VIỆN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM
VIỆN HÓA HỌC
------------------

NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP VÀ ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH
GÂY ĐỘC TẾ BÀO CỦA CÁC HỢP CHẤT QUINAZOLIN

Chuyên ngành

: Hóa học hữu cơ

Mã số

: 9.44.27.01

Người thực hiện

: Đinh Thúy Vân

Cơ quan công tác : Khoa Hóa học- Đại học Sư phạm- Đại học Thái Nguyên

Ngƣời hƣớng dẫn:

Hƣớng dẫn 1: GS.TS. Nguyễn Văn Tuyến
Hƣớng dẫn 2: TS. Đặng Thị Tuyết Anh

HÀ NỘI – 2019

i



Xin chân trọng cảm ơn!
Hà Nội, tháng năm 2019
Tác giả

Đinh Thúy Vân

ii


MỤC LỤC

MỞ ĐẦU.................................................................................................................................. 1
CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN ............................................................................................. 3
1.1.TỔNG QUAN VỀ LỚP CHẤT QUINAZOLINE ................................................... 3
1.1.1. Những nghiên cứu ngoài nước về tổng hợp dẫn xuất quinazoline ..................5

1.1.2. Chuyển hóa ở vị trí C-2 và N-3 của khung quinazoline ...................... 10
1.1.3 Nghiên cứu trong nước về quinazoline ............................................................19

1.2. TỔNG QUAN VỀ THUỐC ERLOTINIB.............................................................. 19
1.2.1. Cấu trúc, tính chất vật lý và tính chất phổ của Erlotinib hydrochloride .......... 19
1.2.2. Hoạt tính sinh học của erlotinib hydrochloride ...............................................20

1.2.3. Những nghiên cứu ngoài nước về tổng hợp erlotinib hydrochloride ... 21
1.2.4. Tình hình nghiên cứu trong nước về tổng hợp erlotinib ...................... 28
1.3. PHẢN ỨNG CLICK ..........................................................................................29
1.4. KỸ THUẬT PROTEIN DOCKING……………………………………… ….30
1.4.1. Phương pháp Protein docking……………………………………… ………30
1.4.2. Quy trình docking……………………………………………………… … 32
1.5. NHIỆM VỤ CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN……………………………………….33

[2,3-g] quinazoline-4-amine (119d) ....................................................................................... 56
2.5. HOẠT TÍNH CHỐNG UNG THƯ CỦA CÁC DẪN XUẤT QUINAZOLINE .. 57
2.6. NGHIÊN CỨU DOCKING CÁC HỢP CHẤT TỔNG HỢP ĐƯỢC...............58
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN .................................................................... 59
3.1. MỤC TIÊU CỦA ĐỀ TÀI ............................................................................................ 59
3.2. TỔNG HỢP ERLOTINIB HYDROCLORIDE ............................................................ 61

3.2.1. Tổng hợp 3,4-bis(2-methoxyethoxy)-benzoic acid (107) ...............................64
3.2.2. Tổng hợp 3,4-bis(2-methoxyethoxy)benzonitrile (108) .................................66
3.2.3. Tổng hợp 4,5-bis(2-methoxyethoxy)-2-nitrobenzonitrile 102 ........................67
3.2.4. Tổng hợp 2-amino-4,5-bis(2-methoxyethoxy)-benzonitrile 102 ....................70
3.2.5. Nghiên cứu tổng hợp erlotinib 105 .................................................................73
3.2.6. Tổng hợp muối erlotinib hydrocloride 93 .......................................................80
3.3. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT LAI CỦA ERLOTINB- TRIAZOLE ...................... 83
3.4. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT LAI CỦA DẪN XUẤT QUINAZOLINE CHỨA
NHÓM CROWN ETHERỞ VỊ TRÍ C-6, C-7...................................................................... 88
3.4.1. Tổng hợp các hợp chất 119a, 119b từ các benzaldehyd. ............................................ 89
3.4.2. Tổng hợp hợp chất 119c, 119d từ acid 3,4-dihidroxy benzoic (106) ........................ 90
3.5. TỔNG HỢP CÁC HỢP CHẤT LAI QUINAZOLINE- TRIAZOLE .......................... 95

3.5.1. Tổng hợp các hợp chất lai của dẫn xuất 119a.............................................................. 96
3.5.2. Tổng hợp các hợp chất lai của dẫn xuất 119b ........................................................... 100
3.5.3 Tổng hợp các hợp chất lai của dẫn xuất 119c............................................................. 104
3.5.4 Tổng hợp các hợp chất lai của dẫn xuất 119d ........................................................... 108

iv


3.6. KHẢO SÁT HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC TẾ BÀO CỦA CÁC HỢP CHẤT
QUINAZOLINE, QUINAZOLINE-TRIAZOLE .............................................................. 110

................................................................................................................................................... 24
Sơ đồ 1.19: Tổng hợp erlotinib từ hợp chất 3,4-dihydroxybenzoic acid ............................. 25
Sơ đồ 1.20: Cơ chế hình thành erlotinib từ hợp chất 104...................................................... 26
Sơ đồ 1.22: Tổng hợp erlotinib hydrochloride theo Leila Barghi ........................................ 28
Sơ đồ 1.23: Phản ứng “click” nhiệt......................................................................................... 29
Sơ đồ 1.24: Phản ứng “click” dùng xúc tác Cu(I) ................................................................. 29
Sơ đồ 1.24: Phản ứng “click” dùng xúc tác phức [Cp*(RuCl(PPh3)2]................................. 30
Sơ đồ 3.1: Quy trình tổng hợp erlotinib hydrocloride 93 ...................................................... 60

vi


Sơ đồ 3.2: Tổng hợp các hợp chất lai của dẫn xuất quinazoline 119a-d với các azide qua
cầu nối triazole. ........................................................................................................................ 61
Sơ đồ 3.3: Tổng hợp các hợp chất lai của dẫn xuất quinazoline 119a-d với các
azide qua cầu nối triazole…………………………………………………………..61
Sơ đồ 3.4: Tổng hợp erlotinib 105 từ 2-amino-4,5-bis(2-methoxy-ethoxy)
benzonitrile 103………………………….…………………………………...…….61
Sơ đồ 3.5: Tổng hợp 3,4-bis(2-methoxyethoxy)benzoic acid 107 ....................................... 64
Sơ đồ 3.6: Tổng hợp 3,4-bis(2-methoxyethoxy)benzoic acid 107 theo quy trình
one-pot ..................................................................................................................................... 66
Sơ đồ 3.7: Tổng hợp 3,4-bis(2-methoxyethoxy)benzonitrile 108 ........................................ 66
Sơ đồ 3.8: Tổng hợp hợp chất 4,5-bis(2-methoxyethoxy)-2-nitrobenzonitrile 102 ......... 68
Sơ đồ 3.9: Tổng hợp hợp chất 103.......................................................................................... 70
Sơ đồ 3.10: Tổng hợp hợp chất 103 ....................................................................................... 71
Sơ đồ 3.11: Tổng hợp hợp chất formamidine 104................................................................. 73
Sơ đồ 3.12: Tổng hợp erlotinib 105 từ hợp chất trung gian formamidine 104 .................... 75
Sơ đồ 3.13: Tổng hợp erlotinib hydrocloride 93.................................................................... 80
Sơ đồ 3.14: Sơ đồ tổng hợp các hợp chất 119a, 119b từ 3,4-dihidroxy benzoic ................ 89
Sơ đồ 3.15: Sơ đồ tổng hợp các hợp chất 119c, 119d từ 3,4-dihidroxy benzoic .............. 90

Hình 3.22: Phổ 1H-NMR giãn của hợp chất 105b................................................................. 86
Hình 3.23: Phổ 13C-NMR của hợp chất 105b........................................................................ 87
Hình 3.24: Phổ IR của hợp chất 105b .................................................................................... 88
Hình 3.25: Phổ HR-MS của hợp chất 105b ........................................................................... 88
Hình 3.26: Cấu trúc của 4 hợp chất 4-aminoquinazoline chứa nhóm crown etherở vị trí C6, C-7 119a-d. .......................................................................................................................... 91
Hình 3.27: Phổ 1H-NMR của hợp chất 119a ......................................................................... 92

viii


Hình 3.28: Phổ 1H-NMR giãn của hợp chất 119a ................................................................. 92
Hình 3.29: Phổ 1H-NMR của hợp chất 119b......................................................................... 93
Hình 3.30: Phổ 1H-NMR giãn của hợp chất 119b................................................................. 94
Hình 3.31: Phổ 1H-NMR giãn của hợp chất 119c ................................................................. 94
Hình 3.32: Cấu trúc hóa học và đặc trưng vật lí của các hợp chất lai 120a-d ..................... 97
Hình 3.33 : Phổ 1H-NMR giãn của hợp chất 120a ................................................................ 98
Hình 3.34: Phổ 13C-NMR của hợp chất 120a ........................................................................ 99
Hình 3.35: Phổ 13C-NMR giãn của hợp chất 120d ............................................................... 99
Hình 3.36: Cấu trúc của hợp chất 121d và tương tác chính HMBC .................................. 100
Hình 3.37: Phổ giãn HMBC của hợp chất 121d.................................................................. 100
Hình 3.38: Phổ giãn HMBC của hợp chất 121 d................................................................. 102
Hình 3.39: Phổ HSQC của hợp chất 121d ........................................................................... 103
Hình 3.40: Phổ IR của chất 121d.......................................................................................... 103
Hình 3.41: Phổ 1H-NMR giãn của chất 121d ...................................................................... 104
Hình 3.42: Cấu trúc phân tử của hợp chất 122a .................................................................. 105
Hình 3.43: Phổ HMBC giãn của hợp chât 122a.................................................................. 106
Hình 3.44: Phổ HSQC của hợp chất 122a ........................................................................... 107
Hình 3.45: Cấu trúc hóa học và đặc trưng vật lí của các hợp chất lai 123a-c. ................... 108
Hình 3.46: So sánh sự tương đồng về các tín hiệu phổ 1H-NMR của hai chất 123a và 123c 109
Hình 3.47: Sơ đồ 2D thể hiện tương tác docking của các hợp chất 120d, 122a, 122b,


Boc2O

Di-tert-butyl pyrocarbonate

DCM

Diclometan

HDAC

Histon deaxetylase

AZT

Zidovudin

DMF

Dimetylfoocmamit

DIPEA

N,N-Diisopropylethylamine

TBAF

Tetrabutylammonium fluoride

IR


Hela

Tế bào ung thư cổ tử cung

HT-29

Tế bào ung thư ruột kết

PC3

Tế bào ung thư tiền liệt tuyến

B16

Tế bào ung thư da

A549

Tế bào ung thư phổi

Lu

Tế bào ung thư phổi không phải tế bào nhỏ

A2780

Tế bào ung thư buồng trứng

MCF7

VEGFR

Vascular Epidermal Growth Factor Receptor

xii


MỞ ĐẦU
Theo số liệu thống kê của Globocan, trên biểu đồ các bệnh ung thư toàn cầu
năm 2008, ung thư phổi chiếm 13% tổng số ca bệnh mới và 18,2% số ca tử vong.
Ung thư phổi là một trong những bệnh nguy hiểm hiện nay trên thế giới, trong đó
ung thư phổi không phải tế bào nhỏ (UTPKPTBN) rất phổ biến và được xem là một
căn bệnh nguy hiểm (Ung thư phổi không tế bào nhỏ bắt đầu hình thành từ các tế
bào khỏe mạnh trong phổi. Vì một lý do nào đó, phần lớn là do hút thuốc lá hoặc
tiếp xúc thường xuyên với khói thuốc lá, các tế bào khỏe mạnh đột nhiên phân chia
không kiểm soát, từ đó hình thành khối u tại phổi. Khối u có thể lành tính hoặc ác
tính). Căn bệnh này đang gia tăng đáng kể ở các nước thu nhập thấp và trung bình.
Tại Việt Nam, ung thư phổi đứng hàng thứ 2 về số ca bệnh và số lượng bệnh nhân
tử vong trong tổng số các loại ung thư hàng năm ở cả hai giới nam và nữ. Ung thư
phổi được chia làm hai loại: ung thư phổi tế bào nhỏ và UTPKPTBN. Mỗi loại phát
triển theo những cách khác nhau và hướng điều trị cũng khác nhau. Trong đó,
UTPKPTBN chiếm khoảng 80% tổng số ca bệnh ung thư phổi. Việc điều trị
UTPKPTBN thường được biết đến với phương pháp hóa trị hoặc xạ trị. Tuy nhiên,
các liệu pháp này có một số hạn chế như khả năng kéo dài thời gian sống của bệnh
nhân thường ngắn, thông thường dưới 1 năm đi kèm với chất lượng sống bị ảnh
hưởng nặng nề. Người bệnh phải gánh chịu nhiều tác dụng phụ của thuốc, đặc biệt
là các tác dụng phụ trên tủy xương, gây ra tình trạng thiếu máu, chảy máu và giảm
sức đề kháng của cơ thể dẫn đến các khả năng nhiễm khuẩn huyết làm cho bệnh
nhân sớm tử vong. Với các UTPKPTBN có đột biến hoạt hóa EGFR sẽ làm cho
bệnh với mức độ ác tính mạnh hơn và thời gian sống của bệnh nhân ngắn hơn, khả

1. Nghiên cứu cải tiến quy trình tổng hợp thuốc erlotinib hydrocloride.
2. Nghiên cứu tổng hợp và xác định cấu trúc dẫn xuất quinazoline.
3. Nghiên cứu tổng hợp và xác định cấu trúc của các hợp chất lai giữa các
dẫn xuất quinazoline với các azide qua cầu nối triazole.
4. Nghiên cứu thử hoạt tính gây độc tế bào của các hợp chất lai tổng hợp được
trên ba dòng tế bào ung thư ở người bao gồm KB (ung thư biểu mô, Hep-G2 (ung thư
gan) và Lu (ung thư phổi không phải tế bào nhỏ).

2


CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN
1.1. TỔNG QUAN VỀ LỚP CHẤT QUINAZOLINE
Quinazoline là một hợp chất hữu cơ với công thức C8H6N2. Nó là một dị
vòng thơm với một cấu trúc lưỡng tính bao gồm một vòng benzen và một vòng
pyrimidine. Quinazoline là một phân tử phẳng. Nó là đồng phân với các
diazanaphthalen khác của nhóm phụ benzodiazine: cinnoline, quinoxaline và
phthalazine.

Hình 1.1: Cấu trúc của Quinazoline
Quinazoline là một chất rắn tinh thể màu vàng sáng, hòa tan được trong nước,
còn được gọi là 1,3-diazanaphthalene, tên gọi quinazoline được xuất phát từ một
dẫn xuất aza của quinoline. Mặc dù phân tử quinazoline mẹ hiếm khi được đề cập
trong tài liệu kỹ thuật nhưng các dẫn xuất thay thế của nó đã và đang được quan
tâm nghiên cứu tổng hợp cho các mục đích y học như thuốc chống sốt rét và thuốc
chống ung thư.
Bằng cách ức chế enzim Tyrosine Kinase [1-4] thì những thuốc chống ung thư
được tổng hợp từ lớp chất Quinazoline đang đem lại những đột phá trong trị liệu
ung thư hiện nay. Một số những hợp chất quinazoline tiêu biểu như Gefitinib
(Iressa), erlotinib (Tarceva), lapatinib (Tykerb) và vandetanib (Caprelsa) đã được

O

Cl
N

O

O
O

N

N

N

N

Erlotinib

F

Lapatinib

Br

F

HN


O

O

O

O

HN

HN

N
N

N

N

Cl
N

O

N

O
Icotinib

Vandetanib

N

O

Afatinib

Cl

Cl
N

N

Dacomitinib

Hình 1.2: Cấu trúc hóa học một số hợp chất quinazoline ức chế EGFR
Trong phân tử 4-anilinoquinazoline, khung 4-anilinoquinazoline quyết định
khả năng ức chế EGFR, còn các nhóm thế ở vị trí C-6 và C-7 quyết định tính chất
hóa lý của hợp chất này [14-16]. Các nhóm aniline ở vị trí C-4 của khung
quinazoline được lựa chọn phù hợp để tạo ra các tương tác kỵ nước quan trọng
nhằm ức chế EGFR hiệu quả. Những nghiên cứu về sự tương quan giữa cấu trúc và
hoạt tính sinh học (SAR) của các hợp chất quinazoline chỉ ra rằng kích thước và bản
chất của gốc aniline quyết định sự ức chế chọn lọc enzym kinase, trong khi đó
nhóm ưa nước ở vị trí C-6 của khung quinazoline làm cải thiện các tính chất vật lý
có lợi cho tác dụng dược lý của thuốc [15, 16]. Các nhóm arylamino, phổ biến nhất
là 3-ethynylphenylamino và 3-chloro-4-flouro-phenylamino, thường được dùng để
thiết kế tổng hợp các chất ức chế EGFR. Với những lợi thế trên thì việc thiết kế

4


O

2

O

OCH3

B

b

O

1

O

OCH3

B

O

O

O

Lg



O

5

R
N

B

HN
O

H2N
f

N

N

B

6

O

N
7

Sơ đồ 1.1: Quy trình tổng hợp dẫn xuất crown ether quinazoline 7 [17]


N
H

HN

H
N

()

n

X
N

Br
N

X

O

N

N
9

n = 1; X = S; R1 =


C-6 khung quinazoline được tổng hợp theo sơ đồ 1.2 [22]. Các hợp chất 12a-g, 13ag đều cho hoạt tính ức chế EGFR tương đối tốt. Trong đó, hợp chất 13g với nhóm
thế 2-oxa-6-azaspiro[3,4]octan (IC50 = 0.016 μM) cho hoạt tính ức chế EGFR cao
hơn gefitinib (IC50 = 0.023 μM) và khả năng kháng u tương đương với gefitnib nhờ
độ tan trong nước tốt hơn so với các dẫn xuất khác.

Sơ đồ 1.2: Tổng hợp các dẫn xuất của gefitinib với các nhóm thế dị vòng 4 cạnh [22]
Trong công trình công bố mới nhất của Zuo S.J. [23], nhóm arylure kết hợp
với amine bậc ba thay thế cho nhóm morpholine trong phân tử gefinitib tạo thành
các dẫn xuất mới 14 có khả năng ức chế EFGR-TK, đồng thời thể hiện hoạt tính
chống ung thư lý thú. Hợp chất 14a (R1 = MeN(CH2CH2)2N; R2 = CH2; R3 = 3-Cl4-(3-FBnO)), 14b (R1 = (CH2)2N; R2 = CH2; R3 = 3-CF3), 14c (R1 = (CH2)4N; R2 =

6


CH2; R3 = 3-CF3) và 14d (R1 = (CH2)5N; R2 = CH2; R3 = 3-CF3) cho hoạt tính
kháng tế bào A431, A549 tốt hơn nhiều so với gefitinib với giá trị IC50 ~ 1 µM.
R3
H
N
R

1

HN

H
N

N



;
N

C-R2 = -; CH2; C=O
R3 = 3-Cl-4-F; 3-Cl-4-(3-FBnO); 3-Cl-4-OCH3;
3-CF3; 3,4-diF; 3-ethynyl; 3-CON(CH2)4;

Mới đây, với ý tưởng đóng vòng nội phân tử tại vị trí C-6 và C-7 của hợp
chất gefitinib, nhóm nghiên cứu Hu Liming đã thiết kế và tổng hợp các dẫn xuất của
gefitinib từ hợp chất chìa khóa trung gian methyl 3-oxo-3,4-dihydro-2Hbenzo[b][1,4]oxazin-6-carboxylat 19 [24]. Từ nguyên liệu ban đầu 3-nitro-4hydroxy benzoic acid thu được các hợp chất quinazoline chứa khung morpholin-3on 25, 26 (tổng hợp đi qua 10 bước, sơ đồ 1.3) cho hoạt tính ức chế EGFR ngoài
mong đợi. Hầu hết các dẫn xuất tổng hợp được đều cho giá trị IC50 đối với EGFRwt
nhỏ hơn 1 µM, trong đó, hợp chất 26a (X = O, R1 = Cl, R2 = Cl) cho giá trị thấp
nhất IC50 = 53.1 nM. Nhóm nghiên cứu cũng chỉ ra rằng các dẫn xuất 26 chứa nhóm
3-morpholinopropyl (X = O) cho hoạt tính tốt hơn so với dẫn xuất 25 của 3(piperidin-1-yl)propyl (X = CH). Điều này cho thấy việc đưa các nhóm thế ưa nước
vào vị trí C6 khung quinazoline có thể làm tăng khả năng ức chế EGFR. Ngoài ra, 2
hợp chất 26a (R1 = Cl, R2 = Cl) và 26b (R1 = ethynyl, R2 = H) ức chế đột biến
EGFRT790M/L858R và có hoạt tính kháng hai dòng tế bào H358, A549 tốt hơn so với
gefinitib và erlotinib.

7


O
O2N

OH

HO



X
O

O2N
O

O

O

(c)

O

O

H
N

(d)

O

O

H
N

(g)


19

NO2
21
(h)

X

X
R2

N

R1

HN
O

N
O

X
N

(k)

Cl
O


N

O

O

23

24

O
O

NH

NH2
22

Sơ đồ 1.3: Quy trình tổng hợp các dẫn xuất morpholine-3-on chứa khung
quinazoline [24]
(a) CH3OH, H2SO4, đun hồi lưu; (b) ethyl bromoacetat, K2CO3, DMF, 70oC; (c) Fe, HAc, 70oC; (d)
HAc/HNO3; (e) 1-bromo-3-cloropropan, Cs2CO3, CH3CN, 25-30oC; (f) piperidine, K2CO3, KI, DMF,
25-30oC; (g) 4-(3-chloropropyl)morpholine, K2CO3, KI, DMF, 80oC; (h) Fe, HAc, EtOH/H2O; (i)
formamid acetat, EtOH, đun hồi lưu; (j) POCl3, 120oC; (k) aniline, i-PrOH, đun hồi lưu.

Nhóm tác giả Hu Liming đã áp dụng phản ứng đóng vòng nội phân tử cho
hợp chất PD135035 và dẫn xuất của nó để tổng hợp các hợp chất dị vòng
[1,4]dioxino[2,3-f]quinazoline 27 (hình 1.3) [25]. Các hợp chất dị vòng 27 được
xem là các chất ức chế EGFRwt và EGFRT790M/L858R tiềm năng với IC50 < 50 nM,
đồng thời chúng còn có khả năng ức chế tế bào ung thư H358 và A549.


Tương tự, phản ứng đóng vòng nội phân tử cũng được áp dụng đối với dẫn
xuất của erlotinib (sơ đồ 1.4). Các hợp chất oxazin-quinazoline 31 và oxazepinequinazoline 32 với nhóm thế R là các dị vòng chứa nitơ cho hoạt tính gây độc tế bào
trên các dòng tế bào ung thư N87, A431, H1975, BT474 và Calu-3 (IC50 = 0.0462.06 µM) mạnh hơn erlotinib (IC50 = 0.75-10 µM) và gefitinib (IC50 = 0.36-1.00
µM) [26].
HN
H2N

(a)
N

Cl ( )
n O

H
N

HN

O

N

( )n

N
28

29
O

N
31 n =1
32 n = 2

30

Sơ đồ 1.4: Quy trình tổng hợp các hợp chất oxazin-quinazoline và oxazepinquinazoline [26]
o

(a) K2CO3, KI, DMF, 110 C, 24 h; (b) clorua bromocrotonic acid, Et3N, DCM, 35oC, 24 h; (c)
amine, DMF, 30oC, 1 h

Những nghiên cứu trước đây cho thấy sự hiện diện của nguyên tử halogen
trên vòng aniline đã cải thiện đáng kể hoạt tính sinh học của các dẫn xuất 4anilinoquinazoline. Đặc biệt là sự hiện diện của F trong phân tử làm tăng sự ổn định
trao đổi chất và khả năng gắn kết cũng như độ thấm màng. Trên cơ sở đó nhóm
nghiên cứu của tác giả Malose Jack Mphahlele [27] tiến hành tổng hợp một loạt các
dẫn xuất 4-(halogenophenylamino)-6-bromoquinazoline và 6-(4-fluorophenyl) từ
các dẫn xuất NH-4 (3H)–oxo 33a-33b.
O

Cl

Br
NH
N

NHAr

Br
(i)


33b (R=4  ClC 6H 4 -) 34b (R=4  ClC 6H 4 -)

35a - f (R=H)
35g - l (R=4  ClC 6H 4 -)

a: R = H ; Ar=2-FC6H4-;

g: R = 4-ClC6H4-; Ar = 2-FC6H4-;

9

R

36a - d  f (R=H)
36g - j & 36l (4 - ClC 6H 4)


b: R = H; Ar = 3-FC6H4-;

h: R = 4-ClC6H4-; Ar = 3-FC6H4-;

c: R = H; Ar =4-FC6H4-;

i: R = 4-ClC6H4-; Ar =4-FC6H4-;

d: R = H; Ar = 3-ClC6H4-;

j: R = 4-ClC6H4-; Ar = 3-ClC6H4-;


Trong nghiên cứu mới gần đây của nhóm tác giả Hatem A. Abuelizz và cộng
sự [28] đã tổng hợp được một dãy dẫn xuất quinazoline mới 40a (R= methyl; R1=
benzyl; R2= 3-(Phthalimido-2-yl)propyl), 40b (R= methoxy; R1= benzyl; R2= 3(Phthalimido-2-yl)propyl), 40c (R= methyl; R1= benzyl; R2= Morphilinoethyl) có
độc tính được đánh giá in-vitro với hai dòng tế bào ung thư HeLa và MDA-MB231
là tương đối tốt, với IC50 giá trị từ 1,85 đến 2,81 µM cho thấy chúng có hoạt tính tốt
hơn so với gefitinib (IC50 = 4,3 và 28,3 µM so với các tế bào HeLa và MDAMB231 tương ứng).

10


O

O
R

1

OH

N

R

R
N

N

42
HCOOH,


R

R
41

N

EtOH (DMF)
Et3N

N

N
N

R

NH2

Et3 N
R

1

+

R

EtOH

X

N
N

43

O

O
R

Y
NH

S
O

MeOH, AcOH
O

+
NH2

44

N
H

X

i- X=CH3, R=Ph, Y=H
k- X=CH3, R=Ph, Y=Cl
l- X=CH3, R=Ph, Y=F
m- X=CH3, R=Ph, Y=NO2
n- X=H, R=PhEt, Y=H
o- X=H, R=PhEt, Y=Cl
p- X=H, R=PhEt, Y=F

Sơ đồ 1.7: Tổng hợp một số quinazoline-isatine liên hợp [29]
Kết quả đánh giá hoạt tính cho thấy các hợp chất 45a-d, 45f, 45h-p có hoạt
tính mạnh chống lại các dòng tế bào MDA-MB-231 và LOVO (IC50: 10.38–38.67
µM và 9.91–15.77 µM, tương ứng); các giá trị IC50 so sánh với 5-fluorouracil và
erlotinib trong các dòng tế bào này là 70,28 µM, 22.24 µM và 15.23 µM, 25.31 µM.
Xét nghiệm EGFR-TK và cảm ứng apoptosis cho thấy hợp chất 45l có hoạt tính ức
chế mạnh nhất đối với dòng tế bào MDA-MB-231 thể hiện ở nồng độ 10 µM. Hơn
nữa nghiên cứu hệ thống phân tử đối với chất 45m và erlotinib để xác minh độ gắn
kết enzym kinase –EGFR cho kết quả tương tự giống với erlotinib.

11

Y


Cũng đi từ acid anthranilic, nhưng nhóm nghiên cứu của Arunachalam
Sumathy và Sivanandy Palanisamy [30] đã tổng hợp được một số các
semicacbazide chứa khung quinazoline có khả năng ức chế sự phát triển của các
dòng tế bào ung thư ở người. Trong số các hợp chất tổng hợp được thì hai chất
53S1,53S3 là những hợp chất có hoạt tính mạnh chống lại dòng tế bào ung thư cổ tử
cung của con người (HeLa).Với giá trị IC50 lần lượt là 93,3mM; 6,9mM thì những
dẫn xuất quinazoline 53S1,53S3 là đại diện có triển vọng cấu trúc cho sự phát triển

47

NH2

49

Cl

Cl

(c)
O
N

50

NHCONH2

N
Cl

(d)

R

O

R

O

1

2

R

2

51

52

R

R1, R2

S1

CH3

4-OH

S2

CH3

4-Cl

S3


S7

-

5- Bromo isatine

S8

H

Fufural

S9

H

2- OCH3

S10

C6H5

Cl

H

Sơ đồ 1.8: Tổng hợp một số các semicacbazide và semicabazone chứa khung
quinazoline từ acid anthranilic [30]
(a) NaHCO3, pyridine, khuấy 3h; (b) pyridin, HCl, NH2NH2.H2O, đun hồi lưu; (c) NaCNO, acid
acetic băng; (d) NH2NH2.H2O, C2H5OH, đun hồi lưu 1,5h; (e) acid acetic băng, C2H5OH, đun hồi