Các khiếm khuyết liên quan incretin trong bệnh đái tháo
đường.............................................................................................................. 25
1.3. Điều trị bệnh đái tháo đường týp 2...........................................................26
1.3.1. Mục đích và mục tiêu................................................................................. 26
1.3.2. Biện pháp điều trị...................................................................................... 27
1.4. Một số nghiên cứu về chức năng tế bào tụy alpha, bêta và s ử
dụng thuốc ức chế enzym DPP- 4 ở bệnh nhân đái tháo đường
týp 2........................................................................................................................ 31
1.4.1. Nghiên cứu nước ngoài về hiệu quả thuốc ức ch ế enzym
DPP-4 đối với việc kiểm soát glucose máu, kháng insulin,
chức năng tế bào bêta và nồng độ glucagon huyết tương
lúc đói.............................................................................................................. 31
1.4.2 Nghiên cứu trong nước về kháng insulin, chức năng tế bào
alpha, chức năng tế bào bêta ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2...............34
CHƯƠNG 2. ĐÔI TƯƠNG VA PHƯƠNG PHAP NGHIÊN CƯU.....................36
2.1. Đối tượng nghiên cứu....................................................................................... 36
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng............................................................36
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ.................................................................................... 37
2.1.3. Thời gian và địa điểm nghiên cứu........................................................37
2.2. Phương pháp nghiên cứu................................................................................ 38
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu................................................................................... 38
2.2.2. Phương pháp chọn mẫu...........................................................................38
2.2.3. Xác định cỡ mẫu.......................................................................................... 38


2.2.4. Nội dung nghiên cứu ................................................................................ 38
CHƯƠNG 3. KÊT QUA NGHIÊN CƯU......................................................................52
3.1. Đặc điểm chung của các đối tượng nghiên cứu....................................52
3.1.1. Đặc điểm giới, tuổi, thời gian phát hiện bệnh...............................52
3.1.2. Đặc điểm lâm sàng..................................................................................... 53

3.3.7. Nồng độ glucagon huyết thanh lúc đói và các một số yếu tố
liên quan sau 12 tuần...............................................................................78
3.3.8. Kết quả kiểm soát một số chỉ số sau kết hợp thuốc ức chế
DPP-4............................................................................................................... 81
3.3.9. Một số biến đổi khác trong quá trình theo dõi sau 12 tu ần
và 24 tuần sau điều trị kết hợp thuốc ức chế DPP-4.................83
CHƯƠNG 4. BAN LUÂN................................................................................................. 86
4.1. Đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu............................................86
4.1.1. Tuổi, giới, thời gian phát hiện bệnh của bệnh nhân ...................86
4.1.2. Một số đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng c ủa bệnh nhân
............................................................................................................................ 89
4.1.3. Đặc điểm cận lâm sàng và sử dụng thuốc hạ glucose máu
của đối tượng nghiên cứu ban đầu....................................................92
4.2. Kháng insulin, chức năng tế bào tụy alpha, bêta ở BN ĐTĐ týp 2
................................................................................................................................... 95
4.2.1. Nồng độ C–peptid huyết tương lúc đói của BN ĐTĐ týp 2.......95
4.2.2. Kháng insulin ở BN ĐTĐ týp 2: HOMA2 – IR....................................98
4.2.3. Chức năng tế bào alpha ở BN ĐTĐ týp 2........................................100


4.3. Liên quan giữa chỉ số C-peptid, HOMA2-%B-Cp, HOMA-IR-Cp
glucagon máu với một số yếu tố.............................................................102
4.4. Đánh giá kiểm soát glucose máu, sự biến đổi kháng insulin,
chức năng tụy alpha, bêta ở bệnh nhân đái tháo đường...............110
4.4.1. Kết quả kiểm soát glucose máu.........................................................110
4.4.2. Đánh giá sự biến đổi giá trị C-peptid, HOMA2-%B-Cp và
HOMA2-IR-Cp sau 12 tuần và 24 tuần điều trị so với ban
đầu sau kết hợp thuốc ức chế DPP-4.............................................116
4.4.3. Tương quan giữa nồng độ glucagon huyết thanh lúc đói với
GMLĐ, GMSA, HbA1C và HOMA2-%B-Cp sau 12 tuần điều


ADA

(Hiệp hội các nhà Nội tiết lâm sàng Mỹ)
American Diabetes Association

AGEP
APDPG

(Hiệp hội Đái tháo đường Hoa Kỳ)
Advanced Glycation end products
(Asian- Pacific Type 2 Diabetes Policy Group)
Nhóm chính sách ĐTĐ châu Á Thái Bình

BVĐK
BVNTTW
BN
CDC

Dương
Bệnh viện Đa khoa
Bệnh viện Nội tiết Trung ương
Bệnh nhân
Centers for Diasease Control and prevention

9
10
11
12
13


Đái tháo đường
European Union (Liên minh châu Âu)
United State Food and Drug Administration

5
6
7
8

19
20
21
22

FFAs
FPG
GLP-1
GRP

(Cục quản lý thuốc và thực phẩm Hoa Kỳ)
Free Fatty Acids (Các acid béo tự do)
The fasting plasma glucose test
(glucose huy ết t ương lúc đói)
Glucagon – like peptid - 1
Glicentin related polipeptid


TT
23

29
30
31

HATT
HATTr
HDL

32

IGT

(Kháng insulin tính theo HOMA)
Huyết áp tâm thu
Huyết áp tâm trương
Hight Density Lipoprotein (Lipoprotein tỷ
trọng cao)
Impaired glucose Tolerance

IDF

(Rối loạn dung nạp glucose)
International Diabestes Federation

34
35

IAPP
INS



NC
PDGF

Nghiên cứu
Platelet-Derived Growth Factor

43
44

PC2
PKC

(Yếu tố tăng trưởng tiểu cầu)
Enzyme prohormon convertase-2
Protein kinase C

45

PPG

Postprandial glucose (glucose huyết tương

33

sau ăn)


TT



Transforming Growth Factor

Renin-angiotensin system (hệ renin –

(Yếu tố tăng trưởng chuyển dạng)
52
53
54
55
56
57

Sita
TGPH
TG
VAGF

Sitagliptin
Thời gian phát hiện
Triglycerid
Vascular Endothelial Growth Factor

WDF

(Yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu)
World Darts Federation

WHO


Phân độ tăng huyết áp theo hướng dẫn chẩn đoán và điều trị tăng
huyết áp theo Bộ Y tế năm 2010......................................................4949

3.1.

Đặc điểm giới ở nhóm chứng và nhóm bệnh....................................5353

3.2.

So sánh tuổi giữa 2 nhóm..................................................................5353

3.3.

So sánh chỉ số huyết áp ở 2 nhóm.....................................................5454

3.4.

So sánh chỉ số khối cơ thể ở 2 nhóm.................................................5555

3.5.

So sánh giá trị trung bình các chỉ số rối loạn lipid máu ở 2 nhóm
...........................................................................................................5656

3.6.

Chỉ số glucose máu ban đầu..............................................................5757

3.7.


...........................................................................................................6363
3.18. Tương quan giữa C–peptid, HOMA2-% B-Cp, HOMA2-IR-Cp với
thời gian phát hiện bệnh....................................................................6565
3.19. So sánh giữa C–peptid, HOMA2-% B-Cp, HOMA2-IR-Cp với thời
gian từ khi phát hiện bệnh.................................................................6666
3.20. Mối liên quan giữa C–peptid, HOMA2-% B-Cp, HOMA2-IR-Cp
với THA............................................................................................6666
3.21. Mối liên quan giữa chỉ số C-peptid, HOMA2-% B-Cp, HOMA2-IRCp với rối loạn lipid máu..................................................................6767
3.22. Tương quan giữa nồng độ glucagon với tuổi, BMI và thời gian mắc
bệnh...................................................................................................6767
3.23. Mối liên quan giữa glucagon với giới, tăng huyết áp và rối loạn lipid
máu....................................................................................................6868
3.24. Biến đổi số lượng bệnh nhân theo thời gian......................................7070
3.25. Sử dụng thuốc sitagliptin trong nghiên cứu......................................7171
3.26. Kết quả kiểm soát glucose máu 12 tuần so với ban đầu...................7171
3.27. Kết quả kiểm soát glucose máu 24 tuần so với ban đầu...................7272
3.28. Kết quả kiểm soát glucose máu 24 tuần so với 12 tuần....................7272
3.29. Tỷ lệ bệnh nhân đạt các mục tiêu glucose máu sau 12 tuần, 24 tuần
so với ban đầu...................................................................................7373


3.30. Biến đổi kết quả HbA1C 12 tuần sau điều trị kết hợp thuốc ức chế
DPP-4 so với ban đầu........................................................................7373
3.31. Biến đổi kết quả HbA1C 24 tuần sau điều trị kết hợp thuốc ức chế
DPP-4 so với ban đầu........................................................................7474
Bảng Tên bảng

Trang

3.32. So sánh mức giảm chỉ số HbA1C giữa nhóm HbA1C ban đầu

2.2.

Các mục tiêu kiểm soát glucose máu lúc đói, sau ăn, HbA1C, ở
bệnh nhân đái tháo đường týp 2 ...........................................................47

2.3.

Tiêu chuẩn ban hành về phân loại béo phì Hội nội tiết – ĐTĐ Việt
Nam .....................................................................................................47

2.4.

Phân loại rối loạn lipid máu theo Hội nội tiết – ĐTĐ Việt Nam ..........48

2.5.

Phân độ tăng huyết áp theo hướng dẫn chẩn đoán và điều trị tăng
huyết áp theo Bộ Y tế năm 2010 ........................................................49

3.1.

Đặc điểm giới ở nhóm chứng và nhóm bệnh........................................52

3.2.

So sánh tuổi giữa 2 nhóm......................................................................52

3.3.

So sánh chỉ số huyết áp ở 2 nhóm.........................................................53

3.13. So sánh giữa C–peptid, HOMA2-% B-Cp, HOMA2-IR-Cp với
nhóm tuổi...............................................................................................60
Bảng

Tên bảng

Trang

3.14. Tương quan giữa chỉ số C–peptid, HOMA2-%B-Cp, HOMA2-IRCp với tuổi.............................................................................................61


3.15. Mối liên quan giữa C–peptid, HOMA2-%B-Cp, HOMA2-IR-Cp với
giới........................................................................................................61
3.16. Tương quan giữa C-peptid, HOMA2-% B-Cp, HOMA2-IR-Cp với
BMI.......................................................................................................62
3.17. So sánh giữa C–peptid, HOMA2-% B-Cp, HOMA2-IR-Cp với BMI
...............................................................................................................62
3.18. Tương quan giữa C–peptid, HOMA2-% B-Cp, HOMA2-IR-Cp với
thời gian phát hiện bệnh........................................................................64
3.19. So sánh giữa C–peptid, HOMA2-% B-Cp, HOMA2-IR-Cp với thời
gian từ khi phát hiện bệnh.....................................................................65
3.20. Mối liên quan giữa C–peptid, HOMA2-% B-Cp, HOMA2-IR-Cp
với THA.................................................................................................65
3.21. Mối liên quan giữa chỉ số C-peptid, HOMA2-% B-Cp, HOMA2-IRCp với rối loạn lipid máu......................................................................66
3.22. Tương quan giữa nồng độ glucagon với tuổi, BMI và thời gian mắc
bệnh.......................................................................................................66
3.23. Mối liên quan giữa glucagon với giới, tăng huyết áp và rối loạn lipid
máu........................................................................................................67
3.24. Biến đổi số lượng bệnh nhân theo thời gian..........................................69
3.25. Sử dụng thuốc sitagliptin trong nghiên cứu..........................................70

3.38. Chỉ số khối cơ thể trung bình 12 tuần và 24 tuần so với ban đầu sau
điều trị kết hợp thuốc ức chế DPP-4.....................................................84
3.39. Chức năng gan 12 tuần và 24 tuần so với ban đầu sau điều trị kết
hợp thuốc ức chế DPP-4........................................................................84
3.40. Mức lọc cầu thận 12 tuần và 24 tuần so với ban đầu sau điều trị kết
hợp thuốc ức chế DPP-4........................................................................85
4.1.

So sánh nồng độ trung bình rối loạn lipid máu.....................................92


DANH MỤC HÌNH
1.1. Cơ chế bệnh sinh đái tháo đường týp 2.......................................666
1.2. Sinh tổng hơp các hormone tư proglucagon.......................202020
1.3. Vai trò của glucose trong cơ chế tăng glucagon ở bệnh nhân
đái tháo đường týp 2...................................................................232323
2.1. HOMA2 Calculator........................................................................474746
Y