1

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư hiện nay đang là một vấn đề tồn tại nghiên cứu, không chỉ ở
Việt Nam mà trên toàn thế giới. Theo ghi nhận ung thư toàn cầu, số ca ung thư
mới mắc hiện đang tăng nhanh ở cả hai giới. Tần suất mới mắc trung bình ở nữ
năm 2012 là 134,9/100 000 dân, con số này cao hơn số lượng thống kê năm
2000 là hơn 20% (101,6/100 000 dân). Ở nam giới, tình trạng bệnh cũng tương
tự. Số lượng mới mắc thống kê được năm 2012 là 181,3/100 000 so với
141,6/100 000 trong năm 2000. Trong số các ung thư thì u tương bào không phải
là một ung thư thường gặp. Đây là một bệnh lý được tạo nên bởi sự phát triển
bất thường của các tương bào trong tủy xương hoặc ở mô mềm. U tương bào
có thể được tìm thấy ở một vị trí: xương hoặc cơ quan khác ngoài xương hay
nhiều vị trí khác nhau. Theo phân loại của Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG)
năm 2008, u tương bào gồm 2 nhóm chính: u tương bào đơn độc ở xương và u
tương bào ngoài xương [1]. Còn theo Hiệp hội Đa u tủy Quốc tế năm (2009),
đã đưa ra các tiêu chuẩn chẩn đoán u tương bào cho 3 nhóm chính: u tương
bào đơn độc ở xương, u tương bào ngoài xương, u tương bào đơn độc đa vị trí
(+/-) [2]. U tương bào đơn độc ở xương phổ biến nhất, chiếm 3-5% các bệnh
lý ác tính của tương bào. Bệnh hay gặp ở nam giới hơn nữ giới với tỉ lệ 2/1
[3]. Ở Việt Nam, hiện nay vẫn chưa có thống kê cụ thể về tần suất mắc bệnh
và tử vong của u tương bào.
Triệu chứng lâm sàng của u tương bào nghèo nàn, tùy thuộc vào vị trí u,
phổ biến nhất là đau xương (nếu tổn thương ở xương) hoặc có thể gặp chảy
máu cam, cháy nước nũi, khó thở (nếu tổn thương ngoài xương). Những triệu
chứng này cũng hay gặp trong các bệnh thông thường khác như thoái hóa,
thoát vị cột sống hay viêm nhiễm đường hô hấp. Chính vì vậy, người bệnh dễ
chủ quan bỏ qua các triệu chứng, không đi khám khi bệnh còn ở giai đoạn


2

1.1. Nguồn gốc, hình thái, chức năng tương bào
Tương bào là loại tế bào ở giai đoạn biệt hóa sau cùng của lympho bào B.
Tương bào có ở các dây tủy trong bạch hạch, ở vùng rìa và các dây
Billroth của lách và rải rác trong mô liên kết khắp cơ thể. Một số lượng lớn
tương bào có mặt trong lớp đệm niêm mạc ruột non, tại đây phần lớn tương
bào tiết ra IgA. Trong suốt thời kì cấp của đáp ứng miễn dịch thể dịch, rất
nhiều tương bào chưa trưởng thành xuất hiện ở vùng vỏ của bạch hạch và ở
vùng ranh giới giữa tủy đỏ và tủy trắng của lách.
Bình thường không thấy tương bào xuất hiện trong máu và bạch huyết.
Tuy nhiên, sau khi kháng nguyên xâm nhập cơ thể, có thể thấy dạng tương
bào chưa trưởng thành và một lượng nhỏ tế bào ở dạng chuyển tiếp từ lympho
bào B thành tương bào trong bạch huyết.
Tương bào đã hoàn toàn biệt hóa có đường kính từ 10-20µm. Nhân tế
bào hình cầu và nằm lệch về một phía, hạt nhân nhỏ, những chất dị nhiễm sắc
sắp xếp theo kiểu nan hoa bánh xe. Bào tương của tương bào phong phú hơn
của lympho bào và bắt màu base mạnh, trừ vùng nhạt màu hơn ở cạnh nhân
nơi có tiểu thể trung tâm và bộ Golgi. Lưới nội bào trong bào tương tế bào rất
phát triển. Bằng phương pháp miễn dịch hóa tế bào, nhận thấy trong các túi
lưới nội bào rất giàu kháng thể. Sự tổng hợp các phân tử globulin miễn dịch
do các polyribosome kết hợp với các túi lưới nội bào; quá trình carbohydrate
hóa bắt đầu trong lưới nội bào và được hoàn thành ở bộ Golgi. Sau khi hình
thành, kháng thể được chuyển tới về mặt tế bào trong các túi nhỏ. Những thể
đậm đặc đường kính 2-3µm trong bào tương tế bào, quan sát được dưới kính
hiển vi quang học, được gọi là những thể Russel. Thể Russel là nơi tích tụ của


4

các phân tử globulin miễn dịch chưa hoàn chỉnh trong một hay nhiều túi lưới
nội bào.

IgG1 và IgG3 thường được sản xuất trong các đáp ứng miễn dịch sinh ra bởi
kháng nguyên có bản chất protein còn IgG2 và IgG4 được sản xuất khi bản
chất kháng nguyên là carbohydrate. Các phân lớp này có khả năng hoạt hóa
dòng bổ thể khác nhau, khả năng tương tác với thụ thể Fc đại thực bào. Trong
4 phân lớp, chỉ có duy nhất IgG4 ức chế hoạt hóa bổ thể. Các vaccine như
Haemophilus, Pneumococcus và Neisseria meningitides cần có đáp ứng của
IgG2 để sinh hiệu quả bảo vệ cho cơ thể vật chủ. Trong hầu hết các trường
hợp, trẻ sơ sinh tổng hợp IgG2 và IgG4 ở tháng thứ 2-4.
IgA: Là một kháng thể dạng dimer có trong cả huyết tương và các chất
ngoại tiết như nước mắt, nước bọt và dịch tiêu hóa. Mỗi phân tử IgA có 1
chuỗi nặng α và 2 chuỗi nhẹ. IgA có hai phân lớp IgA1 và IgA2. Các mô bạch
huyết như hạch bạch huyết và lách ưu thế hơn trong việc tổng hợp IgA1.


6

Trong khi các mô bạch huyết chế tiết lại có nhiều tế bào tiết IgA2 hơn. Ở ruột,
IgA2 rất quan trọng trong việc chống lại vi khuẩn Salmonella và Vibrio
cholera. Tỉ lệ các phân lớp của IgA trong huyết tương và tuyến ngoại tiết phụ
thuộc vào bản chất của kháng nguyên. Các kháng nguyên phụ thuộc tuyến ức
(bản chất protein) sẽ kích thích sản xuất IgA1. Ngược lại, các kháng nguyên
không phụ thuộc tuyến ức (bản chất là lipopolysaccharide) hoạt hóa sản xuất
kháng thể IgA2. Trẻ sơ sinh bắt đầu sản xuất IgA vào tuần thứ 2 đến tuần thứ
3 sau khi sinh và đóng vai trò hàng đầu trong chống lại nhiễm khuẩn đường
hô hấp tiêu hóa.
IgD: Được cấu thành từ 2 chuỗi nặng σ và 2 chuỗi nhẹ. Nó hoặc gắn với
tế bào B thông qua thụ thể Fc hoặc tồn tại tự do trong huyết tương. Do thời
gian bán hủy chỉ từ 2-3 ngày, nồng độ tròn huyết tương của IgD luôn bé hơn
1% so với các loại khác. Cho đến nay chức năng chính của IgD vẫn chưa
được xác định rõ. Người ta thường thấy nó tăng trong các bệnh nhiễm khuẩn

tương bào ngoài xương được cho là phát sinh từ những tương bào nằm ở bề
mặt niêm mạc [12]. Cả hai đại diện cho một nhóm khác nhau của các tân sản
về vị trí, tiến triển khối u và tỉ lệ sống toàn bộ [13], [14]. Một vài tác giả đề
nghị rằng u tương bào đơn độc ở xương đại diện cho u lympho tế bào viền
cùng với sự biệt hóa tương bào rộng rãi [14].
Các nghiên cứu về di truyền học cho thấy, bệnh có liên quan đến đột biến
mất đoạn ở nhiễm sắc thể số 13, nhánh 1p và nhánh 14q cũng như các nhánh
NST 19p, 9q và 1q [15]. Interleukin 6( IL-6) cũng được cho là yếu tố tăng
trưởng chủ yếu trong sự tiến triển của rối loạn dòng tương bào [7]. Vai trò của
các dấu ấn bề mặt, phân tử bám dính và sự hình thành mạch trong u tương bào
đơn độc ở xương chưa được nghiên cứu nhiều.


8

Nguyên nhân gây bệnh u tương bào chưa được xác định. Người ta cho
rằng, u tương bào ngoài xương xảy ra chủ yếu ở vùng đầu cổ, nên các bệnh lý
viêm mạn tính hoặc nhiễm virus có liên quan đến bệnh [12].
Theo một nghiên cứu của Kumar và cộng sự, sự hình thành mạch độ cao
trong u tương bào đơn độc ở xương được cho là có liên quan đến sự tiến triển
nhanh thành đa u tủy xương và giảm thời gian sống toàn bộ. Một vài nghiên
cứu cho rằng u tương bào đơn độc ở xương có thể được coi là một bước trung
gian trong quá trình tiến triển từ MGUS thành đa u tủy xương [7], [16].
1.5. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng
U tương bào là bệnh lý tổn thương ở xương hoặc ở ngoài xương hoặc có
thể đa vị trí. Vì vậy, tùy vào thể bệnh mà biểu hiện lâm sàng khác nhau.
1.5.1 Lâm sàng
 U tương bào đơn độc ở xương
Triệu chứng phổ biến nhất của u tương bao đơn độc ở xương là đau tại vị
trí xương bị tổn thương do sự xâm lấn của khối u tương bào gây phá hủy

thường biểu hiện một nốt ở phổi hoặc khối ở rốn phổi.
Mặc dù u tương bào ngoài xương có thể xảy ra ở bất kì vị trí nào, nhưng
80-90% khối u phát triển ở vùng đầu cổ, đặc biệt đường tiêu hóa hô hấp.
Khoảng 80% các trường hợp liên quan đến các xoang cạnh mũi, họng, hốc
mũi hoặc nướu và niêm mạc miệng [6], [10], [11], [12], [25]. Khối u ở vị trí
này dễ được phát hiện cùng với biểu hiện chèn ép hoặc xâm lấn các cấu trúc
xung quanh. Vị trí u liên quan đến vùng nền sọ có thể có biểu hiện liệt dây
thần kinh mặt.
Một số nghiên cứu cho thấy u tương bào có thể thấy ở vị trí khác như ở
bàng quang, thần kinh trung ương, đường tiêu hóa, gan, lách, tụy, phổi, ngực, da,
tinh hoàn, tuyến nước bọt, trung thất, tuyến giáp (liên quan đến bệnh bướu cổ và
viêm tuyến giáp Hashimoto), nhưng hiếm gặp [26]. Có khoảng 30-40% trường
hợp u ở hạch bạch huyết là tổn thương nguyên phát hoặc do tái phát, di căn [9].


10

1.5.2. Cận lâm sàng
 Xét nghiệm
Điện di protein M trong huyết thanh hoặc nước tiểu, nồng độ thấp hơn
trong đa u tủy xương, thấy ở 24-72% bệnh nhân SBP [27], [28], [29], [30],
[31], [32], [33], [34] và 14-25% bệnh nhân EMP [6], [11], [25].
Globulin miễn dịch không liên quan trong giới hạn bình thường
Tế bào máu ngoại vi, chức năng thận và canxi huyết bình thường
 Chẩn đoán hình ảnh
• U tương bào đơn độc ở xương
Trên phim chụp X- quang, u tương bào đơn độc cổ điển có tổn thương
tiêu xương với viền sáng và vùng hẹp lên xương lành xung quanh [7]. Sự xuất
hiện hiếm của tổn thương nang, tổn thương bè giống như u tế bào khổng lồ
hoặc u nang xương phình mạch, tổn thương xơ cứng cũng được mô tả [35].

- Sự xâm nhập tương bào tủy xương không quá 5% các tế bào có nhân.
- Không có tổn tiêu xương hoặc mô khác liên quan ( không có dấu hiệu của u
tủy).
- Không có tăng canxi huyết hoặc suy thận.
- Nồng độ tập trung protein M huyết thanh thấp (nếu có).


12

 Theo Hiệp hội Đa u tủy xương Quốc tế (2009)
Bảng 1.1. Phân loại thể bệnh theo Hiệp hội Đa u tủy
xương Quốc tế (2009) [2]
Chẩn đoán

Tiêu chuẩn
Không có protein M trong huyết thanh và/hoặc nước tiểu.
Sự phá hủy cấu trúc 1 vị trí ở xương do dòng tương bào.
Tủy xương không phù hợp với đa u tủy xương (tương bào
U tương bào đơn

tương bào phản ứng [1].
Năm 1987, Bartl và cộng sự đã nghiên cứu đặc điểm mô bệnh học của u
tương bào trên 628 mảnh sinh thiết tủy xương và chia thành 6 típ tế bào [45]:
(1) Típ Marschalko chiếm 59%:
Hầu hết các tương bào u không phân biệt được với tế bào bình thường
với nhân lệch tâm hình nan hoa, khoảng sáng xung quanh nhân và bào tương
ưa bazơ: khoảng 10% trường hợp, tương bào với bào tương trưởng thành, một
số có hạt nhân và có thể thấy nhân chia. Hình thái chính là dạng kẽ với sự
thay thế hoàn toàn ttyuy xương (8% số trường hợp). Thời gian sống thêm
trung bình 50 tháng từ khi bắt đầu có triệu chứng và 38 tháng từ ngày sinh
thiết đầu tiên.
(2) Típ tế bào nhỏ chiếm 11%:
Chủ yếu là tế bào nhỏ và tròn với kích thước trung bình 13µm, so với
21µm của típ Marschalko. Nhân có chất nhiễm sắc đậm giống với lympho bào
nhỏ (dạng lympho tương bào). Mặc dù bào tương hẹp ưa bazơ, hầu hết các tế
bào có vòng sáng quanh nhân. Hạt nhân và nhân chia hiếm thấy. Cấu trúc
dạng kẽ chiếm ưu thế cùng với dạng nốt chiếm 3%. Thời gian sống thêm
trung bình 49 tháng khi có triệu chứng đầu tiên và 44 tháng từ lần sinh thiết
đầu tiên.


14

(3) Típ tế bào nhân khía (chiếm 8%):
Hầu hết tế bào u có khía hình V, bị chẻ hoặc thậm chí nhân bị xoắn cùng
với thể vùi trong nhân (chiếm 11%). Tỷ lệ nhân/bào tương thấp nhưng khoảng
sáng quanh nhân thường có. Nốt dạng lympho không có. Thời gian sống thêm
trung bình là 21 tháng từ khi có triệu chứng đầu tiên và 18 tháng từ lần sinh
thiết đầu. Bệnh nhân với típ tế bào nhỏ nhân khía sống lâu hơn bệnh nhân típ
tế bào lớn nhân khía (26 so với 15 tháng).

gian sống trung bình 51 tháng khi có triệu chứng đầu tiên và 40 tháng từ ngày
sinh thiết đầu.
- Độ ác tính trung bình (28%): gồm típ tế bào nhân khía, đa hình, hỗn
hợp. Thời gian sống trung bình 23 tháng khi có triệu chứng đầu tiên và 20
tháng từ ngày sinh thiết đầu.
- Độ ác tính cao (2%): tiêu biểu là típ nguyên tương bào. Thời gian sống
trung bình 9 tháng khi xuất hiện triệu chứng đầu tiên và 8 tháng từ lần sinh
thiết đầu.
Có 3 giai đoạn mô bệnh học được định nghĩa dựa trên sự xâm nhập của
tương bào trên sinh thiết:
Giai đoạn I: ít hơn 20% số tương bào và 80% tế bào máu và tế bào mỡ
Giai đoạn II: từ 20-50% số tương bào
Giai đoạn III: trên 50% số tương bào và phần còn lại tủy xương chủ yếu
là tế bào mỡ
U tương bào thường dễ nhận ra trên các mảnh mô ngoại trừ trường hợp
tương bào biệt hóa kém như nguyên tương bào hoặc dạng mất biệt hóa. Tổn
thương dòng tương bào có thể được xác định bằng hóa mô miễn dịch. Chúng


16

thường biểu hiện với CD79a, VS38c, CD138 và CD38, giống với tương bào
bình thường nhưng trái ngược với tương bào bình thường, chúng gần như
luôn luôn dương tính với CD19; CD56 dương tính trong 67-79% số trường
hợp. Ngoài CD56, tương bào trong u tủy còn biểu hiện với CD117, CD20,
CD52 và CD10 theo thứ tự giảm dần.
Đặc điểm mô học u tương bào ngoài xương giống với u tương bào đơn
độc ở xương, nhưng ở vị trí ngoài xương sự phân biệt u lympho cùng biểu
hiện biệt hóa tương bào quá mức với u tương bào thực sự có thể khó khăn.
Vùng rìa hạch bạch huyết niêm mạc, u lympho lympho dạng tương bào và đôi

xương. Hóa trị được sử dụng trong những trường hợp bệnh nhân không đáp
ứng với xạ trị. Các phác đồ sử dụng trong đa u tủy có thể được sử dụng [3].
 U tương bào ngoài xương
Xạ trị là phương pháp lựa chọn hàng đầu. Khi tổn thương không thể
được loại bỏ hoàn toàn thì phẫu thuật là phương pháp lựa chọn đầu tiên. Phối
hợp điều trị giữa phẫu thuật và xạ trị đem lại kết quả tốt hơn [6], [9], [10],
[11], [25]. Xạ trị bổ trợ sau phẫu thuật đem lại lợi ích cho bệnh nhân.
Liều tối ưu của xạ trị là 40-50 Gy (phụ thuộc vào kích thước u), điều trị
trong 4-6 tuần [9], [10], [11]. Do khả năng di căn vào hạch lớn, nên trường
chiếu bao gồm cả những vùng hạch.
Hóa trị có thể được xem xét cho những bệnh nhân bị bệnh kéo dài hoặc
tái phát. Hóa trị bổ trợ cũng có thể được cân nhắc cho những bệnh nhân có u
>5cm và độ mô học cao [3].
Phẫu thuật không được sử dụng trong u tương bào đơn độc ở xương
nhưng được dùng trong u tương bào ngoài xương để loại bỏ hoàn toàn u.


19

Điều trị chỉnh hình được khuyến khích cho những bệnh nhân u tương
bào đơn độc ở xương, vì những tổn thương có thể gây ra hội chứng chèn ép
tủy hoặc gãy xương, nhằm phục hồi cấu trúc xương.
Kiểm tra tai, mũi, họng được khuyến cáo cho bệnh nhân u tương bào
ngoài xương vùng đầu cổ để khoanh vùng tổn thương chính xác (bao gồm
hạch bạch huyết) và lập kế hoạch cắt bỏ.
1.8. Theo dõi và tiên lượng
1.8.1. Theo dõi
Đánh giá định kì, theo dõi sự tiến triển và phát triển u tương bào đơn độc
ở xương và ngoài xương được khuyến cáo 6 tuần/lần trong 6 tháng đầu tiên và
tái khám sau đó theo đợt. Bên cạnh khám triệu chứng lâm sàng, cần làm thêm

Tổn thương xương sống
U tương bào ngoài xương
Thời gian sống thêm toàn bộ 10 năm là 70% [3]. Tỷ lệ tiến triển thành đa

u tủy xương thấp hơn u tương bào đơn độc ở xương, dao động từ 11-30%
trong 10 năm [9]. Bệnh nhân u tương bào ngoài xương tiến triển thành đa u
tủy xương có tỷ lệ sống thêm 5 năm là 100% so với 33% của bệnh nhân u
tương bào đơn độc ở xương [43]. Theo đánh giá 721 trường hợp của Alexious
và cộng sự, sau điều trị có khoảng 65% bệnh nhân tái phát tự do và không tiến
triển thành đa u tủy xương, 22% bệnh nhân tái phát được phát hiện và 15% trường
hợp tiến triển thành đa u tủy xương [10]. Trong một nghiên cứu, xạ trị tại chỗ
kiểm soát được 83% bệnh nhân có độ mô học thấp so với 17% bệnh nhân có độ
mô học trung bình và cao [44].
1.9. Tình hình nghiên cứu trên thế giới
Năm 1976, nghiên cứu của Wiltshaw và cộng sự cho thấy u tương bào có
thể phát sinh ở bất kì vị trí trong cơ thể. U tương bào ở xương phát sinh từ
tương bào nằm trong tủy xương còn u tương bào ngoài xương được cho là
phát sinh từ bề mặt niêm mạc [12].
Năm 1987, Bartl và cộng sự mô tả đặc điểm mô bệnh học và phân loại
của u tương bào trên các mảnh sinh thiết bệnh nhân đa u tủy xương [45].
Năm 1998, theo Liebross xạ trị là phương pháp lựa chọn đầu tiên cho u
tương bào ngoài xương [28].
Năm 1999, Dimopoulos và cộng sự đã mô tả vị trí tổn thương hăp gặp trong
u tương bào ở xương và ngoài xương là các xương cột sống và vùng đầu cổ [6].


21

Năm 2000, Dimopoul nêu ra các triệu chứng lâm sàng đặc trưng của u
tương bào ở xương là đau tại vị trí tổn thương kèm theo các biến chứng có thể

Còn tiêu bản lưu trữ đảm bảo chất lượng để chẩn đoán.
Còn khối nến có đủ bệnh phẩm để chẩn đoán MBH và HMMD.
Có đủ thông tin cần nghiên cứu trong hồ sơ bệnh án lưu trữ.
Chưa được điều trị trước đó.

2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ
Các BN không đáp ứng đủ những yêu cầu trên.
 Các trường hợp u tương bào không có bệnh phẩm sinh thiết hoặc phẫu
thuật.
 Không còn tiêu bản, khối nến hoặc bị hỏng, mốc không đảm bảo chất
lượng và/hoặc bệnh phẩm không đủ để cắt nhuộm lại HE và HMMD.
2.1.3. Cỡ mẫu
- Cỡ mẫu nghiên cứu được chọn theo phương pháp lấy mẫu toàn bộ,
chọn mẫu có chủ đích, gồm 51 ca ở bệnh viện Việt Đức và 65 ca ở bệnh viện
Bạch Mai.
2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
 Phương pháp nghiên cứu mô tả cắt ngang, hồi cứu kết hợp tiến cứu: 92 bệnh
nhân hồi cứu, 24 bệnh nhân tiến cứu


23

2.2.2. Chỉ số và biến số nghiên cứu
 Đặc điểm lâm sàng
- Tuổi: chia thành các nhóm tuổi sau:
+
+ Típ hỗn hợp tế bào (asynchronous): các tế bào u trưởng thành không
đồng bộ ở nhân và bào tương bào gồm: các tương bào trưởng thành, tế bào
nhỏ, lympho bào, nguyên tương bào.
+ Típ nguyên tương bào (plasmablastic): tế bào u nhân lớn, hạt nhân nổi
rõ, màng bào tương ưa bazơ giống nguyên bào miễn dịch.

• Các đặc điểm về hình thái mô học:
- Cấu trúc mô u: lan tỏa, dạng nốt, cụm nhỏ hay hỗn hợp
- Hoạt động phân bào: tính tỷ lệ nhân chia/10 vi trường ở vật kính 40, ở
vùng có mật độ phân bào cao nhất.
Chia 3 mức:
Nhân chia thấp: < 5 nhân chia/ 10 vi trường
Nhân chia trung bình: 5-10 nhân chia/ 10 vi trường
Nhân chia cao: >10 nhân chia/10 vi trường
- Các lắng đọng ở bào tương: tần suất gặp các thể Russel, thể Dutcher
hay tế bào Mott.
- Mức độ xơ hóa mô đệm: chia 3 mức
Thấp: < 10%
Trung bình: 10-50%
Cao: >50%
• Độ mô học: chia 3 độ theo nhóm tác giả Bartl [45]
+ Độ ác tính thấp: gồm típ tương bào trưởng thành, típ tế bào nhỏ.
+ Độ ác tính trung bình: gồm típ hỗn hợp tế bào và típ đa hình thái, típ tế
bào nhân khía.
+ Độ ác tính cao: típ nguyên tương bào.
 Hóa mô miễn dịch:
- Tỷ lệ bộc lộ các dấu ấn miễn dịch: CD138, CD38, CD20, CD79a,
Kappa. Lamda, Ki-67 trên các u tương bào.
- Cường độ bộc lộ của dấu ấn được chia thành 4 mức từ 0 đến 3: