B GIO DC V O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

NGễ TH OANH

ĐáNH GIá HIệU QUả KIểM SOáT
HEN PHế QUảN BệNH NHÂN ĐIềU TRị
NGOạI TRú
TạI BệNH VIệN NHI TRUNG ƯƠNG
Chuyờn ngnh : Nhi Khoa
Mó s

: 60720135

LUN VN BC S CAO HC
Ngi hng dn khoa hc:
PGS. TS NGUYN TH DIU THY

H NI 2017


LỜI CẢM ƠN
Tôi xin chân thành cảm ơn Bộ môn Nhi Trường đại học Y Hà Nội,
Phòng Đào tạo sau đại học Trường Đại học Y Hà Nội. Xin cảm ơn Khoa
Miễn Dịch - Dị ứng - Khớp, Bệnh viện Nhi Trung Ương đã tạo mọi điều kiện
thuận lợi và giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập và tiến hành nghiên cứu.
Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc đến PGS.TS. Nguyễn Thị Diệu
Thúy, người thầy hướng dẫn của tôi. Tôi vô cùng biết ơn Cô vì đã giới thiệu

thực và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu.
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.

Hà Nội, Ngày 28 tháng 11 năm 2017
Người viết cam đoan

Ngô Thị Oanh


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT
AHR

Airway hyperresponsiveness (Tăng phản ứng đường

thở)
ATS

American Thoracic Society (Hiệp hội lồng ngực Mỹ)

EA

Eosinophilic asthma (Hen tăng bạch cầu ái toan)

ENOS

Endothelial

cell

nitric


Hen phế quản

ICS

Inhaled corticosteroid (Corticoid hít)

IFN

Interferon

IGE

Immunoglobulin E

IL

Interleukin

INOS

Inducible nitric oxide synthases
Men Nitric Oxit synthase cảm
ứng

LABA

Longacting beta - 2 agonist
Nhóm chủ vận beta-2 tác dụng kéo dài


(Nhóm chủ vận beta-2 tác dụng ngắn)

SD

Standard deviation (Độ lệch chuẩn)

SVC

Slow vital capacity (Dung tích sống thở chậm)

TNF- α

Tumor necrosis factor α ( Yếu tố hoại tử u α)

VC

Vital capacity (Dung tích sống)

WHO

World Health Organization (Tổ chức Y tế thế giới)

ATC

Asthma control test

C- ACT

Chidhood Asthma control test


2.4. Biến số, chỉ số, kỹ thuật và công cụ thu thập số liệu........................33
2.5. Xử lý số liệu......................................................................................34
2.6. Đạo đức nghiên cứu..........................................................................35
Chương 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU....................................................36
3.1.Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu.............................................36
3.2. Kết quả đánh giá mức độ kiểm soát HPQ theo nồng độ FeNO và
ACT...........................................................................................39
3.3.Yếu tố ảnh hưởng đến kết quả đánh giá mức độ kiểm soát HPQ
theo FeNO.................................................................................47
Chương 4. BÀN LUẬN.............................................................................55
4.1.Đặc điểm của đối tượng nghiên cứu.............................................55
4.1.1 Tuổi........................................................................................55
4.1.2. Giới.......................................................................................55
4.1.3. Tiền sử dị ứng của gia đình..................................................55
4.1.4. Đặc điểm dị ứng đối tượng nghiên cứu................................56
4.1.5. Đặc điểm chức năng hô hấp của các đối tượng tham gia vào
nghiên cứu..........................................................................57
4.2.Đánh giá mức độ kiểm soát hen phế quản bằng đo nồng độ oxit
nitric trong khí thở ra và điểm ACT..........................................58
4.2.1.Vai trò điểm ACT trong kiểm soát HPQ................................58
4.2.2. Vai trò nồng độ FeNO trong kiểm soát HPQ........................58
4.2.3. So sánh mức độ kiểm soát hen theo nồng độ FeNO và theo
điểm ACT...........................................................................59
4.2.4 Mối tương quan giữa điểm ACT và nồng độ FeNO..............59
4.3. Yếu tố ảnh hưởng đến nồng độ FeNO trong kiểm soát hen........60


4.3.1. Chỉ số nhân chắc...................................................................60
4.3.2 Tiền sử dị ứng........................................................................61
4.3.3.Liên quan giữa nồng độ FeNO với nồng độ IgE toàn phần và

Biểu đồ 3.7:Tình trạng kiểm soát hen qua thang điểm ACT của bệnh nhân
trong nghiên cứu.......................................................................39
Biểu đồ 3.8: Nồng độ FeNO của bệnh nhân trong nghiên cứu......................40
Biểu đồ 3 .9: Mối tương quan giữa nồng độ FeNO và điểm kiểm soát ACT
nhóm nghiên cứu.......................................................................41
Biểu đồ 3 .10: Mối tương quan giữa nồng độ FeNO và điểm kiểm soát ACT
nhóm đang được dự phòng HPQ...............................................42
Biểu đồ 3.11: Mối tương quan giữa nồng độ FeNO và điểm kiểm soát hen
ACT ở nhóm mới chẩn đoán và nhóm bỏ dự phòng HPQ........43
Biểu đồ 3.12: Mối tương quan giữa nồng độ FeNO và % FEV1 ở nhóm
nghiên cứu.................................................................................44
Biểu đồ 3.13: Mối tương quan giữa điểm ACT và % FEV1 ở nhóm nghiên
cứu.............................................................................................44
Biểu đồ 3.14: Mối tương quan giữa nồng độ FeNO và % FEV1 ở nhóm dự
phòng HPQ................................................................................45
Biểu đồ 3.15: Mối tương quan giữa điểm ACT và % FEV1 ở nhóm dự
phòng HPQ................................................................................46
Biểu đồ 3.16: Mối tương quan giữa nồng độ FeNO và tuổi ở nhóm dự phòng
HPQ...........................................................................................47


Biểu đồ 3.17: Mối tương quan giữa nồng độ FeNO và cân nặng ở nhóm dự
phòng HPQ................................................................................48
Biểu đồ 3.18: Mối tương quan giữa nồng độ FeNO và chiều cao ở nhóm dự
phòng HPQ................................................................................48
Biểu đồ 3.19: Nồng độ FeNO trong nhóm được làm test lảy da dị nguyên
hô hấp.......................................................................................49
Biểu đồ 3.20: Nồng độ FeNO trong nhóm có tiền sử gia đình dị ứng............50
Biểu đồ 3.21: Mối tương quan giữa nồng độ FeNO và nồng độ IgE ở nhóm
dự phòng HPQ..........................................................................51

triển. Ngày nay, với sự hiểu biết ngày càng nhiều hơn về sinh lý bệnh của HPQ
và sự ra đời của nhiều loại thuốc dự phòng đã giúp các bác sỹ lâm sàng chuyển
từ mục tiêu điều trị cơn kịch phát sang mục tiêu kiểm soát tốt được bệnh HPQ
[4]. Có nhiều công cụ giúp đánh giá mức độ kiểm soát HPQ, trong đó bộ câu
hỏi đánh giá kiểm soát hen (Asthma control test- ACT) dễ thực hiện, giúp đánh
giá tình trạng kiểm soát hen ở trẻ từ 4 tuổi trở lên. Tuy nhiên nhược điểm của bộ
câu hỏi này là không phản ánh khách quan mức độ viêm đường thở và còn phụ
thuộc vào chủ quan nhận thức của bệnh nhân và gia đình bệnh nhân [5]. Đo
nồng độ NO trong khí thở ra (Fractional exhaed Nitric oxide - FeNO) là một
phương pháp thăm dò không xâm nhập được sử dụng rộng rãi trên thế giới
hiện nay để đánh giá tình trạng viêm đường thở, phương pháp này có thể thực
hiện trên trẻ lớn hơn 5 tuổi vì cần có sự phối hợp tốt ở trẻ. Hiệp hội lồng
ngực Mỹ (ATS) đã đưa ra hướng dẫn thực hành lâm sàng đánh giá vai trò của
FeNO trong đó khẳng định FeNO liên quan với viêm đường hô hấp có tăng


2

bạch cầu ái toan, cho phép dự đoán khả năng đáp ứng với điều trị bằng
Corticosteroid và có thể hỗ trợ chẩn đoán HPQ. Nồng độ FeNO còn được sử
dụng để giám sát tình trạng viêm đường hô hấp trong HPQ[6].
Đánh giá tình trạng kiểm soát hen ở trẻ em giúp các thầy thuốc có phác
đồ điều trị và dự phòng phù hợp. Vì vậy chúng tôi tiến hành đề tài “Nghiên
cứu vai trò của Feno trong đánh giá mức độ kiểm soát hen phế quản trẻ
em” với 2 mục tiêu:
1.

So sánh kết quả đánh giá mức độ kiểm soát hen phế quản bằng đo
nồng độ oxit nitric trong khí thở ra và điểm ACT.


các triệu chứng hô hấp như khò khè, khó thở, nặng ngực và ho, các
triệu chứng này thay đổi theo thời gian về cường độ, cùng với sự
giới hạn luồng khí thở ra dao động.


4

Định nghĩa này được xác lập bởi sự đồng thuận, dựa trên
việc xem xét các triệu chứng điển hình của HPQ và những khác
biệt với các tình trạng hô hấp khác.
Triệu chứng và giới hạn luồng khí có thể biến mất tự nhiên
hoặc do thuốc và có thể đôi lúc không hề xuất hiện trong hàng tuần
hoặc hàng tháng liền. Mặt khác bệnh nhân có thể bị các đợt kịch
phát hen, đe dọa mạng sống, tăng gánh nặng đáng kể lên gia đình và
cộng đồng. Hen đặc trưng bởi phản ứng quá mức của đường thở với
kích thích trực tiếp hoặc gián tiếp và các triệu chứng viêm mạn tính
đường thở. Các đặc điểm này thường tồn tại, ngay cả khi các triệu
chứng không còn hoặc chức năng hô hấp bình thường, nhưng có thể
trở lại bình thường sau khi điều trị [8].
1.2. Dịch tễ học của HPQ
Theo các nghiên cứu dịch tễ học, có khoảng 300 triệu người
mắc HPQ trên toàn thế giới. Ở các nước phát triển (Mỹ, Anh,
Australia, New Zealand) tỷ lệ mắc hen cao hơn nhiều lần so với
các nước đang phát triển [1].
Báo cáo kết quả giai đoạn ba của Nghiên cứu trên toàn cầu
về Hen phế quản và dị ứng ở trẻ em (ISAAC) cho thấy tỷ lệ mắc
HPQ và mức độ nặng của các triệu chứng HPQ ở trẻ em rất thay
đổi và có sự khác biệt giữa các quốc gia, khu vực [9]. Nghiên cứu
được tiến hành trên 798685 trẻ em từ 13- 14 tuổi tại 233 trung tâm
ở 97 quốc gia, và 388811 trẻ em 6-7 tuổi từ 144 trung tâm ở 61

3,9%, trong đó độ lưu hành hen ở trẻ em là 3,2% và ở người lớn là 4,3%.
Nam giới có tỷ lệ mắc bệnh cao hơn nữ giới, tỷ lệ nam/nữ ở trẻ em là 1,63 và
ở người lớn là 1,24. Độ lưu hành hen cao nhất ở Nghệ An (6,9%) và thấp
nhất ở Bình Dương (1,5%) tỉ lệ mắc HPQ đã tăng gấp đôi trong hơn 20 năm
qua, từ 2,5% năm 1981 lên 5% như hiện nay [11].
1.3. Cơ chế bệnh sinh HPQ
HPQ là bệnh lý viêm phức hợp của đường hô hấp đặc trưng bởi tình
trạng viêm và thay đổi cấu trúc, tăng phản ứng đường thở, tắc nghẽn sự lưu
thông khí. Viêm đường thở được xem là đặc trưng cơ bản của HPQ [12] .
1.3.1. Viêm đường thở
Viêm đường thở được biểu hiện ở cả hen dị ứng và hen không dị ứng và
viêm gặp ở tất cả các mức độ hen [12]. Câu hỏi được đặt ra là những bệnh
nhân HPQ ở các mức độ nặng khác nhau có tình trạng viêm giống nhau hay
không? Các nghiên cứu hiện tại cho thấy có sự không đồng nhất của viêm
đường thở trong HPQ.
Ở người lớn mắc hen phế quản, viêm đường thở được mô tả bởi sự tập
trung bất thường của bạch cầu ái toan, bạch cầu đa nhân, tế bào lympho, tế


7

bào mast, bạch cầu ưa bazơ, đại thực bào, các tế bào đuôi gai, nguyên bào sợi
cơ ở thành phế quản [9]. Các kiểu hình khác nhau có thể được xác định bởi sự
có mặt hay vắng mặt của các bạch cầu ái toan và bạch cầu đa nhân trung tính.
Trong một nghiên cứu trên bệnh nhân hen dai dẳng ở người lớn, một số bệnh
nhân có triệu chứng hen dai dẳng có tình trạng viêm đường thở không khác
biệt với người khỏe mạnh [13]. Các yếu tố khởi phát hen khác nhau có thể
gây đáp ứng viêm đường thở khác nhau, tác nhân dị ứng gây ra đáp ứng
viêm tăng bạch cầu ái toan, nhiễm virus gây đáp ứng viêm tăng bạch cầu
đa nhân trung tính.

cấp của hen nhiều hơn so với trẻ khỏe mạnh. Số lượng bạch cầu ái toan
trong dịch rửa phế quản có ý nghĩa trong việc đánh giá tình trạng hen dị ứng
so với nhóm chứng khỏe mạnh.
Số lượng bạch cầu ái toan tăng đáng kể ở những bệnh nhân HPQ mức
độ nặng so với HPQ mức độ nhẹ và trung bình, nhưng không có sự khác biệt
giữa nhóm HPQ mức độ nhẹ và trung bình [15].
Những bệnh nhân điều trị bằng corticoid có giảm đáng kể số lượng
bạch cầu ái toan và cải thiện các triệu chứng lâm sàng [16].
Bạch cầu ái toan đường thở đóng vai trò quan trọng trong sinh bệnh
học của HPQ. Đếm số lượng bạch cầu ái toan trong đờm hữu ích cho chẩn
đoán hen, đánh giá mức độ nặng của hen và mức độ kiểm soát hen.
Hen không tăng bạch cầu ái toan (NEA)
Kiểu hình hen không tăng bạch cầu ái toan đặc trưng bởi xuất hiện
triệu chứng lâm sàng và tăng phản ứng đường thở xảy ra khi không xuất hiện
bạch cầu ái toan trong đờm. Theo tác giả Douwes, chỉ có 50% các trường
hợp hen có tình trạng viêm đường thở tăng bạch cầu ái toan. NEA thường
gặp và tồn tại trong tất cả các mức độ hen [17]. Gibson và cộng sự nghiên
cứu viêm đường thở trên 56 người lớn hen dai dẳng, có 59% các trường
hợp không có bạch cầu ái toan trong đờm. Tuy nhiên, tăng số lượng bạch


9

cầu trung tính và IL-8 quan sát thấy ở bệnh nhân hen không tăng bạch cầu
ái toan [18].
Turner và cộng sự thấy rằng trong suốt đợt hen nặng, khoảng hơn một
nửa bệnh nhân không tăng bạch cầu ái toan trong đờm [19]. Ở người lớn,
NEA thường phối hợp với tăng bạch cầu trung tính và phản ứng viêm cấp
liên quan với tăng số lượng các cytokine như IL-8, TNF-α đóng vai trò trong
sự thâm nhiễm và hoạt hóa bạch cầu trung tính tại đường thở. Nghiên cứu

AHR ở trẻ em, trong đó cơ địa dị ứng là yếu tố chính của AHR ở trẻ có hoặc
không có tiền sử khò khè hay HPQ. Sears đã chỉ ra mối liên quan giữa cơ địa
dị ứng và AHR, đặc biệt ở những trẻ nhậy cảm với mạt nhà [22].
Cơ chế của tăng phản ứng đường thở chưa rõ ràng, AHR thoáng qua
có thể khác biệt với AHR dai dẳng, AHR có thể do giảm khẩu kính đường
thở, dầy thành các phế quản, phế nang, tăng tính thấm đường thở.
1.3.3. Tắc nghẽn đường thở
Viêm đường thở, tắc nghẽn sự lưu thông khí và tăng phản ứng đường
thở là các đặc điểm chính của hen phế quản. Trên lâm sàng, sự tắc nghẽn lưu
thông khí có thể hồi phục hoặc không hồi phục, HPQ ở trẻ nhỏ thường hồi
phục hoàn toàn, một số trẻ em hoặc người lớn mắc HPQ, sự tắc nghẽn lưu
thông khí có thể không hồi phục hoặc chỉ hồi phục một phần [23].
1.3.4. Tái tạo lại cấu trúc đường thở
Các thay đổi về tế bào học và mô học trong cấu trúc đường thở có thể
giải thích tình trạng giảm chức năng phổi theo thời gian ở bệnh nhân HPQ.
Sự tái tạo lại bao gồm tăng sản các tế bào dưới biểu mô, xơ hóa lớp nội mô,
tăng số lượng và kích thước của các vi mạch dưới lớp chất nhầy, tăng sản và
phì đại lớp cơ trơn, phì đại các tuyến dưới lớp chất nhầy [24].


11

Sự tái tạo lại cấu trúc đường thở có thể xảy ra ở các mức độ hen. Tăng
sản các tế bào dưới biểu mô và lắng đọng collagen nội mô cũng có thể xảy ra
ở bệnh nhân hen nhẹ. Sự tăng cơ trơn đường thở và thể tích tuyến thường
xảy ra ở bệnh nhân hen nặng. Mặc dù độ dầy của thành đường thở thay đổi ở
từng cá thể, nhưng ở bệnh nhân hen thường tăng hơn so với trẻ khỏe mạnh.
Trong hen phế quản, người ta tìm thấy bằng chứng của sự thay đổi cấu
trúc đường thở trong các mảnh sinh thiết (sự lắng đọng collagen trên lớp
màng đáy). Hậu quả của nó bao gồm hẹp đường thở hồi phục không hoàn

lực phế quản (thúc đẩy sự giãn nở của mạch máu và đường hô hấp), tạo điều
kiện cho các nhịp chuyển động phối hợp của các tế bào biểu mô lông rung và
hoạt động như một chất dẫn truyền thần kinh quan trọng cho tế bào thần kinh
giao cảm và phó giao cảm trong thành phế quản [26]. Phân tử này có thể
được phát hiện trong khí thở ra (FeNO) và nó rất thay đổi tùy theo tình trạng
sức khỏe và tình trạng bệnh tật.
1.4.1. Nguồn gốc NO trong khí thở ra
Trong các hệ thống sinh học, NO được hình thành bởi hoạt động của
một trong những đồng dạng của các enzym tổng hợp NO [enzyme
synthase nitric oxide (NOS)]. Ba đồng dạng đã được xác định và được gọi
tên [27]:
Loại I hoặc NOS tế bào
thầnkinh(nNOS)
Loại II hoặc NOS cảm ứng (iNOS)
Loại III hoặc NOS tế bào nội mô
(eNOS)
Các đặc trưng của ba loại enzym NOS được trình bày trong bảng dưới
đây: