LỜI CAM ĐOAN
Tôi cam đoan luận án này là kết quả nghiên cứu thực sự của cá nhân dưới sự
hướng dẫn của PGS.TS. Phạm Văn Tất, trường Đại học Hoa Sen và PGS. TS. Trần
Dương, trường Đại học Sư Phạm – Đại học Huế.
Luận án được thực hiện tại trường Đại học Khoa Học – Đại học Huế. Chưa từng
có kết quả nghiên cứu tương tự được công bố dưới bất cứ hình thức nào trước khi
thực hiện luận án. Một phần kết quả của công trình này đã được công bố trên: Tạp
chí Hóa học và Ứng dụng, Tạp chí Hóa học, Tạp Chí Khoa học và Công nghệ trường Đại học Khoa học – Đại học Huế, Tạp chí Đại học Huế, Tạp chí
Computational Chemistry, Cogent Chemistry, Taylor Francis, Tạp chí Organic &
Medicinal Chemistry International Journal (OMCIJ), Tạp chí Natural products
research.
Ký tên

Bùi Thị Phương Thúy

i


LỜI CẢM ƠN
Để hoàn thành luận án trước hết em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS.
Phạm Văn Tất, Trường Đại học Hoa Sen; PGS. TS. Trần Dương, Trường Đại học Sư
Phạm Huế đã giao đề tài, hướng dẫn trực tiếp và truyền đạt những kinh nghiệm và
kiến thức quý báu, tận tình chỉ dẫn, động viên và tạo mọi điều kiện thuận lợi giúp
đỡ em hoàn thành luận án này.
Em xin gửi lời cảm ơn chân thành đến GS.TS. Trần Thái Hòa, TS. Trần Xuân
Mậu, TS. Nguyễn Thị Ái Nhung - Khoa Hóa, Trường Đại học Khoa Học Huế. Các
thầy cô đã giúp đỡ, động viên và chỉ dạy nhiều kiến thức quý báu trong quá trình em
học tập tại trường.
Em xin gửi lời cảm ơn các Thầy Cô trong Khoa Hóa, các Thầy Cô trong Khoa
Sau đại học và toàn thể Ban Giám hiệu Trường Đại học Khoa Học Huế đã cho phép
và tạo mọi thuận lợi cho em hoàn thành luận án này.

GI50
pGI50
pGI50,exp
pGI50,pr
HMBC
HSQC
HPV
IR


LV
LogP
Linear
m
MM+
MARE, %
MSE
MS
MetOH
Nonlinear
NMR
OD
PCA
PCR
PLS
QSPR
QSAR
QESAR
QSDAR
QSSR

1

H-NMR

13

C-NMR

δ (ppm)
QSARMLR
(3.16)
QSARMLR
(3.17)
QSARMLR
(3.19)

v


DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 3.1 Năng lượng tối thiểu (kcal/mol) của phân tử isoflavone (isofla-30)............................................... 63
Bảng 3.2 Tham số moment lưỡng cực (µ) của các flavonone và isoflavone.................................................. 65
Bảng 3.3 Ảnh hưởng của loại biến độc lập đến giá trị R2tr............................................................................ 67
Bảng 3.4 Ảnh hưởng của số biến độc lập đến giá trị R2tr, R2pr, SE................................................................. 67
Bảng 3.5 Ảnh hưởng của số nơ ron ẩn đến giá trị R2tr................................................................................... 68
Bảng 3.6 Ảnh hưởng của cấu trúc mạng đến giá trị R2tr và R2pr..................................................................... 68
Bảng 3.7 Ảnh hưởng của hàm truyền đến giá trị R2tr và R2pr......................................................................... 69
Bảng 3.8 Ảnh hưởng của moment và sai số luyện đến R2tr............................................................................ 69
Bảng 3.9 Các mô hình tuyến tính QESARMLR (k = 2 - 10) và giá trị thống kê............................................... 71
Bảng 3.10 Giá trị thống kê và các mô hình QESARMLR (với k = 5 - 7).......................................................... 72


Bảng 3.28 Giá trị GI50 (µg/ml) và pGI50 của các mẫu flavonoid khảo sát từ thực nghiệm in vitro................113
Bảng 3.29 Hoạt tính pGI50 của các flavone và isoflavone mới được dự đoán từ mô hình QESARMLR và
QESARANN................................................................................................................................................. 114
Bảng 3.30 Hoạt tính pGI50 của flavone và isoflavone mới được thiết kế và dự đoán từ mô hình QSDARMLR
(M1) và QSDARANN (M2).......................................................................................................................... 116
Bảng 3.31 Tính chất hóa lý và giá trị hoạt tính kháng ung thư pGI50 của nhóm dẫn xuất flavone và isoflavone
tương tự được nghiên cứu từ mô hình QSSRMLR......................................................................................... 118
Bảng 3.32 Giá trị pGI50,pr từ 3 mô hình QSSRMLR, QSEARMLR và QSDARMLR............................................ 119
Bảng 3.33 Nhiệt độ nóng chảy thực nghiệm và dự đoán từ mô hình QSSRMLR của các dẫn xuất flavonoid chiết
xuất............................................................................................................................................................ 120
Bảng 3.34 Hoạt tính sinh học pGI50 của hai hợp chất phân lập ZZL1, ZZL2 từ các mô hình QSARMLR (3.16)
và QSARANN(1).......................................................................................................................................... 121
Bảng 3.35 Hoạt tính GI50 (µM) của 10 hợp chất mới nhận được từ mô hình QSARANN(1............................. 122
Bảng 3.36 Hoạt tính sinh học pGI50 của nhóm kiểm tra và hai hợp chất phân lập luteolin và daidzin từ các mô
hình QSARMLR (3.18), QSARPCR và QSARPCA-ANN...................................................................................... 123
Bảng 3.37 Hoạt tính kháng ung thư pGI50 của 5 hợp chất mới được dự đoán từ mô hình QSARPCA-ANN ).....124
Bảng 3.38 Hoạt tính pGI50 trong nhóm kiểm tra dự đoán từ các mô hình QSARMLR (3.19), QSARPLS (3.20) và
QSARANN (2)............................................................................................................................................. 125
Bảng 3.39 Hoạt tính kháng ung thư pGI50 của 5 hợp chất mới thiết kế bằng cách gắn nhóm thế vào vị trí C6,
C3’ của quercetin, dự đoán từ mô hình QSARANN(2)..................................................................................... 125

vii


DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ
Hình 1.1 Mối liên quan định lượng cấu trúc, tính chất, độ phản ứng, hoạt tính............................................... 7
Hình 1.2 Giản đồ Venn mối liên quan định lượng cấu trúc và tác dụng [93]................................................... 7
Hình 1.3 Mô hình hồi quy tuyến tính với (p = 2) [51, 66]............................................................................ 15
Hình 1.4 Hồi quy đa biến thường với p = 2, N = 3 [51, 66].......................................................................... 18

Hình 3.10 Cấu trúc POL1, C15H10O6........................................................................................................... 104
Hình 3.11 Cấu trúc phân tử của GML1, C21H20O9....................................................................................... 106
Hình 3.12 Cấu trúc phân tử của daidzin dưới dạng elipxoit với xác xuất 50%............................................ 107

viii


Hình 3.13 Cấu trúc phân tử của ZZL1, C16H12O6........................................................................................ 108
Hình 3.14 Cấu trúc phân tử của ZZL1 dưới dạng elipxoit với xác xuất 50%............................................... 109
Hình 3.15 Cấu trúc phân tử của ZZL2 (C25H24O12)..................................................................................... 110
Hình 3.16 Hoạt tính pGI50,pr dự đoán từ mô hình tuyến tính QESARMLR của các flavone, isoflavone mới và
chất mẫu.................................................................................................................................................... 113
Hình 3.17 Cấu trúc dược chất trong cây nghể (Polygonum hydropiper) [2]................................................ 117
Hình 3.18 Cấu trúc dược chất trong cây hoàng cầm (Scutellaria baicalensis) [2]........................................ 117
Hình 3.19 Các giá trị pGI50 của hợp chất mới với hợp chất mẫu a) ZZL1, b) ZZL2.................................... 122
Hình 3.20 So sánh giữa các giá trị pGI50 của năm flavonoid mới với chất mẫu a) POL1; b) GML1............123
Hình 3.21 So sánh giữa các giá trị pGI50 của năm flavonoid mới với chất mẫu a) AIL1; b) CSL1...............126

ix


MỤC LỤC
LỜI CAM ĐOAN..................................................................................................... i
LỜI CẢM ƠN.......................................................................................................... ii
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU, CÁC CHỮ VIẾT TẮT.......................................iii
DANH MỤC CÁC BẢNG..................................................................................... vi
DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ.............................................................................. viii
MỤC LỤC................................................................................................................ x
MỞ ĐẦU.................................................................................................................. 1
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI LIỆU................................................................. 4

1.6.1. Phân lập flavonoid............................................................................................................ 50
1.6.2. Xác định cấu trúc flavonoid............................................................................................. 50
1.6.3. Thử hoạt tính in vitro của flavonoid tự nhiên.................................................................. 50

CHƯƠNG 2. NỘI DUNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......................51
2.1. SƠ ĐỒ NGHIÊN CỨU........................................................................................................ 51
2.2. CƠ SỞ DỮ LIỆU, NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP.................................................... 52
2.2.1. Xây dựng cơ sở dữ liệu thông tin phân tử.......................................................................52
2.2.2. Nguyên liệu và phương pháp........................................................................................... 52
2.2.2.1. Phần mềm ứng dụng.......................................................................................................... 52
2.2.2.2. Hóa chất, thiết bị............................................................................................................... 52
2.2.2.3. Nguyên liệu....................................................................................................................... 53

2.3. NGHIÊN CỨU LÝ THUYẾT................................................................................................ 54
2.3.1. Phương pháp tính toán thông tin cấu trúc........................................................................ 54
2.3.1.1. Cơ học phân tử.................................................................................................................. 54
2.3.1.2. Hóa lượng tử..................................................................................................................... 54
2.3.1.3. Các tham số cấu trúc.......................................................................................................... 55

2.3.2. Xây dựng các mô hình QSAR.......................................................................................... 55
2.4. SÀNG LỌC, PHÂN LẬP FLAVONOID TỰ NHIÊN............................................................. 56
2.4.1. Phân lập các hợp chất flavonoid...................................................................................... 56
2.4.2. Xác định cấu trúc hóa học các hợp chất flavonoid..........................................................58
2.4.2.1. Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân......................................................................... 58
2.4.2.2. Đo nhiễu xạ tia X đơn tinh thể........................................................................................... 59

2.4.3. Kỹ thuật thử hoạt tính in vitro.......................................................................................... 59
2.4.3.1. Nguyên tắc phương pháp Sulforhodamine B...................................................................... 59
2.4.3.2. Nuôi cấy tế bào.................................................................................................................. 60
2.4.3.3. Nhuộm SRB...................................................................................................................... 61

3.2.3.3. Kiểm tra khả năng dự đoán................................................................................................ 78

3.2.4. Xây dựng mô hình QSSRMLR............................................................................................ 79
3.2.4.1. Nguyên tắc xây dựng......................................................................................................... 79
3.2.4.2. Tính toán các tham số hóa lý............................................................................................. 80
3.2.4.3. Xây dựng mô hình............................................................................................................. 80
3.2.4.4. Kiểm tra khả năng dự đoán................................................................................................ 84

3.2.5. Xây dựng mô hình QSARMLR (3.16) và QSARANN(1)....................................................... 85
3.2.5.1. Dữ liệu.............................................................................................................................. 85
3.2.5.2. Xây dựng mô hình QSARMLR (3.16).................................................................................. 85
3.2.5.3. Xây dựng mô hình QSARANN(1).......................................................................................... 89
3.2.5.4. Khả năng dự đoán của mô hình QSARMLR (3.16) và QSARANN(1)........................................ 90

3.2.6. Xây dựng mô hình QSARMLR (3.17), QSARPCR (3.18) và QSARPCA-ANN........................91
3.2.6.1. Dữ liệu.............................................................................................................................. 91
3.2.6.2. Xây dựng mô hình QSARMLR (3.17), QSARPCR (3.18)........................................................ 91
3.2.6.3. Xây dựng mô hình QSARPCA-ANN....................................................................................... 94
3.2.6.4. Khả năng dự đoán của các mô hình................................................................................... 95

xii


3.2.7. Xây dựng mô hình QSARMLR (3.19), QSARPLS (3.20) và QSARANN(2)...........................96
3.2.7.1. Dữ liệu.............................................................................................................................. 96
3.2.7.2. Xây dựng mô hình QSARMLR (3.19) và QSARPLS (3.20).................................................... 96
3.2.7.3. Xây dựng mô hình QSARANN(2).......................................................................................... 99
3.2.7.4. Dự đoán hoạt tính sinh học của các hợp chất mới............................................................ 100

3.3. SÀNG LỌC, PHÂN LẬP FLAVONOID TỰ NHIÊN........................................................... 101

MỞ ĐẦU
Các phương pháp phòng và trị bệnh ung thư hiện nay như phẫu thuật, xạ trị,
hóa trị. Tuy nhiên các phương pháp này vẫn có những tác dụng phụ nhất định đối
với bệnh nhân. Nhu cầu về dược chất kháng ung thư có khả năng phòng và trị bệnh
đang rất lớn nhưng khả năng đáp ứng còn hạn chế [70, 71]. Các nhà khoa học, dược
học đã và đang quan tâm nghiên cứu, tìm kiếm các loại dược chất mới. Trong đó
nhóm flavone, isoflavone nói riêng là nhóm dược chất có nhiều trong thực vật với
hoạt tính kháng oxi hóa, kháng ung thư, kháng viêm, … hiệu quả [45, 104]. Các
nghiên cứu thực nghiệm trên thế giới và Việt Nam đã cung cấp một cơ sở dữ liệu
quý giá về nguồn dược chất trong tự nhiên, nhưng các nghiên cứu thực nghiệm
thuần túy còn nhiều hạn chế để tạo ra hợp chất có hoạt tính kháng ung thư hiệu quả,
nhanh chóng, kinh tế [41, 42]. Các nghiên cứu lý thuyết trên thế giới nói chung,
trong nước nói riêng về nhóm flavone và isoflavone có hoạt tính kháng ung thư cổ
tử cung còn khá khiêm tốn [90, 103]. Nghiên cứu mối quan hệ cấu trúc - hoạt tính
nhằm thiết kế các dẫn xuất flavone, isoflavone mới có hoạt tính được cải thiện; các
nghiên cứu lý thuyết là rất cần thiết để thúc đẩy và làm tiền đề cho các nghiên cứu
thực nghiệm, nhằm tìm kiếm các dược chất kháng ung thư hiệu quả [80, 90].
Trong nghiên cứu này, chúng tôi sử dụng các thông tin mô tả cấu trúc điện
tích nguyên tử, độ dịch chuyển hóa học, tính chất hóa lý, tham số 2D và 3D của
phân tử kết hợp các kỹ thuật phân tích hồi quy, mạng nơ ron, phân tích thành phần
chính, giải thuật di truyền, bình phương cực tiểu riêng phần để xây dựng các mối
quan hệ định lượng cấu trúc - hoạt tính (QSAR) [89]. Các flavonoid được xây dựng
và tối ưu hóa bằng các phương pháp cơ học phân tử MM+. Các tham số mô tả phân
tử 2D, 3D được sử dụng để xây dựng các mô hình đa biến như hồi quy tuyến tính đa
biến (MLR), phân tích thành phần chính (PCR), bình phương cực tiểu riêng phần
(PLS) và mạng nơ ron nhân tạo (ANN) [80, 90]. Xây dựng các mô hình QSAR
nhằm xác định những yếu tố tham số mô tả phân tử ảnh hưởng đến tác dụng kháng
ung thư cổ tử cung từ đó xác định hướng thiết kế phân tử mang lại hoạt tính cao hơn
[86, 90, 103]. Trong nghiên này cũng đã tiến hành chiết tách và phân lập flavonoid
1

tử ảnh hưởng đến tác dụng kháng ung thư cổ tử cung từ đó xác định vị trí tác dụng
mạnh để xem xét gắn nhóm thế nhằm tạo ra hợp chất mới và chọn lựa được những
2


hợp chất có hoạt tính cao. Ngoài ra với kỹ thuật QSAR có thể xây dựng các mô hình
khác nhau để dự đoán các tính chất hóa lý khác của các hợp chất. Từ công trình này,
có thể ứng dụng phương pháp, kết quả nghiên cứu trong các nghiên cứu thực
nghiệm, lý thuyết với sự hỗ trợ của công nghệ máy tính nhằm giảm thiểu đáng kể
chi phí cho các nghiên cứu thực nghiệm. Kết quả nghiên cứu của luận án mở ra
hướng nghiên cứu mới, phù hợp với định hướng nghiên cứu trên thế giới và Việt
Nam. Đây là cơ sở khoa học để áp dụng trong thiết kế, sàng lọc các hợp chất hữu cơ
có cấu trúc tương tự, đồng thời dự đoán hoạt tính sinh học và các tính chất hóa lý
của hợp chất làm tiền đề cho các quá trình thực nghiệm một cách hiệu quả.
Những đóng góp mới của luận án
Công trình này xác định được cấu trúc và thử hoạt tính pGI 50 in vitro đối
với 6 hợp chất flavonoid phân lập từ lá tía tô, lá xa kê, lá actiso, hạt đậu nành và củ
gừng gió. Đã tính toán và sàng lọc các tham số mô tả cấu trúc phân tử như tham số
điện tích, tham số độ dịch chuyển hóa học, tham số 2D, 3D ảnh hưởng chính đến
hoạt tính kháng ung thư của các dẫn xuất flavonoid. Đã xây dựng và đánh giá thành
công khả năng dự báo của các mô hình QSAR. Các mô hình QESAR, QSDAR,
QSSR, QSARNMR, QSARANN, QSARPCA-ANN, QSARPCR, QSARPLS đã dự đoán được
hoạt tính kháng ung thư và tính chất hóa lý của các hợp chất mới được thiết kế từ
các chất mẫu và hợp chất tự nhiên. Hoạt tính kháng ung thư của các hợp chất mới
tốt hơn hoạt tính kháng ung thư của chất mẫu, hợp chất phân lập từ gừng gió, đậu
nành, tía tô, xa kê, actiso. Như vậy, việc tiến hành nghiên cứu xây dựng các mô hình
QSAR trong nghiên cứu này là một định hướng hữu ích trong nghiên cứu tìm kiếm
và tổng hợp các flavonoid khác nhau từ tự nhiên.
Cấu trúc của luận án gồm các phần sau
- Mở đầu

Điều trị bệnh: tuỳ theo giai đoạn phát triển của bệnh mà được điều trị theo
phác đồ khác nhau: giai đoạn 1 ung thư khu trú tại cổ tử cung; giai đoạn 2 ung thư
xâm lấn vùng lân cận; giai đoạn 3 ung thư xâm lấn xa hơn; giai đoạn 3 di căn sang
các bộ phận khác của cơ thể [96].
Giai đoạn 1 và 2: chỉ cần mổ và chiếu xạ thì khả năng khỏi bệnh sẽ rất cao, tỉ
lệ khỏi bệnh là 80 – 90%. Giai đoạn 3 và 4 chủ yếu là xạ trị, tỉ lệ khỏi bệnh rất thấp
từ 3 – 25 %, tuỳ theo mức độ nặng hay nhẹ của bệnh [96].

4


Các yếu tố bên ngoài gây bệnh ung thư bao gồm: các tia X, chất phóng xạ, tia
cực tím, hóa chất gây hư hại cấu trúc gen di truyền. Các sản phẩm công nghiệp như:
amiăng gây ung thư phổi; polivinylclorua gây ung thư gan; nitrosamin gây ung thư
bao tử; các phẩm màu trong bánh kẹo, hay một số sản phẩm trong thuốc nhuộm tóc,
các hoá chất kích thích trong chăn nuôi nhiễm estrogen cũng gây ung thư; thuốc
ngừa thai và các chất kích thích nội tiết tố như DES (diethylstilbestrol) có khả năng
gây ung thư; thuốc trừ sâu, rầy như DDT cũng có khả năng gây ung thư [23, 99]. Ô
nhiễm không khí: các hoá chất gây ô nhiễm không khí như CO 2, hidrocacbon,
benzopiren, bụi amiăng, khói thuốc lá gây ung thư phổi [70]. Ngoài ra còn có độc tố
của nấm mốc chứa aflatoxin có trong nấm Aspergillus gây ung thư [26].
Các yếu tố do lối sống có thể là nguyên nhân gây bệnh ung thư như các hoá
chất trong thuốc lá gây ung thư phổi, rượu gây ung thư thực quản; chế độ ăn gây
ung thư: ăn nhiều mỡ động vật, bơ, ăn nhiều calo, ăn thiếu chất xơ, uống rượu, hay
sử dụng thực phẩm không an toàn là nguyên nhân gây ung thư [23, 62].
Yếu tố sinh học gây ung thư thể hiện ở một số ít căn bệnh ung thư ở người
được cho là do vi rút như ung thư gan, ung thư vòm họng, ung thư cổ tử cung [26].
Yếu tố di truyền gây ung thư chiếm tỉ lệ thấp, một số loại như ung thư mắt,
ung thư vú, có khuynh hướng dễ gặp trong cùng một gia đình. Tuy nhiên, yếu tố di
truyền không có tầm quan trọng về mặt thực tiễn [62].

tổng hòa các mối quan hệ thể hiện trên Hình 1.1. Trên cơ sở này nhiều kiểu mô hình
được xây dựng với các thông tin về cấu trúc khác nhau. Mô hình tổng quát dạng
QSXR: X có thể là A – hoạt tính (Activity); tính chất – P (Property); cấu trúc
– S (Structure) [17, 93].
Cấu trúc – tính chất không phải lúc nào cũng được phân định rõ ràng, nên
mối liên quan giữa chúng được biểu hiện bằng phần giao trên giản đồ Venn, Hình
1.2 [17, 93]. Tính chất – tác dụng có thể là một trong một số trường hợp nên mối
liên quan giữa tính chất và tác dụng cũng được diễn tả bằng giản đồ Venn có phần
giao. Cấu trúc – hoạt tính có sự phân định rõ ràng nên mối liên quan giữa cấu trúc
và tác dụng, điều này được mô tả bởi hai vòng tròn không có phần giao nhau mà
tiếp xúc tại một điểm.

6


Hoạt tính
Dữ liệu

Tính chất

cấu trúc

Sàng lọc dữ liệu
QSXR
X=Σaixi + b0
Mô hình
phân tử

Hình 1.1 Mối liên quan định lượng cấu trúc, tính chất, độ phản ứng, hoạt tính


lượng cấu trúc và tác dụng [17, 93].
Mức lập thể điện tử: đó là vật thể có thể tích và hình thù nhất định như cấu
trúc lập thể có tính chất cơ động hay là cấu trúc lập thể với sự phân bố mật độ điện
tử của các nguyên tử [17, 93]. Các thông tin cấu trúc bao gồm thể tích, diện tích bề
mặt, sự thay đổi cấu dạng, sự phân bố điện tử, thế tĩnh điện phân tử, .... Các thông
tin này có thể có từ tính toán trên máy tính, đặc biệt là sử dụng các phương pháp
hóa lượng tử.
Mức tương tác với môi trường: cấu trúc phân tử thể hiện hoạt tính, độc tính,
điểm chảy, điểm sôi, khả năng solvat hóa, tính chất sắc ký, hệ số phân bố, độ tan, áp
suất tới hạn, v.v, trong môi trường sinh học [17, 93].
Cấu trúc phân tử ảnh hưởng đặc biệt quan trọng đối với hoạt tính sinh học,
đó là chìa khóa quan trọng để thiết lập mối quan hệ giữa cấu trúc và hoạt tính. Sự
phát triển của mối liên hệ này làm nền tảng để xây dựng các mô hình có khả năng
dự đoán. Với một chuỗi các hợp chất có cấu trúc tương tự, có thể xây dựng các mô
hình quan hệ giữa cấu trúc - hoạt tính (QSAR) [17, 93].

8


1.3. TÍNH TOÁN THÔNG TIN CẤU TRÚC
1.3.1. Cơ học phân tử
Trong các phương pháp lý thuyết liên quan đến việc tối ưu hóa hình học của
cấu trúc thì phương pháp cơ học phân tử (Molecular Mechanic - MM) khá thông
dụng. Phương pháp MM có thể tính toán chính xác về cấu trúc hình học và năng
lượng tương đối của các phân tử lớn vượt quá khả năng đối với các phương pháp
hóa lượng tử [25].
Năng lượng của phân tử trong trường được tính theo phương trình 1.1 [25]:
E = Eb + Ea + Et + Ev + Eh + Ee

(1.1)

thể mô tả xác suất tìm thấy các electron ở các vị trí nhất định, nhưng nó không thể
đoán chính xác vị trí điện tử. Hàm sóng cũng được gọi là mật độ xác suất bởi vì
bình phương của hàm sóng là hàm xác suất. Đây là ý nghĩa chính xác của hàm sóng.
Để có được một giải pháp vật lý thích hợp có liên quan của phương trình
Schrödinger, hàm sóng phải liên tục, đơn trị [60, 100].
Toán tử Hamilton Ĥ
ˆ
H

p

∇i2

i

2mi

=−∑

∂2
∇2

=

∂x 2

i

i


giá trị kỳ vọng của toán tử Hamilton được đưa ra bởi:
ˆ
〈 E 〉 = ∫Ψ H Ψ
*

Đối với một hàm sóng gần đúng, có thể tính xấp xỉ năng lượng, đó là cơ sở
cho nhiều kỹ thuật được mô tả trong các tính toán khác. Bằng cách thay thế các toán
tử khác, có thể có được các tính chất quan sát rõ ràng, chẳng hạn như moment lưỡng
cực hoặc mật độ electron. Một cách khác để có được tính chất phân tử là sử dụng
định lý Hellmann-Feynman. Định lý này khẳng định rằng các thuộc tính năng lượng
với tính chất P mong muốn được cho bởi:
dE
dP

∂

=

∂

Mối quan hệ này thường được sử dụng để tính toán tính chất electron. Không
phải tất cả phương pháp xấp xỉ tuân theo định lý Hellmann-Feynman. Chỉ các
phương pháp biến thể tuân theo định lý Hellmann-Feynman [60, 100].
1.3.3. Phương pháp bán thực nghiệm
Các phương pháp bán thực nghiệm sử dụng trong luận án gồm phương pháp
CNDO, INDO, MNDO, AM1, PM3, TNDO (Phụ lục 60) [60, 100].
Phương pháp QM dùng để tính toán các thông tin cấu trúc phân tử như: điện
tích (Qi), cấu trúc phổ NMR (τi), tham số hóa lý, …. Phương pháp hóa lượng tử
được chọn phải phù hợp với đối tượng nghiên cứu, mức độ chính xác, thời gian tính
toán cũng như kích thước của hệ [60, 100]. Các tham số cấu trúc phân tử được tính