BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
ĐẠI HỌC HUẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC

BÙI THỊ PHƯƠNG THÚY

THIẾT KẾ, SÀNG LỌC MỘT SỐ DẪN XUẤT FLAVONOID VÀ
ĐÁNH GIÁ HOẠT TÍNH GÂY ĐỘC LÊN DÒNG TẾ BÀO HELA
DỰA VÀO CÁC TÍNH TOÁN HÓA LƯỢNG TỬ

Chuyên ngành: Hóa lý thuyết và hóa lý
Mã số: 62.44.01.19
TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA LÝ THUYẾT VÀ HÓA LÝ

HUẾ, NĂM 2018


Công trình được hoàn thành tại Khoa Hóa học, trường Đại học Khoa
học, Đại học Huế.

Người hướng dẫn khoa học:

1. PGS.TS. PHẠM VĂN TẤT
2. PGS.TS. TRẦN DƯƠNG

Phản biện 1:
Phản biện 2:
Phản biện 3:

Luận án sẽ được bảo vệ trước Hội đồng cấp Đại học Huế chấm luận án
tiến sĩ họp tại . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2D và 3D của phân tử kết hợp các kỹ thuật phân tích hồi quy, mạng nơ
ron, phân tích thành phần chính, giải thuật di truyền, bình phương cực
tiểu riêng phần để xây dựng các mối quan hệ định lượng cấu trúc - hoạt
tính (QSAR). Các flavonoid được xây dựng và tối ưu hóa bằng các
phương pháp cơ học phân tử MM+. Các tham số mô tả phân tử 2D, 3D
được sử dụng để xây dựng các mô hình đa biến như hồi quy tuyến tính
đa biến (MLR), phân tích thành phần chính (PCR), bình phương cực
tiểu riêng phần (PLS) và mạng nơ ron nhân tạo (ANN). Xây dựng các
mô hình QSAR nhằm xác định những yếu tố tham số mô tả phân tử ảnh
hưởng đến tác dụng kháng ung thư cổ tử cung từ đó xác định hướng
thiết kế phân tử mang lại hoạt tính cao hơn. Trong nghiên này cũng đã
tiến hành chiết tách và phân lập flavonoid từ gừng gió, đậu nành, tía tô,
xa kê, actiso, một vài kỹ thuật phân tích hóa lý cũng được sử dụng để
xác định cấu trúc phân tử các dẫn xuất flavonoid. Các phân tử flavonoid
đã phân lập sẽ được dự báo hoạt tính, và sử dụng làm chất mẫu để thiết
kế hợp chất mới có hoạt tính cao hơn.
1


Từ các cơ sở trên, chúng tôi nghiên cứu đề tài “Thiết kế, sàng lọc một
số dẫn xuất flavonoid và đánh giá hoạt tính gây độc lên dòng tế bào
Hela dựa vào các tính toán hóa lượng tử”.
Mục tiêu của luận án: Tính toán các tham số cấu trúc phân tử; Xây
dựng các mô hình QSAR; Phân lập và tinh chế một số flavonoid; Dự
đoán tính sinh học của các hợp chất mới.
Ý nghĩa khoa học của luận án:
Việc mô phỏng kết hợp giữa phương pháp lý thuyết với phương pháp
thực nghiệm trong nghiên cứu tìm kiếm hợp chất có hoạt tính kháng
ung thư có nguồn gốc thiên nhiên là một hướng nghiên cứu đáng chú ý
đang được quan tâm và phát triển mạnh mẽ trong thời gian gần đây.

2.2.2.1. Phần mềm ứng dụng
2.2.2.2. Hóa chất, thiết bị
2.2.2.3. Nguyên liệu
2.3. NGHIÊN CỨU LÝ THUYẾT
2.3.1. Phương pháp tính toán thông tin cấu trúc
2.3.1.1. Cơ học phân tử
2.3.1.2. Hóa lượng tử
2.3.1.3. Các tham số cấu trúc
2.3.2. Xây dựng các mô hình QSAR
2.4. SÀNG LỌC, PHÂN LẬP FLAVONOID TỰ NHIÊN
2.4.1. Phân lập các hợp chất flavonoid
2.4.2. Xác định cấu trúc hóa học các hợp chất flavonoid
2.4.2.1. Phương pháp phổ cộng hưởng từ hạt nhân
2.4.2.2. Đo nhiễu xạ tia X đơn tinh thể
2.4.3. Kỹ thuật thử hoạt tính in vitro
2.4.3.1. Nguyên tắc phương pháp Sulforhodamine B
2.4.3.2. Nuôi cấy tế bào
2.4.3.3. Nhuộm SRB
2.4.3.4. Xử lý kết quả
2.4.3.5. Xác định GI50
2.5. THIẾT KẾ VÀ DỰ BÁO HOẠT TÍNH CỦA FLAVONOID
CHƯƠNG 3. KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN
3.1. NGHIÊN CỨU LÝ THUYẾT
3.1.1. Phương pháp tính toán thông tin cấu trúc
3.1.1.1. Cơ học phân tử
3.1.1.2. Hóa lượng tử
3.1.2. Tham số cấu trúc
3.1.2.1. Tham số điện tích
3.1.2.2. Phổ 13C-NMR, 15O-NMR và độ dịch chuyển hóa học
3.1.2.3. Tham số hóa lý

R2test

2
3

O1, C7
O1, C4, C6

0,816
0,860

0,1390
0,1240

0,765
0,800

4

O1, C2, C4, C5

0,901

0,1070

0,829

5

O1, C2, C4, C5, C3'


0,970

0,0653

0,696

9

O1, O11, C3, C4, C6, C7, C8, C9, C10

0,978

0,0574

0,563

10

O1, O11, C3, C6, C7, C8, C9, C2', C3', C6'

0,978

0,0595

0,358

Hình 3.4 Giá trị đóng góp trung bình toàn cục GMPmxk
3.2.2.2. Mô hình mạng thần kinh QESARANN
Mô hình QESARANN có kiến trúc mạng I(6)-HL(2)-O(1) với R2fitness là


6,008

5,891

1,468

0,513

2b

5,745

5,692

5,743

0,930

0,033

3b

6,097

5,759

5,788

5,549


5,092

5,109

0,883

0,543

MARE,%

1,751

1,167

3.2.3. Xây dựng các mô hình QSDAR
3.2.3.1. Mô hình tuyến tính QSDARMLR
Bảng 3.13 Các mô hình QSDAR và các giá trị thống kê
Nguyên tử trong các mô hình

R2luyện

R2adj

SE

R2thử

2


0,221

0,38

5

O1, O11, C4, C6, C7

0,802

0,752

0,167

0,631

6

O1, O11, C3, C4, C6, C7

0,861

0,817

0,143

0,673

7


0,118

0,678

10

O1, O11, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C1’,C2’

0,921

0,869

0,121

0,641

k

Mô hình QSDARMLR được thành lập bằng cách thay đổi độ dịch chuyển
hóa họci của oxy và cac bon.
Chọn lựa độ dịch chuyển hóa họci bằng thuật toán thêm dần và loại bỏ
dần từng trường hợp kết hợp với thuật toán di truyền (GA).
Quá trình mô hình hóa được thực hiện bằng cách theo dõi các giá trị
thống kê SE, R2adj, R2test và F-stat với mức độ tin cậy α là 0,05. Tất cả
các mô hình QSDARMLR được đánh giá bằng kỹ thuật đánh giá chéo
loại bỏ dần từng trường hợp. Các mô hình QSDARMLR tốt nhất với k =
5, 6, 7 cho ở bảng Bảng 3.14. Giá trị R2fitness và SE của các mô hình
QSDARMLR (với số biến số k từ 2 đến 9) cho ở Bảng 3.13.
Mô hình QSDARMLR tốt nhất (với k bằng 7) với các biến số i của các
nguyên tố O1, O11, C2, C3, C6, C7 và C2’ với các giá trị R2fitness là 0,9057

0,802

0,861

0,906

-

-

-

-

R2adj

0,752

0,817

0,869

-

-

-

-


-

Hằng số

14,459

37,055

32,99

-

-

-

-

O1

0

0,014

0,016

0,133

7,649


-

16,448

5,483

C3

-

-0,058

-0,063

-

14,348

17,603

10,65

C4

-0,068

-0,078

-


-0,059

4,46

22,722

20,312

15,832

C2'

-

-

-0,037

-

-

11,222

3,741

Ba mô hình QSDARMLR (với k từ 5 đến 7) là các nguyên tử O1, O11, C2,
C3, C4, C6, C7 và C2’ trong Bảng 3.14 được chọn để tính toán tỷ lệ phần
trăm đóng góp của các nguyên từ đối với hoạt tính kháng ung thư.
Các giá trị phần trăm đóng góp MPmxk,%, và GMPmxk%, cũng như các

tuyến tính QSDARMLR.
3.2.3.3. Kiểm tra khả năng dự đoán
Bảng 3.15 Hoạt tính pGI50,tt của các dẫn xuất kiểm tra và các giá trị
ARE,% từ các mô hình QSDARMLR (với k = 7) và QSDARANN với kiến
trúc I(7)-HL(2)-O(1)
Hợp chất

pGI50tn

pGI50,tt

ARE,%

QSADRMLR

QSDARANN

QSDARMLR

QSDARANN

a1
a2

5,745

5,781

5,789


6,181

5,957

4,389

0,606

a5

5,699

5,394

5,755

5,344

0,975

a6

5,658

5,503

5,723
MARE,%

2,730

C4', C5', C6'. Các mô hình tuyến tính QSSRMLR với các giá trị thống kê
rất tốt R2luyện = 0,999 và R2thử = 0,999:
Fla-A1 = 0,00015+1,018 (Fla-A5)-0,513 (Fla-A21)+0,497 (Fla-A22)
Fla-A2 = -0,00020+1,260 (Fla-A6) + 0,871 (Fla-A14)-1,134 (Fla-A24)
Fla-A3 = 0,00002+0,935 (Fla-A7) + 0,582 (Fla-A16) -0,517 (Fla-A28)
isoFla-A4=-0,000002+0,980(isoFla-A8)-0,233(isoFla-A18)+0,252(isoFlaA19)
Fla-A5 = -0,00015+0,982 (Fla-A1) +0,499 (Fla-A21) -0,483 (Fla-A22)
Fla-A6 =0,00019+0,682 (Fla-A2)-0,587 (Fla-A14)+0,907 (Fla-A24)
Fla-A7 = -0,00003+1,037 (Fla-A3)+-0,041 (Fla-A16)+0,004 (Fla-A27)
isoFla-A8=0,0000051+1,006(isoFla-A4)+0,253(isoFla-A18)0,259(isoFla-A19)
Fla-A9 = 0,000004+0,047 (Fla-A5) +1,025 (Fla-A11) -0,072 (Fla-A23)
Fla-A10 = 0,00012+0,977 (Fla-A9) -1,055 (Fla-A21) +1,079 (Fla-A22)
3.2.4.4. Kiểm tra khả năng dự đoán
Mô hình hồi quy tuyến tính nhận được
từ các dẫn xuất flavone và isoflavone
này có thể ứng dụng để dự đoán tính
chất hóa lý cũng như hoạt tính kháng
ung thư của các flavone và isoflavone có
cấu trúc tương tự. Phân tích ANOVA
một yếu tố cũng chỉ ra rằng kết quả dự
Hình 3.6. Quan hệ giữa đoán tính chất hóa lý và hoạt tính kháng
tính chất hóa lý dự đoán ung thư của các dẫn xuất flavone và
và dữ liệu thực nghiệm
isoflavone từ mô hình
QSSRMLR thì không khác các giá trị tính chất hóa lý tham khảo, giá trị
hoạt tính kháng ung thư xác định từ thực nghiệm với (Ftt = 0,0010


4

xvp6, xvpc4, Dipole, LogP

0,027

0,866

0,843

5

xp8, Dipole, Volume, knotpv, LogP

0,023

0,891

0,867

6

xp8, xvp8, Dipole, knotpv, SHBa, LogP

0,019

0,914

0,890


0,012

0,955

0,928

9
10

Tham số mô tả phân tử 2D, 3D trong các mô hình

Bảng 3.19. Các giá trị thống kê và giá trị phần trăm đóng góp MPmxk,%
và GMPmxk,% đối với các tham số mô tả phân tử 2D3, D trong các mô
hình QSARMLR (với k là 8, 9, 10).
QSARMLR
m=8

M=9

MPmxi,%
m = 10

m=8

m=9

m = 10

GMPmxi, %


k2

-4,926

-

-

23,638

xp6

-2,899

-

-

6,399

xp8

-

4,473

4,282

nvx


15,917

9,681

11,878

10,813

10,790

SHBa

-0,225

0,019

0,016

4,398

1,004

0,770

2,057

-

-1,203


SsOH

-

0,359

0,358

2,924

2,609

1,844

phia

-

3,067

2,999

21,167

18,413

13,193

logP


0,093

0,497

Sự biến thiên các giá trị R2, R2pred và SE trong các mô hình QSARMLR
với các tham số mô tả 2D và 3D, tương ứng chỉ ra trong Bảng 3.18.
Để xây dựng các mô hình QSARMLR, các tham số mô tả 2D và 3D được
chọn lựa bằng kĩ thuật hồi quy từng bước. Các tham số mô tả 2D, 3D
được chọn dựa trên cơ sở các giá trị thống kê R2, SE và F-stat.
Các mô hình được đánh giá chéo bằng kĩ thuật loại bỏ dần từng trường
hợp (LOO) để xác định giá trị R2pred. 9 mô hình phù hợp nhất được chỉ
9


ra trong Bảng 3.18. Các giá trị phần trăm đóng góp trung bình
MPmxk,%, GMPmxk, % và các giá trị thống kê khác đối với các mô hình
(với k là 8, 9 và 10), được đưa ra trong Bảng 3.19. Sự xắp xếp mức độ
ảnh hưởng quan trọng của các tham số 2D, 3D trong các mô hình
QSARMLR theo thứ tự là GMPmxk,%: SaaCH < SsOH < SHBa < xp6

pGI50,exp

Fla-1

5,699

Fla-11

ARE,%

pGI50,pred
M1
5,3879

M2

M1

M2

5,7371

5,4589

0,6685

5,699

5,9188


Fla-26

5,699

5,8841

5,7058

3,2479

0,1193

Fla-30

5,0862

4,8677

4,9365

4,2959

2,9433

MARE,%

4,3979

2,2121



0,732

0,417

4

a1, a2, a3, a4

0,805

0,772

0,390

5

a1, a2, a3, a4, a5

0,832

0,756

0,365

6

a1, a4, a5, a6, a7, a8

0,854


0,682

0,369

10

a1, a2, a3, a4, a5, a6, a8, a9, a10, a11

0,841

0,650

0,368

Đối với các mô hình QSARMLR, mức độ quan trọng của mô tả phân tử
2D và 3D được sắp xếp theo các giá trị GMPmxk,%: MaxQp > ABSQ >
ka2 > MaxNeg > LogP > ka3 > SdssC > SdO > Ovality > ABSQon. Mô
hình QSARMLR (3.17) với k = 6:
pGI50 = 8,509 + 2,8540MaxQp + 0,0247SdO + 0,2192LogP 3,6969Ovality + 0,2969SdssC + 0,3635ka3 (3.17)
Sáu biến số MaxQp, SdO, ka3, LogP, Ovality and SdssC được chọn để
xây dựng mô hình QSARPCR (3.18).
pGI50 = 5,48356 + 0,38027×PC1 - 0,11868×PC2 + 0,34789×PC3 +
0,06995×PC4 + 0,21850×PC5 + 0,35057×PC6 (3.18)

11


Bảng 3.22 Các giá trị thống kê và phần trăm đóng góp MPmxk,%,
GMPmxk,% của các tham số mô tả phân tử 2D, 3D trong các mô hình


SE

0,365

0,342

0,365

R2pred

0,756

0,812

0,721

Hệ số

3,883

8,509

4,790

ABSQ

-0,222

-

21,862

0,0143

-

-

0,433

0,144

2,8540

3,588

24,043

25,862

25,908

25,271

-

-

6,122


0,143

27,484

17,617

17,426

20,842

LogP

0,156

0,2192

0,163

15,651

9,829

9,672

11,717

Ovality

-


-

0,3635

-

5,351

9,324

3,473

6,049

3.2.6.3. Xây dựng mô hình QSARPCA-ANN
Mô hình QSARPCA-ANN được xây dựng bằng kỹ thuật neurofuzzy với
thuật toán di truyền bằng chương trình INForm. Kiến trúc mạng nơ-ron
nhân tạo I(6) -HL(9) - O(1) đã được xây dựng. Mô hình QSARPCA-ANN
bao gồm lớp đầu vào I(6) với 6 nơ ron là các biến độc lập PC1, PC2,
PC3, PC4, PC5 và PC6 tương ứng với các tham số MaxQp, SdO, ka3,
LogP, Ovality và SdssC; lớp ẩn HL(9) với 9 nơ ron thần kinh và lớp
đầu ra O (1) với 1 nơ ron là hoạt tính sinh học pGI50. Thuật toán lan
truyền ngược được sử dụng để luyện mạng nơ ron. Hàm truyền trên mỗi
nơ ron được sử dụng là hàm truyền sigmoid; các thông số khác được sử
dụng để huấn luyện mạng thần kinh này bao gồm tỷ lệ luyện là 0,7 và
tốc độ học 0,7; sai số MSE = 0,003447 với số vòng lặp là 5000. Sau khi
luyện mạng nơ ron I(6) - HL(9)- O(1), giá trị R2 là 0,897298 và R2pred là
0,88718.
3.2.6.4. Khả năng dự đoán của các mô hình
Các hoạt tính dự báo từ các mô hình QSAR được so sánh với các hoạt


7,890

Flav-8

5,921

5,234

5,526

5,471

3,214

Flav-22

5,745

5,485

5,699

5,556

3,755

0,001

2,513


0,585

Flav-80

5,699

6,034

6,288

6,086

0,773

3,399

0,083

MARE,%

3,055

5,327

3,045

Do giá trị MARE,% mô hình QSARPCR (3.18) là cao nhất. Sau khi sử
dụng các mô hình QSARMLR (3.17), QSARPCR(3.18) và QSARPCA-ANN để
dự đoán các hoạt tính sinh học pGI50 của sáu hợp chất trong nhóm thử

O1, C4, C6

0,86

0,124

0,8

4

O1, C2, C4, C5

0,901

0,107

0,829

5

O1, C2, C4, C5, C3’

0,924

0,096

0,873

6


O1, O11, C3, C4, C6, C7, C8, C9, C10

0,978

0,057

0,563

10

O1, O11, C3, C6, C7, C8, C9, C2’, C3’, C6’

0,978
2

0,059

0,358

k

Mô hình QSARMLR (3.19) với k = 6 với giá trị R là 0,938 và giá trị
R2pred cao nhất là 0,903.
pGI50 = 6,7116 − 42,3105 O1 − 8,1592O11 + 3,0139 C3 −19,0370 C4 +
6,6117 C6 + 4,6038C7
13


Bảng 3.25 Các giá trị thống kê và phần trăm đóng góp MPmxk,%,
GMPmxk,% của điện tích nguyên tử trong các mô hình QSARMLR

0,943

SE

0,096

0,089

0,074

R2pred

0,873

0,903

0,879

Hằng số

−0,933

6,712

4,714

O1

−101,208


−32,8026

−

18,632

21,462

13,365

−

13,418

−

−

4,473

3,014

−

−

4,216

−


20,877

−

6,572

5,779

4,117

C7

−

4,604

−

−

3,505

−

1,168

C8

−


−

−

−24,472

−

−

2,497

0,832

C3'

−16,117

−

−

11,801

−

−

3,934


bao gồm bốn nơ ron. Mạng thần kinh đa lớp sử dụng thuật toán lan
truyền ngược để luyện mạng. Hàm truyền sigmoid trên mỗi nút của
mạng; Các thông số mạng thần kinh bao gồm tỷ lệ luyện 0,7 và tốc độ
học 0,7; sai số MSE = 0,000816 với 10,000 vòng lặp. Sau khi luyện
mạng thần kinh, giá trị R2 là 0,993 và R2pred là 0,971 trong khi đối với
mô hình QSARMLR (3.19), giá trị R2 là 0,938 và R2pred là 0,903.
3.2.7.4. Dự đoán hoạt tính sinh học của các hợp chất mới
Khả năng dự báo của mô hình QSARMLR (3.19), thấp hơn các mô hình
QSARPLS và QSARANN (2) tương ứng như trong Bảng 3.26. Mô hình
14


QSARANN (2) có sai số với giá trị MARE % là 1,161 nhỏ hơn MARE,%
của cả hai mô hình QSARMLR (3.19) và QSARPLS. Vì vậy, khả năng dự
báo của mô hình QSARANN (2) tốt hơn so với mô hình QSARMLR (3.19)
và QSARPLS.
Bảng 3.26 Hoạt tính pGI50 trong nhóm kiểm tra dự đoán từ các mô hình
QSARMLR (3.19) (M1), QSARPLS (M2) và QSARANN(2) (M3)
Hợp chất

pGI50,pred

pGI50,exp

ARE,%

M1

M2


5,608

5,741

0,925

2,376

0,070

Fla 12

6,097

5,759

5,842

5,814

5,548

4,188

4,646

Fla 15

5,699


5,137

5,092

5,083

5,112

0,877

1,046

0,490

MARE,%

1,749

1,872

1,161

Sau khi sử dụng các mô hình QSARMLR (3.19), QSARPLS, QSARANN(2)
để dự đoán các hoạt tính sinh học pGI50 của 6 hợp chất trong nhóm thử
nghiệm, sai số của dự đoán nằm trong khoảng sai số cho phép của các
phép đo thực nghiệm. Do đó, các mô hình QSARMLR (3.19), QSARPLS
và QSARANN(2) thích hợp để dự đoán các hoạt tính sinh học của các chất
mới.
3.3. SÀNG LỌC, PHÂN LẬP FLAVONOID TỰ NHIÊN
3.3.1. Phân lập cynaroside từ actiso

Hình 3.12 Cấu trúc phân tử của daidzin dưới dạng elipxoit với xác xuất
50%
3.3.5. Phân lập kaempferol-3-O-methylether từ gừng gió
3.3.5.1. Xác định cấu trúc kaempferol-3-O-methylether bằng
phương pháp NMR
Kaempferol-3-O-methylether phân lập từ củ gừng gió, cấu trúc
kaempferol-3-O-methylether xác định bằng phương pháp phổ NMR,
Hình 3.13.

Hình 3.13 Cấu trúc phân tử của kaempferol-3-O-methylether, C16H12O6
3.3.5.2. Xác định cấu trúc kaempferol-3-O-methylether bằng
phương pháp đo nhiễu xạ tia X
Kaempferol-3-O-methylether phân lập từ củ gừng gió, cấu trúc
kaempferol-3-O-methylether xác định bằng phương pháp đo nhiễu xạ
tia X đơn tinh thể, Hình 3.14.

17


Hình 3.14 Cấu trúc phân tử của ZZL1 dưới dạng elipxoit với xác xuất
50%
3.3.6. Phân lập kaempferol-3-O-(2,4-O-diacetyl-alpha-Lrhamnopyranoside) từ gừng gió

Hình 3.15 Cấu trúc phân tử của ZZL2 (C25H24O12)
Kaempferol-3-O-(2,4-O-diacetyl-alpha-L-rhamnopyranoside) phân lập
từ củ gừng gió, cấu trúc kaempferol-3-O-(2,4-O-diacetyl-alpha-Lrhamnopyranoside) xác định bằng phương pháp phổ NMR, Hình 3.13.
3.3.7. Thử hoạt tính sinh học in vitro của các hợp chất flavonoid
chiết xuất
Các hợp chất chiết xuất với GML1 là daidzin, POL1 là luteolin, CSL1
là cynaroside, AIL1 là quercetin, ZZL1 là kaempferol-3-O-methylether


18,937

4,723

51,223

4,291

75,292

4,123

Flavonoid
Lần 1

Lần 2

Lần 3

TB ± ĐLC

CSL1

4,41

4,79

4,96


7,88 ± 0,195

ZZL1

15,05

15,24

15,82

15,37 ± 0,401

ZZL2

39,65

38,03

38,90

38,86 ± 0,814

3.4. THIẾT KẾ VÀ DỰ BÁO HOẠT TÍNH TỪ CÁC FLAVONOID
TỰ NHIÊN
3.4.1. Mô hình QESAR
Bảng 3.29 Hoạt tính pGI50 của các flavone và isoflavone mới được dự
đoán từ mô hình QESARMLR và QESARANN
Hợp chất

Nhóm thế


fla-2c

-OCH2CONHCH3

-H

5,954

5,814

fla-3c

-OCH2(CH3)C=NOH

-OH

5,974

5,816

fla-4c

-OH

-OCH2CONHCH3

6,128

5,873

isofla-8c

-OCH2CONHCH3

-H

5,367

5,341

isofla-9c

-OCH2(CH3)C=NOH

-OH

5,369

5,350

isofla-10c

-OH

-OCH2CONHCH3

5,502

5,452


Flav-12(n)

-OCH2CONHCH3

-OH

4,789

4,715

Flav-13(n)

-OCH2(CH3)C=NOH

-OH

4,963

4,960

Flav-14(n)

-OH

-OCH2CONHCH3

5,528

5,512



4,123(*)

-OH

4,139

4,159

-OH

4,398

4,414

-OCH2(CH3)C=NOH

-OH

4,615

4,870

Flav-19(n)

-OH

-OCH2CONHCH3

4,980

Nhóm thế
M1

M2

flavone 22 [103]
1b, R1 = Me

5,3570

5,2808

5,4157

5,8444

2b, R1 = C6H5

5,3669
5,3855

5,7736
5,8263

6,0412

6,0728

6,0063
5,9579


5,1742

11b, R1 = C6H5

5,0957

5,1716

12b, R1 = p-F- C6H4

5,0973

5,1724

13b, R1 = Me

5,8170

5,4754

14b, R1 = C6H5

5,7985

5,4744

15b, R1 = p-F- C6H4

5,8204

3.19.

Hình 3.19. Tương quan giữa
giá trị tính chất vật lý dự đoán
và giá trị thực nghiệm

Các mô hình QSSRMLR của các
hợp chất flavonoid phân lập được
sử dụng để dự đoán nhiệt độ nóng
chảy của các hợp chất phân lập
Bảng 3.33. Nhiệt độ nóng chảy
thực nghiệm được so sánh với giá
trị dự đoán với giá trị sai số trung
bình MARE, % là 0,243 % cho
thấy khả năng dự báo rất tốt của
các mô hình QSSRMLR.

Bảng 3.33 Nhiệt độ nóng chảy thực nghiệm và dự đoán từ mô hình
QSSRMLR của các dẫn xuất flavonoid chiết xuất.
Tm (oC)

Hợp chất

ARE, %

Thực nghiệm

QSSRMLR

CSL1

0,167

AIL1

315,000

315,236

0,075

GML1

247,000

247,789

0,319

MARE, %

0,243

Với GML1 là daidzin, POL1 là luteolin, CSL1 là cynaroside, AIL1 là
quercetin, ZZL1 là kaempferol-3-O-methylether và ZZL2 là
kaempferol-3-O-(2,4-O-diacetyl-alpha-l-rhamnopyranoside).

21


7


1

0

0
ZZL1

flav-1(n)

flav-2(n)

flav-3(n)

flav-4(n)

ZZL2

flav-5(n)

flav-6(n)

flav-7(n)

flav-8(n)

flav-9(n)

flav-10(n)



Kết quả dự đoán giá trị pGI50 của các hợp chất mới được chuyển đổi về
giá trị GI50 (µM) và so sánh với giá trị thực nghiệm của ZZL1, ZZL2
xem Hình 3.20. Hoạt tính GI50 (µM) của 10 hợp chất mới bằng cách
gắn nhóm thế vào các vị trí C6, C2’ và C3’ của ZZL1 và ZZL2 cao hơn
hợp chất mẫu tương ứng. Từ đây, các hợp chất mới thiết kế hứa hẹn
trong tổng hợp các dược phẩm mới từ hợp chất tự nhiên.
3.4.5. Mô hình QSARMLR (3.17), QSARPCR và QSARPCA-ANN

3

3

2

2

1

1

0
POL1

flav-1(n)

flav-2(n)

flav-3(n)


22


7

7

6

6

5

5

4

4

pGI50

pGI50

mạnh hơn hoạt tính của POL1 và GML1. Các hợp chất mới được thiết
kế nhằm tạo ra các sản phẩm dược phẩm mới từ các sản phẩm tự nhiên
có hoạt tính sinh học được cải thiện.
3.4.6. Mô hình QSARMLR (3.19 ), QSARPLS (3.20) và QSARANN(2)
Các hợp chất được thiết kế mới cũng dự đoán với các hoạt tính sinh học
pGI50 sử dụng mô hình QSARANN (e). Sau đó, các hoạt tính dự báo
pGI50 đã được chuyển về dạng ban đầu GI50 (μM), như Bảng 3.39.


Fla-4(n)

Fla-5(n)

CSL1

Hop chat flavonoid

flav-6(n)

flav-7(n)

flav-8(n)

flav-9(n)

flav-10(n)

Hop chat flavonoid

a)
b)
Hình 3.22 So sánh giữa các giá trị pGI50 của năm flavonoid mới với
chất mẫu a) AIL1; b) CSL1
NHỮNG KẾT LUẬN CHÍNH CỦA LUẬN ÁN
Luận án đã đạt được các mục tiêu đề ra:
1) tính toán và sàng lọc được các tham số cấu trúc phân tử ảnh
hưởng đến hoạt tính kháng ung thư bao gồm: các tham số điện tích (O1,
O11, C3, C4, C6 và C7), các tham số độ dịch chuyển hóa học (O1, O11, C2,