1

ĐẶT VẤN ĐỀ
U nhú đường hô hấp tái phát (Recurrent respiratory papilomatosis RRP) hay u nhú thanh quản (Laryngeal papilomatosis) là loại u lành tính, luôn
có xu hướng lan rộng, diễn tiến không theo một nguyên tắc nhất định và dễ tái
phát sau phẫu thuật. Vì vậy, trước đây tài liệu nước ngoài cũng như trong
nước gọi là papilome hay u nhú thanh quản do tính chất hay tái phát và tổn
thương có thể lan tràn ở nhiều nơi trên đường hô hấp như thanh quản, khí
quản, phế quản và phổi nên hiện nay tên bệnh theo danh pháp quốc tế là
recurrent respiratorypapilomatosis - u nhú đường hô hấp tái phát bao gồm đầy
đủ tính chất bệnh và vị trí tổn thương. U nhú đường hô hấp là do sự quá sản
của các tế bào vảy, hình thành các nhú nhô lên bề mặt biểu mô [1]. U nhú
đường hô hấp tái phát có thể gặp ở cả người lớn và trẻ em với tỷ lệ 2/3 là trẻ em.
Ở trẻ em, u ít khả năng trở thành ác tính nhưng lại phát triển rất nhanh
tại vùng TQ dễ gây bít tắc đường thở dẫn tới ngạt thở, ngoài ra u còn có thể
lan xuống đường hô hấp dưới như khí quản, phế quản, thậm chí đến tận
nhu mô phổi.
Tỷ lệ gặp UNTQ của trẻ em ở Mỹ là 4.3/ 100.000 dân. Ở Bệnh viện Tai
Mũi Họng Trung Ương mỗi năm có khoảng 10 - 15 trẻ mắc mới vào điều trị
[2], [3].
Triệu chứng cơ năng chủ yếu của u nhú đường hô hấp là khàn tiếng và
khó thở. Việc chẩn đoán u nhú đường hô hấp dựa vào khám thấy tổn thương ở
đường hô hấp, chủ yếu là TQ và kết quả mô bệnh học.
Cùng với sự phát triển của ngành sinh học phân tử và hóa mô miễn dịch,
bệnh sinh của UNĐHH được cho thấy là do virus HPV (Human Papilloma
Virus) đã được xác định, trong đó typ 6 và typ 11 được coi là những typ phổ
biến nhất gây bệnh ở trẻ em [4].


2
UNĐHH ở trẻ em thường đến tuổi dậy thì mức độ tái phát mới chậm dần

thương mô bệnh học của u nhú TQ: "Tổn thương u nhú là tổn thương cơ bản
của mô liên kết". Sau này khi kính hiển vi điện tử ra đời người ta đã hiểu
tường tận hơn về tổn thương mô bệnh học của u nhú TQ: "Sự quá sản lành
tính của các tế bào biểu mô"[5].
Năm 1923, Uhlman là người đầu tiên nghĩ tới nguyên nhân bệnh là do
virus. Ông đã làm một thử nghiệm cấy ghép và đã thành công khi cấy mảnh u
nhú thanh quản của một bé gái 6 tuổi lên cánh tay của chính em bé đó, rồi lấy
mảnh ghép đó cấy vào âm đạo chó [6].
Năm 1973, Boyle nhờ có kính hiển vi điện tử đã xác định được Human
Papilloma Virus (HPV). Mounts và Shah KV phân biệt được DNA của HPV ở
TQ nhờ kỹ thuật lai vết DNA vào năm 1982. Tuy nhiên, do kỹ thuật bị hạn
chế nên mới nhận ra được typ 6 HPV. Từ đó đến nay đã có rất nhiều nghiên
cứu nói lên sự có mặt của loại virus này trong tổn thương của u nhú TQ[4],
[7], [8].


4
Hiện nay, đã tìm thấy khoảng 150 typ HPV, trong đó có trên 50 typ gây
bệnh (bao gồm 10 typ gây bệnh ở da và trên 40 typ gây bệnh ở niêm mạc). Các
typ gây bệnh dần dần được xác nhận là có nguy cơ thấp (thường sinh u lành),
nguy cơ trung bình (có thể sinh u lành và u áctính) và nguy cơ cao (thường sinh
ung thư). Nhóm thường sinh u lành có tới 20 typ, trong đó các typ 6, 11 được
quan tâm hơn cả vì thường gây các u sùi ở vùng hậu môn, dương vật và âm hộ,
thanh quản, hạ họng, thực quản. HPV - 6 và 11, cùng trong một nhóm, là hai loại
virut chủ yếu gây u nhú ở đường hô hấp. HPV - 6 hiện diện ở cả trẻ em và người
lớn, HPV - 11 gặp nhiều ở trẻ em trong các thể nặng [4], [7], [8].
1.1.2. Việt Nam
Năm 1960, Nguyễn Văn Đức bước đầu nhận xét qua 26 ca u nhú tại
khoa TMH- Bệnh viện Bạch Mai.
Năm 1989 - 1994, Lê Xuân Cành áp dụng phương pháp bấm u nhú

Có hai loại sụn:
+ Sụn đơn: sụn giáp, sụn nhẫn, sụn nắp thanh quản, sụn liên phễu.
+ Sụn kép: sụn phễu, sụn sừng, sụn chêm, sụn vừng, sụn thóc.


6

Hình 1.1: Các sụn thanh quản nhìn từ trước và sau [15]
- Sụn giáp:
Là sụn đơn lớn nhất của thanh quản, nằm trên đường giữa, dưới xương
móng và trước sụn nắp thanh môn. Nó gồm hai bản sụn hợp với nhau tạo
thành một góc mở ra sau gần giống một quyển vở mở ra sau, ở phía trên hai
mảnh cách xa nhau tạo nên khuyết giáp trên, ở phía dưới có một khuyết nhỏ
gọi là khuyết giáp dưới. Phía sau lồi thanh quản, hai mảnh bên tạo nên một
góc nhị diện, gần vuông góc ở nam giới và lớn hơn 120 0ở nữ giới chính vì
vậy lồi thanh quản của nam rõ hơn nữ, các dây thanh âm dài hơn, tiếng nói
trầm hơn. Bờ sau của hai mảnh kéo dài lên trên và xuống dưới tạo nên các
sừng, sừng trên khớp với đỉnh của sừng lớn xương móng, sừng dưới khớp
với sụn nhẫn.


7
-

Sụn nhẫn:
Là sụn nền, có hình dạng gần giống chiếc nhẫn với phần rộng ở phía sau
(mặt nhẫn), phần hẹp (cung nhẫn) ở phía trước, sụn nhẫn có mặt khớp nhỏ với
sụn phễu ở phía sau và sừng dưới của sụn giáp ở hai bên.

-

8
+ Màng nhẫn - giáp: dày và chắc, nối giữa sịn giáp và sụn nhẫn, là nơi
rạch khi mở khí quản trong trường hợp tối cấp.
+ Màng nhẫn - khí quản: nối sụn nhẫn và khí quản, là nơi rạch khi mở
khí quản trong trường hợp mở khí quản cao.
+ Dây chằng nhẫn - phễu: nối sụn nhẫn với sụn phễu.
- Các khớp: khớp nhẫn - giáp, khớp nhẫn - phễu, khớp hoặc dây chằng
nối sụn phễu vào sụn vừng.
1.2.1.3. Các cơ
Thanh quản di chuyển bởi các cơ: lên trên bởi các cơ trâm móng, xuống
bởi các cơ dưới móng.Vận động ở trong TQ có 3 loại cơ:
- Cơ căng dây thanh hay cơ nhẫn giáp: đi từ vòng nhẫn tới bờ dưới sụn
giáp và tới sừng giáp dưới.
- Cơ mở thanh môn: cơ nhẫn phễu sau đi từ mặt sau của bản nhẫn tới
mấu cơ sụn phễu. Cơ mở thanh môn ít có tác dụng đến tiếng nói, nhưng khi bị
liệt gây khó thở và có thể tử vong.
- Các cơ khép thanh môn: cơ nhẫn phễu bên đi từ vòng nhẫn tới mấu cơ
sụn phễu. Cơ liên phễu nối liền sụn phễu bên phải với sụn phễu bên trái.
1.2.1.4. Cấu trúc trong thanh quản
* Niêm mạc thanh quản: Khung sụn TQ, các dây chằng và các cơ bên
trong TQ được phủ bởi một lớp niêm mạc, phủ kín khắp lòng TQ như sau:
- Biểu mô lát tầng bao phủ bề mặt dây thanh và phần trên tiền đình TQ.


9
- Biểu mô trụ có lông chuyển bao phủ phần còn lại của TQ, tức vùng
thanh thất Morgani và vùng dưới thanh môn.
- Biểu mô rung động hình trụ không có ở vùng hai dây thanh, dây chằng
phễu- nắp TQ, mặt TQ của sụn phễu và khoang liên phễu. Ở các vùng này chỉ
có biểu mô phẳng nhiều lớp.


4,5 - 5,6 mm

1 tuổi

7 mm

10 tuổi

9 -10 mm

Người lớn

12 - 15 mm

Kích thước hạ thanh môn:


11
Sơ sinh

5 -6 mm

1 tuổi

10 mm

10 tuổi

12mm

nhẫn ở gần đốt sống cổ 4. Khi trẻ lớn sụn nhẫn sẽ xuống dần đến đốt sống cổ
6 và dừng lại ở đốt sống cổ 7 khi trưởng thành. Màng giáp móng ngắn hơn, do
đó xương móng sẽ nằm phía trước cực trên tuyến giáp. Tư thế của xương
móng che cực trên tuyến giáp là một mốc giải phẫu để mở khí quản [17].
- Kích thước: khi mới sinh kích thước TQ của trẻ em và người lơn có tỷ
lệ 1/3. Hai mấu thanh của sụn phễu chiếm gần nửa thanh môn, ở người lớn chỉ
chiếm 1/4-1/7 chiều dài của thanh môn, sụn phễu và mô mềm tạo nên bờ sau
trong của TQ cũng lớn [18].
- Hình thể: ở trẻ em sụn thanh thiệt hơi chồm ra sau, thường hẹp hơn và
có thể dạng ống hoặc omega. Thanh môn có dạng khuôn 5 cạnh khi hít vào vì
hai dây thanh hơi ngả sau vào hạ thanh môn, do đó khẩu hình của thanh môn


13
sẽ thành hình elip với đường kính rộng hơn theo chiều trước sau. Ở vị trí sụn
nhẫn khẩu hình hình tròn, nếu nhìn thẳng từ trước thì thấy khẩu hình hẹp ở
đỉnh và rộng ở đáy giống như hình phễu úp ngược, nếu nhìn ở phía bên thì
khẩu hình của TQ hơi rộng ở phía trên ngang với vùng thanh môn và hẹp hơn
ở phía dưới ngang sụn nhẫn[19], [20].
- Cấu tạo dây thanh: ở trẻ em mô dưới niêm mạc lỏng lẻo và mềm mại
hơn, do đó dễ có phản ứng phù nề, làm hẹp khẩu kính đường thở và dễ gây
khàn tiếng, khó thở.
1.2.2. Sinh lý thanh quản [13]
Thanh quản có 4 chức năng: thở, bảo vệ đường dưới, phát âm và nuốt.
1.2.2.1. Thở
- Khi thở hai dây thanh được kéo xa khỏi đường giữa làm thanh môn
được mở rộng để không khí đi qua, động tác này được thực hiện bởi cơ mở
(cơ nhẫn phễu sau). Do đó, mỗi khi liệt cơ mở hoặc co thắt cơ khép, hoặc phù
nề TQ, u nhú TQ thì lòng TQ sẽ hẹp lại và bệnh nhân khó thở.
- Hai dây thanh mở ra và khép lại theo nhịp thở được điều chỉnh bởi



15
1.3.1. Bệnh sinh
-

Cơ chế gây bệnh:
Hiện nay cơ chế gây bệnh u nhú đường hô hấp tái phát vẫn chưa được xác
định rõ ràng, tuy nhiên có một số giả thuyết về bệnh sinh của bệnh đã được đưa
ra:
+ Thuyết về kích thích cơ học: Đây là một yếu tố được đề cập đến trong
bệnh sinh của u nhú thanh quản. Tác giả Mlany có báo cáo đó là kết quả của
sự kích thích kéo dài hoặc động chạm nhiều trên dây thanh, từ đó có thể hình
thành u nhú thanh quản, tuy nhiên thuyết này có thể giải thích với những
trường hợp u nhú ở người lớn, nó không giải thích được u nhú được hình
thanh ở trẻ em và trẻ sơ sinh.
+ Thuyết về nội tiết: Dựa trên những nhận xét thực tế u nhú thường xảy
ra ở nam giới và thoái triển khi đến tuổi dậy thì, tuy nhiên ngày nay nhiều tác
giả đã chứng minh rằng bệnh ít bị ảnh hưởng bởi yếu tố nội tiết vì có nhiều u
nhú trẻ em tiếp tục phát triển khi đến tuổi trưởng thành và ngược lại nhiều trẻ
khỏi bệnh trước tuổi dậy thì [21].
+ Thuyết về nguồn gốc vi rút: Đây là thuyết được được chú ý nhiều nhất
và có rất nhiều công trình nghiên cứu nhằm mục đích chứng minh nguồn gốc
vi rút của u nhú thanh quản. Qua các nghiên cứu đã chứng tỏ rằng trong ADN
trích ra từ tế bào u nhú có sự hiện diện của những hệ gen của papillomavirus,
đó là loại papillomavirus gây bệnh ở người HPV (Human papilloma virus)
[22], [23], [24].
Có hơn 100 loại HPV khác nhau, trong đó HPV typ 6 và 11 cùng trong
một nhóm là hai loại vi rút chủ yếu gây u nhú ở đường hô hấp.


17
- Giới: không có sự khác biệt nhiều về giới ở trẻ nhỏ.
- Địa dư: nghiên cứu của các tác giả nước ngoài cho rằng tỷ lệ mắc bệnh
ở trẻ em nông thôn cao hơn trẻ em thành phố, trẻ sống trong điều kiện sinh
hoạt thấp dễ mắc bệnh hơn những trẻ sống trong điều kiện sinh hoạt đầy đủ.
* Triệu chứng lâm sàng
- Triệu chứng toàn thân: trẻ thường chậm phát triển cả về thể chất và tinh
thần khi mắc u nhú lâu ngày, có biểu hiện của tình trạng thiếu oxy mạn tính
như tím nhẹ ở môi và đầu chi [30].
- Triệu chứng cơ năng [31]:
+ Trẻ bị khàn tiếng kéo dài: lúc đầu khi khóc, nói to mới khàn, sau tăng
dần ngày càng rõ, làm mất âm sắc, khóc không rõ tiếng. Mức độ khàn tiếng
phụ thuộc vào vị trí và kích thước của u nhú. Tổn thương ở mép trước dây
thanh thì khán tiếng xuất hiện sớm và nặng.
+ Khó thở: xuất hiện sau khàn tiếng từ vài tuần tới vài tháng.
Khó thở thanh quản với các triệu chứng: khó thở chậm, khó thở thì thở
vào kèm theo có tiếng rít, tiếng khóc và tiếng nói thay đổi, kèm theo có rút
lõm các cơ hô hấp. Người ta còn mô tả những trường hợp ngưng thở, thậm chí
chết đột ngột do u nhú rơi vào khí quản gây bít tắc đường thở.
Tùy sự lan tràn của u nhú mà có các mức độ khó thở TQ khác nhau:
•

Khó thở TQ độ I : chỉ khó thở rõ khi gắng sức (khi quấy khóc), lúc yên tĩnh
các triệu chứng khó thở không rõ, không đầy đủ. Thể trạng tỉnh táo không có
tím tái.


18
•


19
* Các thể lâm sàng
Hiện nay, cách chia đơn giản nhất là chia làm hai thể theo Debarah:
•

Thể không xâm lấn: tổng số lần cắt u dưới 10 lần, cắt dưới 3 lần / năm, u
không ở hạ thanh môn.

Hình 1.4: Thể lâm sàng không xâm lấn
•

Thể xâm lấn: tổng số lần cắt u lớn hơn 10 lần, cắt u nhiều hơn 3 lần /năm, u ở
hạ thanh môn, đường thở dưới (khí quản, phế quản, phổi).

Hình 1.5: Thể lâm sàng xâm lấn


20
1.3.2.2. Cận lâm sàng
* Giải phẫu bệnh:
- Đại thể: u nhú có hình như quả dâu tằm, hình súp lơ hoặc dạng mảng,
cục sùi đơn độc hoặc từng chùm nhô ra ngoài hoặc lấn vào lòng TQ. Bề mặt u
có màu hồng hoặc màu đỏ xám. U có thể có cuống hoặc không có cuống. Tổ
chức u nhú dễ chảy máu khi đụng vào, mềm, mủn, do đó dễ tách ra và hít vào
phổi khi ho hoặc hít sâu.

Hình 1.6: U nhú thanh quản
- Vi thể: những tế bào biểu mô tăng sinh quá độ hướng về tất cả các lớp.
Sự phát triển theo từng lớp này đã tạo thành nhiều nhú. Mỗi nhú có một trục ở
giữa gồm mô liên kết và mạch máu, chính các mạch máu này nuôi dưỡng nhú.

Hình 1.7: Một số ảnh chẩn đoán phân biệt qua nội soi
Tuy nhiên kết quả phân biệt cuối cùng phải dựa vào giải phẫu bệnh.
1.3.4. Điều trị
Hiện nay do bệnh sinh của UNĐHH vẫn chưa được khẳng định rõ ràngvì
vậy cho đến nay vẫn chưa có một phương pháp điều trị cụ thể nào được chứng
minh là có hiệu quả nhất trong điều trị UNĐHH.


23
Điều trị phẫu thuật soi cắt thường xuyên nhằm giải quyết sự nghẹt thở do
u nhú bít tắc thanh môn và đường thở dưới, cho phép trẻ phát âm tốt, bảo tồn
được cấu trúc và chức năng thanh quản.
Điều trị nội khoa hỗ trợ nhằm tác động lên hệ thống miễn dịch của cơ thể
hoặc tác động lên virus HPV để ngăn chặn sự tái phát hay kéo dài thời gian
giữa hai lần tái phát.
Hiện nay người ta thường kết hợp các phương pháp điều trị với nhau để
đạt được kết quả cao nhất trong điều trị u nhú thanh quản.
1.3.4.1. Điều trị ngoại khoa
Hiện nay phương pháp vi phẫu thuật được lựa chọn hàng đầu, phương
pháp này đã được kiểm nghiệm trên thực tế cả về thời gian và số lượng bệnh
nhân áp dụng.
Soi treo thanh quản cắt u nhú là phương pháp điều trị cơ bản nhất để lấy
tận gốc u nhú tại chỗ và đảm bảo sự thông thoáng đường thở.
- Soi treo với dụng cụ vi phẫu thuật: Hiện nay đây được là phương pháp
được lựa chọn hàng đầu, phương pháp này đã được kiểm nghiệm trên thực tế
cả về thời gian và số lượng bệnh nhân được phẫu thuật. Tuy nhiênnếu
tổnthương lan tỏa, dễ chảy máu thì khó xác định được giới hạn, dễ xâm phạm
vào các dây chằng và cơ dây thanh.
- Soi treo thanh quản dùng laser CO 2 để cắt u nhú ở thanh, khí, phế
quản: Strong là người đầu tiên áp dụng và được sử dụng rộng rãi, có hiệu



25
- Ribavirin: Là thuốc chống virut cũng được áp dụng điều trị, nó ức chế
sự tổng hợp acid nucleic của virut cũng như tác động lên nhiều mặt của quá
trình truyền, giải mã DNA và RNA.
- Cidofovir: Cidofovir là chất kháng siêu vi mới nhất đã được khảo
nghiệm. Đây là một acyclic phosphonate đồng dạng của deoxynucleoside
monophosphate (cytosine) và tác dụng bằng gắn kết vào hệ gen của vi rút,
làm xáo trộn quá trình nhân đôi của vi rút và ngừng phát triển khối u[35].
Sau khi phẫu thuật cidofovir được tiêm vào vị trí của u nhú, liều dùng tại
chỗ là 0,45- 0.90mg/kg mỗi lần tiêm. Kết quả khả quan, u nhú giảm tái phát
và không để lại di chứng trên dây thanh[36], [37].
1.3.4.3. Miễn dịch liệu pháp
-

Miễn dịch tự thân: nguyên tắc là dựa trên sự phản ứng của hệ thống miễn dịch
bởi một kháng nguyên, vừa là mô tế bào vừa là siêu vi từ một chất chiết xuất
dưới áp xuất cao (10T/cm2) và nhiệt độ thấp (-80 0c) từ những mảnh u nhú lấy
qua soi thanh quản trực tiếp. Thuốc sẽ được tiêm dưới da 2 tuần một lần, cách
điều trị này phải được áp dụng suốt quá trình diễn biến của bệnh cho đến khi
có kết quả cố định.

-

Vaccin HPV: có hai loại là TA-GW và MEDI 501 đang được đưa vào thử
nghiệm[38].
Cervarix và Gadacil đã được sử dụng trên thế giới và Việt Nam.
1.3.4.4. Phương pháp điều trị u nhú tại Bệnh viện Tai Mũi Họng Trung Ương
* Phương pháp phẫu thuật: soi TQ trực tiếp, dùng kìm bấm sinh thiết