B GIO DC O TO

B Y T

TRNG I HC Y H NI

Lấ VN K

ĐặC ĐIểM MÔ BệNH HọC Và Sự BộC Lộ MộT Số
DấU ấN
HóA MÔ MIễN DịCH TRONG CHẩN ĐOáN UNG
THƯ
BIểU MÔ TUYếN TIềN LIệT TRÊN SINH THIếT
KIM
Chuyờn ngnh : Gii phu bnh
Mó s

: NT 62720105

LUN VN BC S NI TR

NGI HNG DN KHOA HC:
PGS.TS NGUYN VN HNG


2

HÀ NỘI - 2017


LỜI CẢM ƠN

em gái luôn chia sẻ, động viên tôi trong cuộc sống. Cảm ơn người vợ, người
bạn đời, cũng là người đồng nghiệp đã luôn bên tôi trong suốt quá trình học
tập tại ngôi trường Đại học y Hà Nội và cuộc sống trong tương lai.
Hà Nội, ngày tháng năm 2017

Lê Văn Kỳ


DANH MỤC CÁC TỪ VIẾT TẮT
AMCAR

:

Α-methylacyl Coenzym A Racemase

AR

:

Androgen receptor

BN

:

Bệnh nhân

HE

:


Kháng thể

MBH

:

Mô bệnh học

PAP

:

Prostate acid phosphatase

PAS

:

Periodic acid - Schiff

PIA

:

Proliferative Inflammatory Atrophy

PSA/Hth

:


Tổ chức Y tế Thế giới


MỤC LỤC

DANH MỤC BẢNG


DANH MỤC BIỂU ĐỒ


DANH MỤC ẢNH


9

ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư tuyến tiền liệt (UTTTL) là ung thư phổ biến thứ tư ở cả hai giới
nói chung và thứ hai ở nam giới. Năm 2012, ước tính có khoảng 1,1 triệu nam
giới trên toàn thế giới được chẩn đoán UTTTL, chiếm khoảng 15% trong các
loại ung thư được chẩn đoán ở nam giới, xảy ra chủ yếu ở các nước phát triển
(khoảng 70%) và khoảng 307000 ca tử vong, đứng thứ năm về nguyên nhân
gây chết ở nam [1]. Việt Nam tuy nằm trong số các nước có tỷ lệ UTTTL
không cao. Nhưng theo ước tính của Tổ chức Y tế Thế giới (TCYTTG) số
lượng UTTTL ở Việt Nam đến hết năm 2012 là khoảng 1275 người, trong đó
số ca tử vong là khoảng 872 người [1], [2].
UTTTL là một trong những loại ung thư, về mô bệnh học thường gây khó
khăn cho việc chẩn đoán vì một số tổn thương lành tính của nó dễ gây nhầm
với UTTTL có độ ác tính thấp như tân sản nội biểu mô độ cao (HGPIN: High

muộn, đòi hỏi các nhà giải phẫu bệnh cần NC (NC) để chính xác UTTTL, độ
mô học ngay trên các mảnh sinh thiết kim
Ở Việt Nam hiện nay chỉ có một số NC về mô bệnh học của UTTTL [10],
[11], [12], [13]. Với mong muốn cập nhật, tìm hiểu sâu hơn về đặc điểm mô
bệnh học cũng như ứng dụng HMMD trong chẩn đoán và tiên lượng UTTTL,
chúng tôi quyết định thực hiện đề tài “đặc điểm mô bệnh học và sự bộc lộ
một số dấu ấn hóa mô miễn dịch trong chẩn đoán ung thư biểu mô tuyến
tiền liệt trên sinh thiết kim” với hai mục tiêu:
1. Mô tả đặc điểm mô bệnh học UTBM tuyến tiền liệt trên sinh thiết
kim theo phân loại của TCYTTG năm 2016
2. Tìm hiểu sự bộc lộ dấu ấn P504s, Ki67 và một số mối liên quan
trong ung thư biểu mô tuyến tiền liệt.


11

CHƯƠNG 1
TỔNG QUAN
1.1.

Bào thai học, giải phẫu học và mô học TTL

1.1.1. Phát triển bào thai học
Vào tuần thứ 12, TTL phát triển dưới ảnh hưởng của hocmon androgen do
tinh hoàn bào thai tiết ra. Những ống TTL đầu tiên bắt nguồn từ chồi biểu mô
thuộc nội bì xoang niệu dục. Các chồi biểu mô này phối hợp với trung mô
nguyên thuỷ để biệt hoá thành các sợi xơ-cơ. Các tuyến nằm gần ụ núi thường
khá ngắn với cấu trúc đơn giản, trong khi các tuyến ở xa có kích thước dài
hơn và hình dạng phức tạp hơn. Sau đó, các tuyến ở xa ụ núi lại chia nhánh
vào vùng sau bên của tuyến và hiện tượng này cứ tiếp tục tới tận cùng là các

phần dưới thành 2 thùy phải, trái. Trọng lượng TTL người trưởng thành
khoảng 8gam. Kích thước ngang của phần đáy là 4cm, kích thước dọc là 3cm
và kích thước trước sau khoảng 2,5cm. Trọng lượng và kích thước TTL tăng
lên theo tuổi, hay to ở phần sau gây triệu chứng bí tiểu [15].
1.1.2.2.

Các vùng giải phẫu TTL.

Từ đầu thế kỷ 20, đã có một số mô hình giải phẫu TTL được đưa ra,
nhưng đến năm 1981, MC Neal đưa ra cách chia TTL mới, được chấp nhận
rộng rãi thay thế cho mô hình của các tác giả trước đây [16]. Mô hình này


13

chia TTL làm 3 vùng: vùng chuyển tiếp, vùng ngoại vi và vùng trung tâm.
Mỗi vùng có cấu trúc và xu hướng mắc bệnh khác nhau.

Hình 1.2:Mô hình giải phẫu TTL theo MC Neal 1981
Vùng chuyển tiếp chiếm khoảng 5% thể tích TTL bình thường, nằm khu
trú quanh đoạn gần của niệu đạo TTL. Vùng này gồm hai thuỳ nhỏ nằm hai
bên của niệu đạo. Các tuyến của vùng này là nguồn gốc tạo ra quá sản TTL
lành tính. Khoảng 15 – 20% UTTTL phát triển tại vùng này.
Vùng trung tâm chiếm khoảng 25% thể tích TTL bình thường, nằm ở
phần đáy của TTL, bao quanh các ống phóng tinh kéo dài từ đáy tuyến tới
phần đỉnh của ụ núi. Khoảng 10% ung thư TTL xuất hiện tại vùng trung tâm.
Vùng ngoại vi chiếm khoảng 70% thể tích TTL bình thường, bao quanh cả
vùng trung tâm và vùng chuyển tiếp tại phần đáy tuyến. Vùng ngoại vi là nơi
có nhiều thành phần tuyến nhất và chúng tập trung quanh đoạn niệu đạo xa.
Phần lớn (70 – 75%) UTBM TTL xuất hiện ở vùng ngoại vi và đây cũng là

nhau. Các đơn vị nang tuyến đổ vào những ống phân nhánh, sau đó các ống
phân nhánh này đổ vào ống dẫn chính lớn. Các ống dẫn chính lớn đổ vào niệu
đạo TTL. Các ống dẫn chính này thường được lót bởi thượng mô chuyển tiếp
ở vị trí gần chỗ đổ vào niệu đạo. Thượng mô chuyển tiếp gồm các tế bào
chuyển tiếp có đặc trưng là xếp thành tầng, nhân hình bầu dục hoặc hình thoi
và có khía. Nhìn chung, cấu trúc mô học điển hình của các nang tuyến và các
ống dẫn nhỏ là tương tự, không phân biệt được chỉ khác là các ống dẫn nhỏ ít
tạo nhú hơn. Do đó chúng có cùng chức năng. Cấu trúc của chúng bao gồm
hai lớp tế bào: tế bào chế tiết và tế bào đáy.
- Lớp tế bào chế tiết: Gồm các tế bào hình trụ hay hình khối vuông, nhân
đồng dạng nằm ở cực đáy, bào tương nhiều, bọng, có hạt hiếm khi có không
bào. Ở vùng trung tâm, bào tương của tế bào chế tiết thường có hạt nhiều hơn,


15

đậm màu hơn. Các tế bào chế tiết nằm trên lớp tế bào đáy. Tế bào chế tiết chịu
trách nhiệm sản xuất kháng nguyên đặc hiệu của TTL, acid phosphatase.
- Lớp tế bào đáy: Là những tế bào nhỏ, chen vào giữa chân các tế bào chế
tiết. Các tế bào đáy điển hình thường dài và dẹt, có khi có hình vuông, bào
tương ít, chỉ số nhân/bào tương cao, nhân thường tròn hoặc bầu dục đôi khi
hạt nhân nhỏ, ưa kiềm. Bình thường, các tế bào đáy chỉ là lớp đơn nằm dựa
trên một màng đáy rất mỏng, chúng bao bọc phía ngoài tế bào chế tiết. Trong
nhiều trường hợp không thể nhìn thấy chúng nếu chỉ bằng nhuộm thông
thường. Vai trò của các tế bào đáy trong TTL vẫn còn chưa được biết rõ[14],
[15]. Về hoá mô miễn dịch (HMMD), chúng dương tính với các cytokeratin
trong lượng phân tử cao, kháng thể P63 và âm tính với protein S-100 và dấu
ấn actin sợi cơ trơn [16].
TTL bình thường còn có các tế bào thần kinh nội tiết (là những tế bào ưa
bạc, có bào tương dạng hạt mịn ưa eosin), các tế bào giống tế bào Paneth

hơn những tế bào chế tiết của vùng khác, nhiều hạt. Cấu trúc giả tầng và tạo
nhú bắc cầu là nét đặc trưng của vùng trung tâm rất dễ lẫn với quá sản lành
tính [17].
1.2. Dịch tễ học
1.2.1. Trên thế giới
Ung thư tuyến tiền liệt (UTTTL) là ung thư phổ biến thứ tư ở cả hai giới
nói chung và thứ hai ở nam giới nói riêng. Ước tính có khoảng 1,1 triệu nam
giới trên toàn thế giới được chẩn đoán UTTTL năm 2012, chiếm khoảng 15%
trong các loại ung thư được chẩn đoán ở nam giới, 70% trong số đó xảy ra ở
các nước phát triển. Tỷ lệ mắc cao nhất ở Australia/New Zealand và Bắc Mỹ
(ASR 111,6 và 97,2/100.000), phía tây và phía bắc Châu Âu do việc xét


17

nghiệm PSA và sinh thiết ở các nước này là phổ biến.Tuy nhiên, thấp hơn ở
Châu Á với tỷ lệ ước tính là 10,5 và 4,5/100.000 ở Đông và Nam Trung Á.
Năm 2012 ước tính có khoảng 307000 ca tử vong, đứng thứ năm về nguyên
nhân gây chết ở nam giới ( 6,6% tổng số ca chết ở nam giới), tỷ lệ thường cao
hơn ở người da đen (Caribê 29/100000 và Châu Phi cận Sahara 1924/100000), rất thấp ở Trung Á (29/100000) [1].
1.2.2. Việt Nam
Việt Nam tuy nằm trong số các nước có tỷ lệ UTTTL không cao. Nhưng
theo ước tính của TCYTTG số lượng mắc UTTTL ở Việt Nam hết
năm 2012 là khoảng 1275 người. Trong đó số tử vong khoảng 872 người [1],
[2]. Một NC trong nước của Nguyễn Văn Hưng trên 633 BN đã được phẫu
thuật TTL, kết quả mô bệnh học cho thấy tỷ lệ UTTTL được phát hiện là 7,9
% [10]. Ở một NC khác công bố năm 2010, Vũ Lê Chuyên sàng lọc UTTTL
cho 408 người tại bệnh viện Bình Dân- Thành phố Hồ Chí Minh có 87 người
(21,3%) đã được tiến hành sinh thiết dựa trên mức PSA/Hth và kết quả siêu âm
trực tràng. Có 10 người trong số đó (2,5%) được chẩn đoán là UTTTL, và những

-Thực thể: khám thấy các triệu chứng tắc nghẽn đường niệu.
• Thăm trực tràng: Khối TTL cứng, không đồng đều, không đau, mất
tính đối xứng và kém di động.
1.3.2. Chẩn đoán hình ảnh
• Siêu âm ổ bụng: cho phép đánh giá TTL về kích thước, khối lượng,
độ cản âm, các nhân bất thường; bàng quang, thần- niệu quản…
• Siêu âm qua đường trực tràng:
Phát hiện các tổn thương khu trú giảm âm không đồng nhất so với nhu
mô lành xung quanh, chỉ khoảng 1% là tăng âm. Mất ranh giới giữa trong và
ngoài tuyến, dấu hiệu xâm lấn tạng lân cận. Theo NC của Lê Ngọc Bằng năm
2005 (n= 53) với phương pháp siêu âm qua trực tràng, UTTTL được chẩn
đoán với độ nhậy là 56,5% và độ đặc hiệu là 76,7%. Nhìn chung các phương


19

pháp siêu âm đều phụ thuộc vào chủ quan của người làm kĩ thuật nên được
khuyến cáo sử dụng trong kiểm tra hình thái hệ niệu.
• Sinh thiết kim nhỏ dưới hướng dẫn của siêu âm
Kim sinh thiết TTL được dùng đầu tiên là 14G, nhưng hiện nay hầu hết
các tác giả sử dụng kim 18G. Năm 1988, khi sinh thiết TTL dưới hướng dẫn
siêu âm qua trực tàng được sử dụng với những tổn thương nghi ngờ. Sau đó,
Hodge và cộng sự đề nghị sinh thiết TTL 06 vị trí đề tăng khả năng phát hiện
ung thư và đã được áp dụng trong một thời gian dài . Ngày nay, việc tăng số
lượng vị trí sinh thiết lên 8, 10, 12, 18 hoặc 24 đã tăng độ nhạy phát hiện
UTTTL [19], [20]. Dưới hướng dẫn của siêu âm qua trực tràng, sinh thiết có
thể được thực hiện qua đáy chậu hoặc đường trực tràng. Khả năng phát hiện
UT của hai đường này là như nhau. Hiện nay, sinh thiết qua đường trực tràng
là phổ biến vì sinh thiết qua đáy chậu có nguy cơ reo rắc tế bào ung thư [21].


sửa đổi trong phân độ mô học theo thang điểm Gleason [22]. Theo đó,
UTBM típ nội ống là thực thể mới được thêm vào trong bảng phân loại này,
trong hầu hết các trường hợp nó tượng trưng cho sự lan rộng trong ống của
UTTTL xâm lấn và nên phân biệt với HPGIN. Các biến thể mới của UTBM
tuyến típ tuyến nang là UTBM tuyến, biến thể vi nang và biến thể tế bào
khổng lồ đa hình thái. Những thay đổi đối với hệ thống Gleason được kết hợp
bên trong bảng phân loại này, nó khuyến cáo rằng tỷ lệ phần trăm mô hình 4
nên được báo cáo cho điểm số Gleason 7. Bảng phân loại mới của WH


21

TCYTTG cũng khuyến cáo sự phát triển nhóm giai đoạn UTTTL gần đây với
5 nhóm giai đoạn.
Phân loại ung thư biểu mô tuyến tiền liệt theo TCYTTG 2016 như sau [7]:
1.4.1.1.

U biểu mô

• Ung thư biểu mô tuyến nang
-Biến thể teo
-Biến thể giả tăng sản
-Biến thể bọt bào
-Biến thể nhầy (dạng keo)
-Biến thể dạng sarcom
-Biến thể giống tế bào nhẫn.
-Biến thể tế bào khổng lồ
-Biến thể vi nang
• Tân sản nội biểu mô độ cao
• Ung thư biểu mô nội ống

U hỗn hợp

1.4.1.6.

U di căn


23

1.4.2. Hệ thống Gleason về phân độ mô học
Kể từ khi phân độ mô học của Broder ra đời cách đây hơn 80 năm , đã có
hơn 40 hệ thống phân độ mô học khác nhau được đưa ra [16]. Nổi bật lên là
hệ thống phân độ Gleason được chấp nhận rộng rãi trên toàn thế giới [23].
Năm 1966, hệ thống phân độ Gleason do bác sỹ Gleason DF đưa ra cho
UTBM TTL thành 5 mẫu cấu trúc khác nhau. Cơ sở của phân ĐMH Gleason
là dựa vào cấu trúc của khối u do các tế bào u tạo nên, như cấu trúc ống, bè,
đám hoặc hình sàng mà không dựa vào các đặc điểm bất thường của nhân tế
bào cũng như tỷ lệ nhân chia để phân loại [24].
Vào năm 2005, hệ thống Gleason sửa đổi của hiệp hội bệnh học tiết niệu
quốc tế (ISUP: International Society of Urological Pathology) 2005. So với hệ
thống Gleason nguyên thủy, hệ thống này có nhiều điểm khác biệt về cách
cho điểm cấu trúc, cách tính điểm Gleason giữa mẫu sinh thiết và mẫu phẫu
thuật TTL triệt căn [24]. Vài NC đã chỉ ra rằng điểm Gleason sửa đổi ở sinh
thiết kim có liên quan chặt chẽ hơn với điểm Gleason cắt TTL triệt căn, giai
đoạn bệnh học và thời gian sống không bệnh so với hệ thống phân loại ban
đầu [25], [26].
Sau hệ thống Gleason sửa đổi ISUP năm 2005, đã có nhiều cập nhật trong
hệ thống phân độ Gleason và cần sự thống nhất giữa các nhà giải phẫu bệnh
trên toàn thế giới. Hội nghị quốc tế về bệnh học tiết niệu 2014 với 82 chuyên
gia từ 19 nước khác nhau đã đạt được những đồng thuận cao về cách cho

• Chiếm diện tích 5% thì điểm Gleason sẽ là tổng của hai mẫu cấu
trúc. Ví dụ: U có 92% mẫu cấu trúc 4 và 8% mẫu cấu trúc 3 thì
điểm Gleason là 4+3=7.
-Nếu mẫu cấu trúc thứ hai có độ Gleason cao hơn (kể cả chỉ chiếm diện tích
5% thì điểm Gleason là tổng của mẫu cấu trúc phổ biến nhất và mẫu
cấu trúc có độ Gleason cao nhất.
-Nếu mẫu cấu trúc có độ Gleason cao nhất và chiếm diện tích ít nhất