BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ Y TẾ

ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ
MINH
------------------------NGUYỄN NHƯ VINH

GIÁ TRỊ CỦA NITRIC OXIDE HƠI THỞ RA
TRONG PHÂN BẬC VÀ XẾP LOẠI MỨC
KIỂM SOÁT HEN THEO GINA Ở BỆNH
NHÂN HEN TẠI THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH
Ngành: Lao
Mã số: 62720150
TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

TP. Hồ Chí Minh, năm 2019


Công trình được hoàn thành tại:
Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh

Người hướng dẫn khoa học:
1. PGS.TS. Trần Văn Ngọc
2. PGS.TS. Nguyễn Thị Thu Ba

Phản biện 1: ………………………………………
Phản biện 2 …………………………………………
Phản biện 3: ………………………………………
Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng chấm luận
án cấp trường họp tại Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí

oxide) - là chỉ số rất đáng tin cậy để làm chất chỉ điểm viêm của đường
hô hấp trong hen và do xét nghiệm này đơn giản, không xâm lấn nên đã
được nhiều hiệp hội chuyên ngành trên thế giới đề nghị sử dụng trong
quản lý hen. Nhiều thử nghiệm lâm sàng đã được tiến hành và đã ghi nhận
rằng quản lý hen dựa vào FeNO hoặc kết hợp với FeNO cho kết quả tốt
hơn mô hình quản lý hiện tại. Với tình hình KS hen không được tốt và xu
hướng sử dụng FeNO ngày càng phổ biến ở Việt Nam hiện nay, việc tìm
hiểu đặc điểm của FeNO ở bệnh nhân hen tại nước ta là nhu cầu cấp bách.
Để có cơ sở áp dụng FeNO trong quản lý hen, các mối liên quan giữa chất
chỉ điểm viêm này với độ nặng và mức KS hen cần phải được đánh giá vì


2

2 tiêu chí này (độ nặng và mức KS hen) vẫn đang được áp dụng trong mô
hình quản lý hen hiện tại. Đây cũng chính là lý do chúng tôi tiến hành
thực hiện nghiên cứu (n/c) này với các mục tiêu như sau:
(1). Mô tả đặc điểm FeNO của dân số n/c và xác định mối liên quan giữa
FeNO với các đặc điểm của bệnh nhân bao gồm điểm số ACT và hô
hấp ký.
(2). Xác định mối liên quan giữa FeNO và độ nặng của hen theo cách xếp
loại của GINA 2017.
(3). Xác định mối liên quan giữa FeNO với các mức KS hen theo GINA
2017 và theo ACT.
(4). Xác định điểm cắt của FeNO để phân biệt hen KS tốt và hen không
KS theo GINA 2017.
(5). Kiểm định lại giá trị của các điểm cắt ở mục tiêu 4 trong lần thăm
khám thứ 2.
2. Tính cấp thiết của đề tài
Hiện nay tình trạng KS hen tại Việt Nam còn rất kém, do vậy để có

14 biểu đồ, 10 hình, 1 sơ đồ và 9 phụ lục.
CHƯƠNG 1. TỔNG QUAN TÀI TIỆU
1.1 Tình hình kiểm soát hen hiện nay
Mặc dù có rất nhiều tiến bộ trong chẩn đoán và điều trị nhưng tình
hình KS hen hiện nay tại nhiều nước trên thế giới trong đó có Việt Nam
không được như mong đợi. Rất nhiều n/c tại Việt Nam cho thấy thực trạng
KS hen đáng báo động với tỷ lệ bệnh nhân có hen được KS tốt chỉ khoảng
từ 1% đến 40% tùy n/c.
1.2 Cơ sở của việc sử dụng FeNO trong quản lý bệnh hen
1.2.1 Sinh tổng hợp và vai trò của nitric oxide (NO) trong cơ thể


4

Trong cơ thể NO được tổng hợp từ L-arginine bởi các men tổng
hợp NO (NO synthases-NOS). Có 2 nhóm men NOS chính là NOS cơ
hữu (constitutive NOS - cNOS) là thành phần thiết yếu của nhiều loại tế
bào và NOS cảm ứng (inducible NOS-iNOS) chỉ được tạo ra khi bị kích
thích bởi tình trạng viêm nhiễm. Các men cNOS gần như hiện diện liên
tục và giữ các vai trò sinh lý cơ bản ở phổi còn men iNOS bình thường
không hiện diện và chỉ xuất hiện khi có các hiện tượng viêm trong đường
hô hấp như trong các trường hợp nhiễm trùng hay viêm mạn tính như
trong hen.
1.2.2 FeNO là một chỉ điểm viêm trong hen
Hen là bệnh lý viêm mạn tính đường thở và quá trình viêm này
hiện diện ngay trong các trường hợp nhẹ hay kể cả ở những người được
xem là lui bệnh. Khi người bệnh hen tiếp xúc với các dị nguyên, nhiều cơ
chế xuất hiện trong đó có liên quan đến các yếu tố tiền viêm làm gia tăng
đáng kể các men iNOS và các men này kích hoạt sản xuất ra rất nhiều
NO. Khí NO sau đó sẽ hiện diện trong hơi thở ra và có thể đo được bằng

hiện tại theo GINA có nhiều tiến bộ hơn khi ICS được sử dụng thường
xuyên để KS hen nên có thể khống chế được nền viêm. Tuy nhiên cách
quản lý hen này không sử dụng chất chỉ điểm viêm nên không chắc có
KS nền viêm tốt nhất chưa và có thể có các sai lầm chủ quan như vừa
trình bày. Để giúp KS hen tốt hơn nữa, xu hướng quản lý hen hiện nay là
sử dụng các chất chỉ điểm viêm để tham khảo trong các quyết định lựa
chọn điều trị hay tăng giảm mức điều trị. Cách này đã được chứng minh
là có hiệu quả trong một số đối tượng. Để làm tiền đề cho việc sử dụng
FeNO trong quản lý hen thì vai trò, giá trị các điểm cắt và mối liên quan
giữa FeNO với độ nặng cũng như mức KS hen cần được xác định và đây
cũng chính là mục đích n/c của luận án này.


2006-2017

2001-2005

Xác định mối liên quan giữa FeNO và 3 mức kiểm soát hen theo GINA,
xác định các điểm cắt để nhận biết hen kiểm soát tốt hay không kiểm
soát và kiểm định lại các điểm cắt qua 2 lần thăm khám.

Xác định mối liên quan giữa FeNO và các bậc hen theo GINA (có so
sánh với nhóm không hen và hen đã ngưng điều trị làm các nhóm đối
chứng)

6


7


= cỡ mẫu cần có, z = 1,96 với độ tin cậy 95%, p = tỷ lệ ước tính bằng với
độ đặc hiệu mong đợi, d = sai số chấp nhận được = 0,05). (c) để kiểm
định lại các điểm cắt vừa tìm thấy ở mục tiêu 4, do nguồn lực hạn chế nên
chúng tôi sẽ chỉ đo lại 100 bệnh nhân ở lần khám 2 cách lần khám đầu 36 tháng. Trong n/c này có 278 bệnh nhân hen đang trị, 20 bệnh nhân hen
đã ngưng trị và 30 người bình thường được đưa vào phân tích.
2.4 THU THẬP SỐ LIỆU
2.4.1 Đo FeNO
Máy đo điện hóa cầm tay hiệu Niox Mino của hãng Aerocrine (Solna,
Thụy Điển) do chính hãng này tài trợ. Việc tiến hành đo FeNO tuân thủ
theo tiêu chuẩn đo FeNO của ERS/ATS năm 2005.
2.4.2 Đo hô hấp ký
Máy đo hô hấp ký Koko của Hoa Kỳ (nSpire Health, Longmont CO
80501, USA). Tiến hành đo và phân tích kết quả theo hướng dẫn của
ATS/ERS 2005.
2.5 XỬ LÝ SỐ LIỆU
N/c này sử dụng phần mềm IBM SPSS®phiên bản 22.0 (Windows) để
phân tích tất cả các dữ liệu ngoại trừ phân tích ROC được áp dụng với
phần mềm XLSTAT for excel phiên bản 2017.
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
3.1 Đặc điểm dân số nghiên cứu
3.1.1 Dân số nghiên cứu
Phụ nữ chiếm gần 70% cả ở nhóm ĐĐT và nhóm NĐT. Tuổi trung
bình của cả 2 nhóm khoảng 40 tuổi. Bệnh nhân ĐĐT chủ yếu đến từ các


9

tỉnh khác ngoài Tp. Hồ Chí Minh. Đa phần phụ nữ làm công việc nội trợ
còn đa phần nam giới giữ công việc buôn bán hay nhân viên văn phòng.
3.1.2 Đặc điểm bệnh hen của dân số nghiên cứu

Có 12% bệnh nhân bị hen nhẹ, 17% trung bình và 45% nặng theo
GINA 2017. Ngoài ra có 27% bệnh nhân chưa thể xếp loại độ nặng.
3.1.2.7 Mức kiểm soát hen
Tỷ lệ KS hen ở nhóm ĐĐT là 55% KS tốt, 29% KS một phần và 16%
không KS. Tỷ lệ này ở nhóm NĐT lần lượt là 95%, 5% và 0%.
3.1.3 Đặc điểm ACT của nhóm bệnh nhân nghiên cứu
Điểm ACT trung bình của nhóm ĐĐT là 20,2 (±4,2) điểm, điểm số
ACT trung bình của nhóm NĐT là 23,1 (± 2,0) điểm và sự khác biệt giữa
2 điểm số trung bình này là có ý nghĩa thống kê (p = 0,029).
3.1.4 Đặc điểm FeNO trong dân số nghiên cứu
Trung bình FeNO ( SD) của nhóm bệnh nhân ĐĐT là 30,6 ppb
(24,4). So với mức trung bình của NBT là 15,7 ppb (±5,5) hay mức trung
bình của nhóm NĐT là 20,3 ppb (11) thì FeNO ở người ĐĐT cao hơn
có ý nghĩa thống kê (p < 0,001). Nếu xếp loại theo hội lồng ngực Hoa Kỳ
thành 3 mức thấp (<25 ppb), trung bình (25-50 ppb) và cao (>50 ppb) thì
tỷ lệ phần trăm từng nhóm ở bệnh nhân ĐĐT lần lượt là 51%, 32% và
17%. Tỷ lệ này ở nhóm bệnh nhân NĐT là 70%, 30% và 0% còn ở NBT
là 93%; 7% và 0%. Trong số 30 NBT chỉ có 2 người có FeNO là 25 ppb
và không có trường hợp nào có FeNO>25 ppb.
3.1.5 Liên quan giữa FeNO với các đặc điểm của bệnh nhân
- FeNO hầu như không khác biệt giữa các bệnh nhân có các đặc điểm
dịch tễ và lâm sàng khác nhau trừ nhóm tuổi.


11

Hệ số tương quan Spearman rho và giá trị p giữa FeNO với %FVC,

-


FeNO trung bình (ppb)

3.1.6

H e n t r u n g H e n n ặ n g
bình

Hen chưa
x ế p l o ạ i

Các nhóm đối tượng hen khác nhau và người bình thường

Biểu đồ 3.1 So sánh FeNO trung bình giữa các bệnh nhân ĐĐT có
độ nặng hen khác nhau, bệnh nhân NĐT và NBT
Không có sự khác biệt FeNO trung bình của 3 nhóm có độ nặng khác
nhau (p1=0,30) hay 4 nhóm bao gồm cả nhóm chưa thể xếp loại (p2=0,08).
FeNO trung bình ở hen nhẹ không khác biệt với tất cả các nhóm khác kể
cả NBT và nhóm NĐT (tất cả p>0,05). FeNO ở nhóm hen NĐT không
khác biệt với các nhóm khác ngoại trừ nhóm chưa xếp loại (p=0,005).
FeNO ở nhóm NBT gần giống nhóm hen nhẹ và nhóm hen NĐT và thấp
hơn các nhóm còn lại.


12

31.5

26.4

27

Có sự khác biệt FeNO giữa các nhóm bệnh nhân có KS hen khác nhau
theo GINA và theo ACT (p
1,45, LR- 0,68 và độ chính xác là 59%. Với kết quả này, khả năng phát
hiện hay loại trừ hen “KS tốt” là không cao. Tuy nhiên, một lần nữa, điểm
cắt này lại trùng với mức thấp theo ATS (FeNO 50 ppb
thì các giá trị tìm thấy trong Bảng 3.1 cũng gần giống lần khám 1. Như
vậy, các điểm cắt được tìm thấy dù có giá trị tiên đoán thấp nhưng ổn định
qua 2 lần thăm khám.
Bảng 3.1 Các giá trị chẩn đoán trong tiên đoán hen KS tốt và không
KS theo GINA với điểm cắt FeNO<25 ppb và >50 ppb
Điểm
Độ chính
Tiên đoán
Sn Sp PV+ PV- LR+ LRcắt
xác
Hen KS tốt 50 50 86
40
88
3,60 0,58
78%
Sn: độ nhạy, Sp: độ đặc hiệu, PV: giá trị tiên đoán, LR: tỷ số khả dĩ

CHƯƠNG 4. BÀN LUẬN

4.3 Tương quan giữa FeNO và các chỉ số hô hấp ký
Trong n/c của chúng tôi, các chỉ số hô hấp ký biểu hiện tình trạng tắc
nghẽn đường thở như %FEV1, %PEF, % FEF25-75 và tỷ số Gaensler
(FEV1/FVC) có tương quan với FeNO nhưng chỉ số liên quan đến hạn
chế đường thở (%FVC) không tương quan với FeNO. Kết quả này gần
giống với kết quả của Dương Quý Sỹ và cs tại Đà Lạt là FeNO tương
quan với FEV1, FEV1/FVC và PEF. Nhiều n/c trước đây cũng đã chứng
minh được FeNO liên quan tốt với FEV1 và FEF25-75 nhưng ít có n/c nào
khảo sát liên quan giữa FeNO với PEF, FVC hay với FEV1/FVC.


16

4.4 Tương quan giữa mức FeNO và điểm số ACT
Có sự tương quan nghịch và yếu giữa FeNO và ACT (r=-0,163,
p=0,003) trong n/c này. Sự tương quan nghịch và yếu này cũng được ghi
nhận ở nhiều n/c trước đó với các đối tượng hen đang được điều trị với
ICS hay chưa điều trị (hệ số tương quan dao động từ r=-0,16 đến r=-0,76).
Tại Việt Nam, trong 1 n/c nhỏ với 42 bệnh nhi có hen chưa KS, Nguyễn
Thị Bích Hạnh và cs chưa ghi nhận mối tương quan này.
4.5 Liên quan giữa FeNO và độ nặng của hen
Không có sự liên quan nào giữa FeNO và độ nặng của hen trong n/c
này. Kết quả này cũng tương đồng với nhiều n/c trước đó. Silkoff và cs
ghi nhận không có sự khác biệt giữa FeNO trung bình của 3 nhóm bệnh
nhân có hen nhẹ (32,9 ppb), trung bình (29,1 ppb) và nặng (28,8 ppb)
(p=0,59). Neelamegan và cs cũng đã n/c mức FeNO ở 102 bệnh nhân hen
chưa được điều trị với ICS và nhận thấy FeNO trung bình trước và sau 8
tuần điều trị với ICS của 3 nhóm bệnh nhân hen nhẹ, trung bình và nặng
không khác biệt có ý nghĩa thống kê. Yamamoto và cs nhận thấy FeNO
không có sự khác biệt giữa các nhóm có mức độ hen nhẹ, trung bình và

viêm theo hướng Th2 với bạch cầu ái toan chiếm ưu thế nhưng cũng có
một tỷ lệ không nhỏ bệnh nhân hen có cơ chế viêm không theo hướng
Th2 với bạch cầu đa nhân trung tính chiếm ưu thế. Vì FeNO được chứng
minh là một chỉ điểm viêm theo hướng Th2 nên nếu trong một quần thể
bệnh nhân có nhiều kiểu viêm khác nhau thì FeNO khó có thể phản ánh
chính xác các tình trạng viêm đó. Farrente và cs cho rằng tính đa dạng
của bệnh hen là điểm giới hạn việc áp dụng FeNO một mình để đánh giá
độ nặng của bệnh. Tác giả này cũng nhận định rằng FeNO có thể phản
ánh mức độ viêm của đường thở nhưng không cung cấp đủ thông tin liên
quan đến bản chất của bệnh hen cũng như độ nặng của nó. Do vậy, FeNO


18

không liên quan đến độ nặng của hen trog n/c này là điều có thể được giải
thích.
4.6 Liên quan giữa FeNO và tình trạng kiểm soát hen
4.6.1 Liên quan giữa FeNO và tình trạng kiểm soát hen theo GINA
Nhiều n/c đã ghi nhận có khác biệt mức độ FeNO giữa 3 nhóm có mức
KS hen theo GINA như trình bày Bảng 4.1
Bảng 4.1 Mức FeNO trung bình giữa các nhóm có mức KS hen khác
nhau theo GINA ở một vài nghiên cứu
Tác giả
Cỡ mẫu
KS KS 1 phần Không KS
p
Gutiérrez
441
33,4
35,4

37,1
88,8

53,0

61,9

72,1

P=0,02

Papakosta*

160

20,52

24,39

34,78

P=0,038

Habib*

53

65,5

p
này, chúng tôi xác định được điểm cắt của FeNO để nhận biết tình trạng
hen KS trùng với mức FeNO thấp của ATS (tức < 25 ppb). Do vậy, dù
tính giá trị của điểm cắt này (thông qua các chỉ số độ nhạy, độ đặc hiệu
và các giá trị tiên đoán) còn thấp nhưng nó cũng phản ánh được rằng cách
xếp loại của ATS có thể áp dụng được cho bệnh nhân hen Việt Nam.
Phát hiện sớm tình trạng hen không KS quan trọng hơn vì nếu không
nhận biết kịp thời tình trạng này thì sẽ đưa đến nhiều biến cố quan trọng
có thể ảnh hưởng đến tính mạng của bệnh nhân. Điểm cắt để phát hiện
hen không KS theo một vài n/c dao động từ 30 đến 48 ppb với độ nhạy


21

khoảng 70%, độ đặc hiệu khoảng 60% và các giá trị tiên đoán khoảng 8588%. Trong n/c này, điểm cắt của FeNO chúng tôi xác định được là >50
ppb. Điểm cắt này gần giống với các điểm cắt trong n/c của Kavitha và
cs là ≥48 ppb hay trong n/c của Michilis và cs là >45 ppb. Vì giá trị điểm
cắt của FeNO trong n/c của chúng tôi cao hơn các n/c khác nên độ nhạy
trong n/c của chúng tôi sẽ thấp hơn và độ đặc hiệu sẽ cao hơn các n/c so
sánh (Bảng 4.4). Điều đặc biệt là điểm cắt trong n/c của chúng tôi một lần
nữa lại trùng với điểm cắt xác định mức FeNO cao của ATS (>50 ppb) và
phát hiện này rất có ý nghĩa trong thực hành lâm sàng. Lâu nay, có một
số n/c ở Mỹ và Canada cho rằng FeNO sẽ cao ở những sắc dân Á châu so
với các sắc dân khác. Điều này có thể gây trở ngại cho việc áp dụng các
điểm cắt để xác định FeNO cao hay thấp từ Hoa Kỳ vào Việt Nam. N/c
của chúng tôi cho thấy các điểm cắt từ khuyến cáo của ATS có thể áp
dụng vào Việt Nam vì kết quả xác định điểm cắt từ n/c của này hoàn toàn
tương đồng với khuyến cáo của ATS. Đặc biệt với độ đặc hiệu tương đối
cao (89%), khi FeNO >50 ppb ở bệnh nhân hen đang điều trị ở Việt Nam
thì khả năng người đó có hen không KS là rất cao và cần can thiệp thay
đổi điều trị để giúp người bệnh tránh các biến cố đáng tiếc có thể xảy ra

51
89
46
91 4,62 0,57 0,73

N/c này
Kavitha
Kavitha

≥48
≥ 36

Kostikas
Michilis

>30
>45

Ricciardolo

≥30

67
67

66
66

N/A N/A
N/A N/A

PV

PV

LR

LR

Độ
chính
xác

a. Tiên đoán hen KS tốt theo GINA
Lần đầu

78%

Nghiên
cứu

Điểm cắt
(ppb)

Sn

Sp

+

-

+

-

Sn: độ nhạy, Sp: độ đặc hiệu, PV: giá trị tiên đoán, LR: tỷ số khả dĩ


23

Tóm lại, các điểm cắt để xác định hen KS tốt (50 ppb) phù hợp với các điểm cắt để xếp loại FeNO thấp (50 ppb) của ATS. Do vậy, tuy giá trị phát hiện các kết cục của các
điểm cắt chưa cao nhưng với tính ổn định qua 2 lần thăm khám và trùng
lắp với các điểm cắt của ATS, chúng tôi có thể kết luận rằng cách xếp loại