BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

HOÀNG THÁI HOA CƯƠNG

NGUYÊN NHÂN, CƠ CHẾ BỆNH SINH
VÀ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN – XƠ GAN

TIỂU LUẬN TỔNG QUAN

HÀ NỘI - 2018


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI

HOÀNG THÁI HOA CƯƠNG

NGUYÊN NHÂN, CƠ CHẾ BỆNH SINH
VÀ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN – XƠ GAN
Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Vũ Thị Ngọc Thanh
Tên đề tài:
Nghiên cứu độc tính và tác dụng chống viêm gan xơ gan
của quả dứa dại trên thực nghiệm
Chuyên ngành : Dược lý và độc chất

gan [3].
Ở Việt Nam, bệnh gan mật, trong đó có viêm gan là một trong những
nhóm bệnh phổ biến, chiếm 29,9% tổng số các bệnh lý trên lâm sàng. Trong
số các yếu tố gây bệnh, hay gặp nhất là viêm gan do virus (VGVR). Việt Nam
nằm trong vùng dịch tễ của viêm gan B với khoảng 10 triệu người mang
HBsAg, ước tính tỷ lệ tử vong có liên quan đến viêm gan B khoảng 48.000
người/ năm. Viêm gan (VG) do nhiễm độc thuốc hoặc hoá chất cũng thường
gặp, đặc biệt viêm gan do dùng thuốc chống lao và paracetamol (PAR) có xu
hướng ngày càng gia tăng[4]. Tình trạng viêm gan kéo dài không được điều
trị sẽ dẫn đến viêm gan mạn tính, xơ gan....
Hiện nay trên thị trường đang có một số thuốc hỗ trợ trong điều trị viêm
gan và xơ gan, nhưng các thuốc có nguồn gốc từ thực vật trong nước vẫn còn
ít và chưa chứng minh được hiệu quả rõ rệt trong điều trị. Trong quá trình
nghiên cứu về thuốc điều trị viêm gan và xơ gan trên thực nghiệm, chúng tôi
thực hiện tiểu luận tổng quan này nhằm hệ thống lại các hiểu biết về bệnh


6

viêm gan - xơ gan cũng như giúp cho việc đặt ra các yêu cầu về nghiên cứu
các thuốc rõ và sát thực hơn, mong muốn góp phần tìm ra thuốc điều trị có
hiệu quả giúp bệnh nhân kéo dài cuộc sống và giảm bớt chi phí điều trị.
Chúng tôi thực hiện tiểu luận tổng quan này với mục tiêu sau:
1.

Trình bày được các nguyên nhân gây bệnh và cơ chế bệnh sinh của bệnh
viêm gan – xơ gan.

2.


ALT trong huyết thanh...[3].


8

Theo Tổ chức Y tế thế giới, viêm gan do virus được xem là kẻ giết người
thầm lặng, mỗi năm có thể làm tử vong 1,5 triệu người trên toàn cầu. Hiện
nay, y học ghi nhận những virus gây viêm gan như virus viêm gan A, B, C, D,
E, G và những virus khác như CMV, EBV; virus herpes, virus quai bị, virus
rubella,…. Hai loại virus viêm gan A và viêm gan E được truyền qua đường
tiêu hóa, các loại virus viêm gan còn lại được truyền qua đường máu. Tất cả
các virus này đều gây nên bệnh viêm gan cấp tính. Ngoài ra, virus viêm gan
B, C, D, G còn diễn tiến thành viêm gan mạn tính và đưa đến các biến chứng
nguy hiểm đến tính mạng như xơ gan, suy gan và ung thư gan; trong đó 2 loại
virus viêm gan B và C chiếm tỉ lệ người mắc cao nhất. Hai loại virus này là
nguyên nhân phổ biến nhất gây bệnh xơ gan và ung thư gan [3].
1.1.1.1. Virus viêm gan A
- Viêm gan A (Hepatitis A) là một bệnh truyền nhiễm cấp tính ở gan, do
virus viêm gan A gây nên. Viêm gan A là một trong số các chủng gây ra bệnh
viêm gan virus cùng với các chủng khác là B, C, D, E và G. Căn bệnh này
thường lây lan qua đường tiêu hóa (nguồn nước và thực phẩm nhiễm bẩn)
hoặc tiếp xúc trực tiếp với người mang bệnh [3], [6].
Bệnh viêm gan A thường không gây tổn thương vĩnh viễn tới gan và
không có giai đoạn mạn tính. Với trường hợp nhẹ, nếu biết cách phòng
chống, gan có thể tự lành mà không phát triển thành viêm gan mạn tính
hay bệnh xơ gan.
- Được biết đến từ thế kỉ thứ 2 trước Công Nguyên, Hyppocrate đã mô tả
lâm sàng bệnh viêm gan A với tên gọi “bệnh vàng da truyền nghiễm”.
Bệnh viêm gan A chính thức có tên gọi như bây giờ kể từ năm 1947
nhằm phân biệt với các bệnh viêm gan do virus khác. Tuy đã có tên gọi nhưng

con là hơn 80% và khoảng 90% trẻ sinh ra sẽ mang HBV mạn tính [7].
- Viêm gan virus B có thể diễn biến cấp tính, trong đó hơn 90% số
trường hợp khỏi hoàn toàn, gần 10% chuyển sang viêm gan mạn tính và hậu
quả cuối cùng là xơ gan hoặc ung thư gan.
- HBV thuộc họ Hepadnaviridae, có cấu trúc DNA. Dựa vào trình tự các
nucleotide, HBV được chia thành 10 kiểu gen khác nhau ký hiệu từ A đến J.
HBV có 3 loại kháng nguyên HBsAg, HBeAg và HBcAg, tương ứng với 3
loại kháng nguyên trên là 3 loại kháng thể anti-HBs, anti-HBc và anti-HBe.
Sự hiện diện của các kháng nguyên, kháng thể này quan trọng trong việc xác
định bệnh, thể bệnh cũng như diễn biến bệnh.
- Trong thời kỳ lui bệnh có khoảng từ 1-10% bệnh nhân vẫn mang virus,
nguy cơ mang mầm bệnh mạn được làm dễ bởi tình trạng suy giảm miễn dịch
trước đó. Nhiễm bệnh từ sơ sinh thường im lặng nhưng có đến 90% có nguy
cơ chuyển thành mạn, trong khi đó nhiễm bệnh ở tuổi thiếu niên khi đó đã có
miễn dịch, thì biểu hiện lâm sàng viêm gan cấp rõ hơn nhưng chỉ có 1% trở
thành mạn tính. Mức độ tổn thương gan rất thay đổi từ nhẹ, vừa và nặng; mức
độ tổn thương mô học liên quan đến độ trầm trọng của bệnh. Một nghiên cứu
có theo dõi kéo dài 5 năm cho thấy thời gian sống còn 97% trong viêm gan
mạn ( VGM) tồn tại, 55% trong viêm gan mạn hoạt động.
- Ngoài tổn thương mô học, sự nhân lên của virus cũng rất quan trọng
trong vấn đề tiên lượng, người ta chia viêm gan mạn ra làm 2 pha dựa trên sự
chỉ điểm nhân lên của virus (HBeAg, HBV- DNA), có sự hiện diện của kháng
nguyên nucléocapside nội bào (HBcAg). Trong pha ít nhân đôi virus, không
có mặt của HBeAg và HBV- ADN nhưng có anti HBe, không có mặt của


11

HBcAg nội bào, pha này rất ít lây nhiễm, và tổn thương gan ít. Bênh nhân có
pha nhân lên virus có khuynh hướng nặng, trong khi đó ở bệnh nhân không có

điều trị hơn một số kiểu gen khác. Điều này có nghĩa là việc điều trị sẽ khác
nhau tùy theo kiểu gen. Các loại kiểu gen được mô tả như sau [8]:
- Kiểu gen 1 được tìm thấy chủ yếu ở châu Âu và Bắc Mỹ (khoảng 70%
người bị viêm gan C ở những vùng này bị nhiễm kiểu gen 1). Loại này khó
điều trị hơn và cần 48 tuần để diệt sạch virus.
- Kiểu gen 2 và 3 dễ điều trị hơn, và nhiều bệnh nhân mắc thể viêm gan
này có thể làm sạch virus chỉ sau 24 tuần điều trị (khoảng 30% người bị viêm
gan C ở châu Âu và Bắc Mỹ bị nhiễm kiểu gen 2 và 3). Kiểu gen 2 và 3 cũng
thường gặp ở Úc và vùng Viễn Đông.
- Kiểu gen 4 thường gặp ở Trung Đông và châu Phi và được điều trị
trong 48 tuần, như kiểu gen 1 (khoảng 90% người bị viêm gan C ở Trung
Đông và châu Phi bị nhiễm kiểu gen 4).
- Kiểu gen 5 & 6 hiếm hơn, và được điều trị trong 48 tuần, như kiểu gen 1
& 4. ( ở Việt Nam kiểu gen 6 chiếm tỷ lệ cao khoảng 20%, chỉ sau kiểu gen 1)
- Phân loại
 Viêm gan C cấp [8]


13

Khoảng thời gian ngắn (thường là 6 tháng) sau khi nhiễm bệnh thường
được gọi là giai đoạn cấp của bệnh. Bệnh nhân bị viêm gan C cấp hiếm khi có
biểu hiện triệu chứng. Đó là lý do tại sao viêm gan C thường được gọi là “yên
lặng”. Điều này không có nghĩa là tổn thương gan không xảy ra. Trong thời
gian này, một số bệnh nhân (khoảng 15-30%) có khả năng tự vượt qua (“diệt
sạch”) virus mà không cần điều trị. Dấu hiệu duy nhất cho thấy họ đã mắc
bệnh là sự hiện diện của kháng thể chống virus C trong máu. Tìm thấy kháng
thể này không có nghĩa là bệnh nhân đang mắc bệnh mà chỉ là dấu hiệu cho
thấy bệnh nhân đã mắc bệnh ở một thời điểm nào đó. Một xét nghiệm PCR
trong máu mới biết được bệnh nhân đang mang virus trong người hay không.


15

1.1.1.4. Virus viêm gan E
- Virus viêm gan E là nguyên nhân thường xuyên nhất gây ra những cơn
dịch vàng da tại các vùng nhiệt đới. Tương tự như bệnh viêm gan virus A,
bệnh viêm gan virus E lây lan qua thức ăn, nước uống và các điều kiện ô
nhiễm của môi trường. Bệnh rất hiếm khi lây lan qua đường máu [3], [9].
- Bệnh thường tấn công vào bệnh nhân một cách rất “âm thầm, lặng lẽ”,
nghĩa là ít khi bộc lộ bất cứ triệu chứng nào đáng kể. Trong một số trường
hợp khá hiếm hoi, bệnh có thể trở thành ác tính. Điều không may là trong
những trường hợp này, bệnh nhân có thể dễ dàng đi đến tử vong. Vì thế, bệnh
rất nguy hiểm đối với các phụ nữ đang có thai.
- Virus viêm gan E được tìm thấy khắp nơi trên thế giới, nhưng nhiều
nhất vẫn là các nước ở vùng nhiệt đới gần đường xích đạo.
- Tuy nhiên, nếu như đa số những người đã tiếp xúc với virus A, nhất là
trẻ em, đều bị lây bệnh, thì virus viêm gan E chỉ gây bệnh cho một thiểu số rất
ít, từ 1 đến 10%. Nhưng bệnh lại có thể dễ dàng trở nên ác tính, với khoảng
0,5% đến 4% có nguy cơ tử vong. Độ tuổi dễ mắc bệnh nhất là từ 15 đến 40
tuổi. Bệnh trở nên rất nguy hiểm khi người bệnh là phụ nữ đang mang thai,
nhất là vào 3 tháng cuối cùng. Trong những trường hợp này, hơn 20% các bào
thai có thể sẽ chết trong bụng mẹ hoặc ngay sau khi ra đời [3], [9].
Ngày nay, virus viêm gan E đã được xem là nguyên nhân quan trọng
nhất gây ra dịch viêm gan lây lan qua đường tiêu hóa.
1.1.2. Viêm gan do rượu


16

- Nếu một người nam giới uống rượu trung bình trên 80gr/ngày và nữ

+ Loại 1: tổn thương tế bào gan, khi chỉ có ALT > 2N1 hoặc R ≥ 5.
+ Loại 2: tổn thương mật, khi chỉ có ALP > 2N2 hoặc R ≤ 2.
+ Loại 3: tổn thương gan hỗn hợp, khi ALT>2N1 và ALP tăng, với 2
50%, với
37% số ca liên quan đến paracetamol và 13% số ca do các phản ứng có hại
đặc ứng của thuốc [13].
1.1.3.1. Viêm gan do ngộ độc thuốc
Có khoảng hơn 900 thuốc gây viêm gan nhiễm độc, bảng dưới đây cho
biết đặc điểm của một số thuốc thường gặp gây viêm gan nhiễm độc
Bảng 1. Đặc điểm một số thuốc thường gặp gây viêm gan nhiễm độc [14]


Macrolides

Ngắn

Tổn thương tế bào gan, có thể tổn thương tắc
mật

Ngắn

Tổn thương tế bào gan

Isoniazid
Trimethoprim/
sulfamethoxazol

Nitrofurantoin
Thể cấp (hiếm gặp)


19

Kháng sinh

Thời gian tiềm tàng
Vừa tới dài

Thể mạn

Đặc điểm thương tổn
Tổn thương tế bào gan điển hình; thường


Tăng amoniac máu

Trung bình tới dài

Tăng ammoniac máu, bệnh não

Tổn thương tế bào gan

Trung bình tới dài

Tổn thương tế bào gan

Hội chứng giống Reye

Trung bình

Tổn thương tế bào gan, toan máu, thoái hóa
mỡ túi nhỏ

Trung bình tới dài

Tổn thương tế bào gan

Interferon-fi

Trung bình tới dài

Tổn thương tế bào gan


Azathioprine

Thời gian tiềm tàng

Trung bình tới dài

Đặc điểm thương tổn
Tổn thương tắc mật, tổn thương tế bào gan, có
thể biểu hiện tăng áp lực tĩnh mạch cửa (bệnh
tắc tĩnh mạch, tăng sản tái sinh nốt)

Thảo dược và thực phẩm chức năng
Dịch chiết trà xanh
(catechin)

Ngắn tới trung bình

Tổn thương tế bào gan

Steroid đồng hóa

Trung bình tới dài

Tổn thương tắc mật

Pyrrolizidne alkaloid

Trung bình tới dài

Hội chứng tắc nghẽn xoang (Sinusoidal


Amiodaron (uống)

Androgen-containing
Trung bình tới dài

Tổn thương tắc mật; tăng sản dạng nốt hoặc
ung thư tế bào biểu mô gan

steroids
Thuốc mê dạng hít

Ngắn

Tổn thương tế bào gan. Có thể có đặc điểm dị
ứng miễn dịch ± sốt

Sulfasalazin

Ngắn tới trung bình

Hỗn hợp, tổn thương tế bào gan hoặc tắc mật.
Thường có đặc điểm dị ứng miễn dịch

Ức chế bơm proton

Ngắn

Tổn thương tế bào gan; rất hiếm gặp


dư thuốc bảo vệ thực vật, các chất bảo quản, phẩm màu công nghiệp, chất


22

cấm trong chăn nuôi... góp phần làm cho viêm gan xảy ra nhiều, với mức độ
nặng hơn.
- Các hóa chất dùng trong công nghiệp, tiêu dùng cũng gây viêm gan
nhiễm độc: nhóm fluor, chlor hoặc halogen gây hoại tử tế bào gan, thoái hóa
mỡ trong gan.
1.2. Nguyên nhân gây xơ gan
Xơ gan có thể do nhiều nguyên nhân, trong đó có viêm kéo dài, nhiễm
độc, nhiễm trùng, bệnh tim mạch; trong đó nghiện rượu kéo dài, viêm gan
mạn tính là những nguyên nhân thường gặp nhất. Tuy nhiên có khoảng 3050% trường hợp bị xơ gan không rõ nguyên nhân [5], [15].
1.2.1. Nghiện rượu kéo dài
Chất cồn trong rượu có thể gây độc cho các tế bào gan, làm chúng bị
viêm và chết. Cái chết của các tế bào gan làm cho cơ thể tạo ra những mô sẹo
xung quanh các tĩnh mạch gan. Các tế bào gan lành lại tạo ra các nốt, và các
nốt này cũng đè ép vào những tĩnh mạch gan. Tiến trình hóa sẹo này xảy ra ở
10 - 20 % người nghiện rượu và là dạng xơ gan thường gặp nhất ở Hoa Kỳ.
Độ nặng của bệnh tùy thuộc vào lượng rượu và thời gian nghiện rượu.
Lượng cồn đủ để gây tổn thương cho gan thay đổi tùy từng người.
1.2.2. Viêm gan
Viêm gan có thể do bất kỳ nguyên nhân nào, nhưng thường là do gan bị
nhiễm virus.Quá trình viêm kéo dài trong nhiều năm làm tổn thương các tế
bào gan dẫn đến tạo sẹo [5], [15]..
Viêm gan virus B, C và D có thể gây xơ gan. Trên thế giới, viêm gan
virus B là nguyên nhân gây xơ gan nhiều nhất nhưng ở Hoa Kỳ thì viêm gan
virus C là nguyên nhân hàng đầu.
1.2.3. Xơ gan do mật

hết những bệnh trên đều ít gặp nhưng sức tàn phá của chúng lại lớn[5], [15].
1.2.7. Xơ gan do thuốc, chất độc, và nhiễm trùng
Rất nhiều chất và vi sinh vật có thể gây tổn thương cho gan.


24

Một số loại thuốc (như acetaminophen), hóa chất và những chất độc từ
môi trường có thể dẫn đến xơ gan.Phản ứng đối với một số loại thuốc có thể
gây xơ gan nhưng hiếm gặp.
Nhiễm trùng kéo dài với nhiều loại vi trùng hay ký sinh trùng có thể làm
tổn thương gan gây xơ gan[5], [15].
II. CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA VIÊM GAN – XƠ GAN
2.1. Cơ chế viêm gan do rượu
Lượng rượu bia khi đi vào cơ thể sẽ được hấp thu ở tá tràng và phần trên
của ruột non từ 75-80%. Còn lại khoảng 20% được hấp thu bởi niêm mạc dạ
dày. Rượu bia được hấp thu từ ruột sẽ theo tĩnh mạch cửa đến gan. Vì thế Gan
chính là cơ quan chuyển hóa rượu bia quan trọng nhất. Trên 90% lượng rượu
hấp thu vào cơ thể sẽ được chuyển hóa tại gan. Phần còn lại sẽ được thải ra
ngoài qua phổi và thận [16].
Phần lớn rượu được chuyển hóa tại gan theo hai giai đoạn:
Giai đoạn 1: chuyển hóa rượu thành acetaldehyd được thực hiện bởi ba
hệ thống men: (1) Alcohol dehydrogenase (ADH) có sự tham gia của
coenzyme NAD nằm trong bào tương; (2) hệ thống ôxy hóa rượu ở
microsome (Microsomal Ethanol Oxidating System – MEOS) và (3) các men
catalase. Tuy nhiên ở người uống rượu nhiều thì hệ thống men MEOS có tầm
quan trọng hơn ADH.
Giai đoạn 2: acetaldehyd được hình thành là một chất độc, sẽ nhanh
chóng được enzym acetaldehyd dehydrogenase 2 (ALDH2) chuyển thành
acetate. Khả năng chuyển hóa của giai đoạn này chỉ có giới hạn. Ở những

nhau thường được sử dụng trong lâm sàng. Cytochrom P450 2E1 (CYP 2E1),
một dưới type của cytochrom P450, có vai trò quan trọng nhất trong chuyển
hóa alcohol thành acetaldehyd. Vào năm 1968, lần đầu tiên Charles Lieber đã
chứng minh rằng việc sử dụng thường xuyên thức uống có cồn sẽ gây cảm