BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

NGUYỄN THỊ THANH THÚY

NGHIÊN CỨU SỰ THAY ĐỔI
NỒNG ĐỘ C3, C4, IL-6 VÀ hsCRP HUYẾT THANH
Ở BỆNH NHÂN CÓ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP

LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC

HÀ NỘI – 2019


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO

BỘ QUỐC PHÒNG

HỌC VIỆN QUÂN Y

NGUYỄN THỊ THANH THÚY

NGHIÊN CỨU SỰ THAY ĐỔI
NỒNG ĐỘ C3, C4, IL-6 VÀ hsCRP HUYẾT THANH
Ở BỆNH NHÂN CÓ HỘI CHỨNG MẠCH VÀNH CẤP

Chuyên ngành: KHOA HỌC Y SINH
Mã số: 9720101

học tập tốt.
Xin cảm ơn Thầy, GS. Đỗ Đình Hồ, người Thầy kính yêu luôn theo
dõi, giúp đỡ tôi trong suốt quá trình học tập, làm việc.
Đặc biệt, với tất cả tình cảm kính yêu, lòng tri ân sâu sắc, luôn biết ơn
và kính nhớ về Thầy, cố Viện sĩ - Tiến sĩ - Bác sĩ Dương Quang Trung đã
luôn nhắc nhở, động viên tôi cố gắng học tập. Lời dặn dò, sự quan tâm của
Thầy là kim chỉ nam, là động lực giúp tôi vượt qua nhiều khó khăn.
Xin cảm ơn Ban Giám Đốc Viện Tim TP.HCM, đặc biệt BS. Phan Kim
Phương, nguyên Giám Đốc Viện Tim TP.HCM, PGS.TS.BS. Đỗ Quang
Huân, Giám Đốc Viện Tim, đã giúp đỡ, động viên, tạo điều kiện thuận lợi
nhất cho tôi hoàn thành việc học tập. Xin cảm ơn BS. Hà Ngọc Bản, Phó
Giám Đốc Viện Tim TP. HCM và các đồng nghiệp, các anh chị em khoa Hồi
sức Nội đã giúp đỡ tôi trong công trình nghiên cứu khoa học.
Xin cảm ơn các bạn bè thân yêu đã giúp đỡ tôi trong quá trình học tập,
tôi sẽ khó khăn vô cùng nếu không có được sự giúp đỡ quý báu trên.
Xin cảm ơn Ba, Má, cảm ơn chồng và các con đã giúp đỡ, ủng hộ, chia
sẽ những khó khăn trên con đường học tập.
Với tất cả lòng biết ơn và thân thương.
Trân trọng.
Nghiên cứu sinh
Nguyễn Thị Thanh Thúy


MỤC LỤC

Trang phụ bìa
Lời cam đoan
Lời cảm ơn
Mục lục
Danh mục các chữ viết tắt

CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN ............................................................................ 87
4.1 Đặc điểm chung của mẫu nghiên cứu ...................................................... 87
4.2 Sự thay đổi nồng độ các yếu tố miễn dịch không đặc hiệu trong
hội chứng mạch vành cấp........................................................................ 92
4.3 Khảo sát mối liên quan giữa sự thay đổi nồng độ các yếu tố miễn dịch
không đặc hiệu trong hội chứng mạch vành cấp với một số yếu tố...... 106
4.4 Mối tương quan giữa các yếu tố miễn dịch không đặc hiệu .................. 110
4.5 Sự thay đổi nồng độ các yếu tố miễn dịch không đặc hiệu sau điều trị 112
KẾT LUẬN ................................................................................................... 119
KIẾN NGHỊ .................................................................................................. 120
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CÔNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU
CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC


DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT
ACCF

: American College of Cardiology Foundation

AHA

: American Heart Association (Hội Tim mạch Mỹ)

APC

: Antigen Presenting Cell ( Tế bào trình diện kháng nguyên)

BMV


ĐTNKOĐ

: Đau thắt ngực không ổn định.

ĐTĐ

: Đái tháo đường

ECG

: Eletrocardiogram (Điện tâm đồ)

ESC

: European Society of Cardiology (Hội Tim mạch Châu Âu)

HCMVC

: Hội chứng mạch vành cấp

HDL

: High-density lipoprotein (Lipoprotein tỷ trọng cao)

hsTroponin : High sensitive Troponin (Troponin độ nhạy cao)
ICAM

: Intercellular adhesion molecules (Phân tử kết dính nội bào)



: Monocyte chemoattractant protein-1
( Protein-1 hấp dẫn mono bào)

NMCT

: Nhồi máu cơ tim

NĐTB

: Nồng độ trung bình

NK cell

: Natural Killer cell (tế bào giết tự nhiên)

OCT

: Optical Tomography Coherence
(Phép chụp cắt lớp quang học)

PPARs

: Peroxisome proliferator-activated receptors
(Thụ thể tăng sinh tố được hoạt hóa của perixome)

PAI-1

: Plasminogen activator inhibitor-1
(Ức chế tố-1 của hoạt hóa tố của plasminogen)


: Transforming growth factor

tPA

: tissue Plasminogen activator

uPA

: urokinase Plasminogen activator

VCAM- 1

: Vascular cell adhesion molecule -1
(Phân tử -1 kết dính của tế bào mạch máu)

VSMC

: Vascular smooth muscle cell (Tế bào cơ trơn của mạch máu)

WHF

: World Heart Federation (Liên đoàn Tim thế giới)

XVĐM

: Xơ vữa động mạch


DANH MỤC CÁC BẢNG

3.5

Nồng độ trung bình C3, C4 ở nhóm bệnh và nhóm chứng

62

3.6

Nồng độ trung vị các yếu tố khác ở nhóm bệnh và nhóm

62

chứng
3.7

Nồng độ trung vị IL-6 giữa hai nhóm tuổi

63

3.8

Nồng độ trung bình C3, C4 giữa hai nhóm tuổi

63

3.9

Nồng độ trung vị các yếu tố khác giữa hai nhóm tuổi

64


3.15

Nồng độ trung vị các yếu tố khác theo tăng huyết áp

67

3.16

Nồng độ trung vị IL-6 theo tình trạng rối loạn lipid máu

67

3.17

Nồng độ trung bình C3, C4 theo tình trạng rối loạn lipid máu

68

3.18

Nồng độ trung vị các yếu tố khác theo rối loạn lipid máu

68

3.19

Nồng độ trung vị IL-6 theo tiền sử hút thuốc lá

69

71

3.24

Nồng độ trung vị các yếu tố khác theo bệnh lý đái tháo đường

71

3.25

Nồng độ trung vị IL-6 theo kết quả chụp động mạch vành

72

3.26

Nồng độ trung bình C3, C4 theo kết quả chụp động mạch

72

vành
3.27

Nồng độ trung vị các yếu tố khác theo kết quả chụp động

73

mạch vành
3.28


75

chênh lên và đau thắt ngực không ổn định
3.33

Nồng độ trung vị các yếu tố khác giữa nhồi máu cơ tim không

76

ST chênh lên và đau thắt ngực không ổn định
3.34

Nồng độ trung vị IL-6 giữa nhồi máu cơ tim và đau thắt ngực

76

không ổn định
3.35

Nồng độ trung bình C3, C4 giữa nhồi máu cơ tim và đau thắt

77

ngực không ổn định
3.36

Nồng độ trung vị các yếu tố khác giữa nhồi máu cơ tim và
đau thắt ngực không ổn định

77


81

3.41

Nồng độ trung bình C3 và C4 trước và sau điều trị

81

3.42

Nồng độ trung vị các yếu tố khác trước và sau điều trị

82

3.43

Nồng độ trung vị IL-6 trước và sau điều trị trong nhóm điều

82

trị nội khoa
3.44

Nồng độ trung bình C3, C4 trước và sau điều trị trong nhóm

83

điều trị nội khoa
3.45


85

thuật
3.50 Nồng độ trung bình C3, C4 trước và sau điều trị trong nhóm

85

phẫu thuật
3.51

Nồng độ trung vị các yếu tố khác trước và sau điều trị trong
nhóm phẫu thuật

86


DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ

Tên biểu đồ

Trang

3.1

Phân bố theo tuổi.

56


3.7

Phân nhóm các phương pháp điều trị.

60


DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ

Sơ đồ

Tên sơ đồ

Trang

2.1

Sơ đồ chẩn đoán hội chứng mạch vành cấp

42

2.2

Sơ đồ nghiên cứu

46

2.3

Sơ đồ phản ứng đo IL-6.

1.4

Quá trình viêm gây vỡ mảng xơ vữa và tạo huyết khối

17

1.5

Dòng thác cytokin.

19

1.6

Các yếu tố tham gia vào cơ chế sinh bệnh của hội chứng
mạch vành cấp

19

1.7

Vai trò của viêm trong vỡ mảng xơ vữa và huyết khối

23

1.8

Phân loại hội chứng mạch vành cấp dựa trên cơ chế gây ra

1.9

gây tử vong, chủ yếu ở tuổi trung niên và người già. Bệnh động mạch vành
bao gồm cả hội chứng mạch vành cấp (HCMVC) và bệnh động mạch vành
mạn do huyết khối xơ vữa trong lòng mạch vành gây hẹp hay bít tắc trong
lòng mạch gây ra những biến cố nguy hiểm [1]. Một số bệnh nhân bị nhồi
máu cơ tim (NMCT) nhưng không có các yếu tố nguy cơ cổ điển. Nhiều
nghiên cứu đã tìm được các dấu ấn sinh học quan trọng liên quan đến quá
trình xơ vữa động mạch (XVĐM) và biến cố tim mạch [2], [3], [4]. Các dữ
liệu đã chứng minh vai trò các dấu ấn viêm, cả ở tại chỗ và toàn thân, đóng
vai trò chìa khóa trong sự phát triển mảng xơ vữa. Đặc biệt, sự tăng nồng độ
của dấu ấn viêm hệ thống, C-reactive protein (CRP), có kết hợp với nguy cơ
tăng cao của những biến cố bệnh lý tim mạch [5], [6], [7].
Nhiều công trình nghiên cứu mới đây cho thấy viêm có vai trò quan
trọng trong sự khởi đầu cũng như diễn tiến của các mảng xơ vữa (MXV) [8],
[9], [10]. Có sự liên quan giữa quá trình viêm và bệnh lý xơ vữa động mạch
cũng như hội chứng mạch vành cấp. Do đó, việc khảo sát các dấu ấn liên quan
đến quá trình viêm ngày càng được quan tâm, giúp phân tầng các yếu tố nguy
cơ của bệnh động mạch vành cũng như cải thiện khả năng tiên lượng bệnh
động mạch vành. Trong số các loại dấu ấn, các dấu ấn viêm và miễn dịch
không đặc hiệu high sensitive C-reactive protein (hsCRP), bổ thể C3, C4 và
interleukin-6 (IL-6) được quan tâm nhiều. Các nghiên cứu gần đây trên thế
giới cho thấy, xác định nồng độ các yếu tố này có thể góp phần trong việc tiên
lượng tình trạng nặng nhẹ của bệnh và qua đó có thể gợi ý hướng điều trị phù


2

hợp hơn cho bệnh. Ở Việt Nam đã có một số công trình khảo sát yếu tố
hsCRP và cytokin trong hội chứng mạch vành cấp [11], [12], [13], [14]. Mặc
dù hsCRP có vai trò nhất định trong tiên lượng hội chứng mạch vành cấp, vẫn
cần phải khảo sát thêm các yếu tố khác cũng như liên quan giữa các yếu tố

bệnh nhân đã có những cơn đau thắt ngực (ĐTN). Khoảng giữa các năm 1920
và 1950, các nhà y học phân tích trên một số lượng lớn bệnh nhân có đối
chiếu với kết quả sinh thiết giải phẫu bệnh lý, giúp hiểu biết rõ hơn về lâm
sàng, cận lâm sàng, tiên lượng bệnh nhân NMCT. Từ năm 1930 đến năm
1940, NMCT là chẩn đoán thường gặp và xuất độ ngày càng tăng. Năm 1940,
qua nghiên cứu bệnh mạch vành, mối liên quan chặt chẽ giữa lâm sàng, bệnh
học XVĐM và huyết khối với cơn đau thắt ngực không ổn định (ĐTNKOĐ)
và NMCT được xác định [20].
HCMVC là một trong những nguyên nhân gây tử vong hàng đầu với tỷ
lệ ngày càng tăng. Khoảng 15 triệu bệnh nhân mỗi năm nhập khoa Cấp cứu
do NMCT ở Mỹ và Châu Âu [1]. Mặc dù tỷ lệ tử vong do bệnh mạch vành
(BMV) ở các nước phương Tây đã giảm trong vài thập niên qua, nhưng tỷ lệ
mắc bệnh vẫn đang tăng và một số lớn bệnh nhân vẫn bị HCMVC và đột tử
tim mạch. HCMVC xảy ra như một kết quả của thiếu máu cục bộ cấp cơ tim
và biểu hiện của nó gồm NMCT và ĐTNKOĐ [21]. Ở Mỹ, năm 2006 số bệnh
nhân bị HCMVC là 1,365 triệu bệnh nhân, trong đó khoảng 60% là NMCT,
40% là ĐTNKOĐ. Bệnh tim mạch được xem là nguyên nhân gây tử vong
hàng đầu ở Mỹ. Tại các nước phát triển, NMCT là một trong các bệnh thường
gặp nhất. Tần suất NMCT cấp thay đổi tùy theo nước phát triển hay nước


4

đang phát triển, tại Mỹ có thể có một triệu bệnh nhân NMCT cấp mỗi năm,
các nước Châu Á một khi phát triển như các nước phương Tây cũng có tần
suất NMCT gia tăng, tại Việt Nam, tần suất bệnh cũng ngày càng cao. Tại
bệnh viện Chợ Rẫy: vào cuối thập niên 1970 có 45 trường hợp NMCT cấp
trong 10 năm (1970- 1980). Vào cuối thập niên 1980 có 20 trường hợp mỗi
năm và vào cuối thập niên 1990 là 40 trường hợp mỗi năm. Theo thống kê
của Sở Y Tế TP. Hồ Chí Minh thì chỉ riêng năm 2000 đã có 3 222 trường hợp

Cơ chế bệnh sinh của HCMVC bắt đầu từ MXV, với các đặc điểm và
biến đổi tại MXV đưa đến vỡ MXV tạo huyết khối và gây bít tắc lòng mạch
vành.
1.2.1. Sự xơ vữa mạch trong cơ chế sinh bệnh của hội chứng mạch vành cấp
Theo tài liệu kinh điển, HCMVC do quá trình XVĐM, gây tắc nghẽn
động mạch từ sự lắng đọng chất béo. Thực tế, một số lớn bệnh nhân NMCT
có tình trạng hẹp dưới 50%. Trong nghiên cứu Framingham, cho thấy nhiều
bệnh nhân với BMV có lượng cholesterol toàn phần dưới 200 mg/dl [32]. Các
yếu tố nguy cơ như tăng huyết áp (THA), rối loạn lipid máu ( RLLM), đái tháo
đường ( ĐTĐ) cũng như cách sống (ví dụ hút thuốc lá) gây tăng nguy cơ bệnh
ĐMV, tuy nhiên khoảng 40% bệnh nhân tử vong do bệnh ĐMV có nồng độ
cholesterol không cao [33], [34]. Trong suốt thập niên 90, nhiều nghiên cứu cho
thấy nhiều yếu tố khác như đông máu, huyết khối, yếu tố gây viêm, yếu tố di
truyền cũng có ảnh hưởng lớn đến bệnh ĐMV [24], [35], [36].
Thành động mạch không phải là cấu trúc tĩnh, nó có thể tự thích ứng
bằng cách tái cấu trúc, tăng đường kính bên ngoài để thích ứng với sự phát
triển của MXV mà không gây hẹp lòng động mạch. Kích thước MXV không
quan trọng bằng tính ổn định của MXV bị suy giảm, đưa đến sự tổn thương
cho bệnh nhân do huyết khối động mạch. Nhiều yếu tố có thể đưa đến sự mất


6

ổn định của MXV và hậu quả là biến cố HCMVC [37], [38], [39]. Một số cơ
chế được đưa ra như chức năng tế bào nội mô suy yếu, có thể do mất tế bào
nội mô, sự bộc lộ collagen và yếu tố mô, sự hình thành huyết khối trên bề mặt
MXV. Tính ổn định của MXV suy giảm được đánh dấu bằng sự hiện diện lõi
lipid lớn và chỏm mô sợi mỏng với vài tế bào cơ trơn. Sự kết tập tiểu cầu với
lõi lipid khởi đầu sự hình thành huyết khối. Hoạt động miễn dịch của tế bào
lympho T và đại thực bào (ĐTB) đóng góp vào sự bong của MXV. Tất cả các

theo thời gian, mỗi giai đọan sinh lý bệnh có sự thay đổi các dấu ấn sinh học
khác nhau [40], [41], [42].

Hình 1.1. Tổn thương xơ vữa động mạch
Nguồn gốc: Hansson G.K. (2005) [24]


8

1.2.2. Ứ đọng lipoprotein và vai trò của tế bào miễn dịch
1.2.2.1. Vai trò của hoạt hóa tế bào nội mô, phân tử kết dính và chemokin
Tăng cholesterol máu gây hoạt hóa nội mô ở động mạch kích thước vừa
và lớn. Sự thâm nhiễm và lắng đọng lipoprotein tỷ trọng thấp (LDL) ở lớp áo
trong động mạch khởi động đáp ứng viêm ở thành động mạch. Sự biến đổi
LDL do oxy hóa hoặc dưới tác động của enzym ở lớp áo trong đưa đến giải
phóng phospholipid và yếu tố viêm hoạt hóa tế bào nội mô, nhất là ở vị trí
huyết động học mạnh. Máu chảy qua đỉnh của mảng XVĐM gây tăng biểu lộ
các phân tử kết dính bởi tế bào nội mạc. Do đó, sức căng huyết động học và
sự tích tụ lipid có thể khởi động quá trình viêm ở động mạch. Tiểu cầu là tế
bào máu đầu tiên đến nơi hoạt hóa nội mạc. Các glycoprotein Ib và IIb/IIIa
của tiểu cầu kết hợp với phân tử trên tế bào nội mô, có thể góp phần vào sự
hoạt hóa tế bào nội mô. Tế bào nội mô được hoạt hóa bộc lộ nhiều loại phân
tử kết dính bạch cầu, gây dính tế bào máu vào chỗ hoạt hóa như ICAM-1,
VCAM-1. VCAM-1 được điều hòa trong đáp ứng đối với sự tăng cholesterol
máu, các tế bào mang thụ thể VCAM-1 như các tế bào mono, tế bào lympho
dễ dàng dính vào các vị trí này. Khi tế bào máu gắn vào thụ thể, các chemokin
được sản xuất trong lớp áo trong kích thích tế bào xâm nhập xuyên qua chỗ
kết nối gian bào của nội mô vào khoang dưới nội mô. Ở những bệnh nhân
tăng cholesterol máu, lượng LDL tăng xâm nhiễm và tích tụ ở lớp nội mạc
động mạch, đặc biệt ở những nơi chịu tác động lớn của dòng máu. Các ĐTB

nhiên, các tế bào mono đại diện cho một quần thể tế bào trong tuần hoàn
không đồng nhất tùy theo các biểu lộ khác nhau của phân tử CD14+,CD16+.
Tổn thương ĐMV ở người chứa quần thể ĐTB với các biểu hiện gen khác
nhau, không đồng nhất. Bệnh nhân có XVĐM vành có số lượng tế bào mono
CD14+,CD16+ nhiều hơn trong tuần hoàn so với người khỏe mạnh, số lượng
CD14+,CD16+ có tương quan nghịch với nồng độ lipoprotein trọng lượng
cao và tương quan thuận với nồng độ lipid sinh xơ vữa. Các thụ thể giống
Toll (TLR) là các thụ thể nhận diện tương ứng được biểu lộ bởi tế bào miễn
dịch tự nhiên, và các thụ thể TLR có thể nhận diện một số lượng lớn các phân
tử kết hợp với tác nhân gây bệnh. Có thể tăng tín hiệu TLR do sự nhạy cảm
của các tế bào này đối với lipopolysaccaride và các phân tử vi sinh khác, tất
cả hiện diện tăng lên ở vùng XVĐM. Những tế bào trình diện kháng nguyên
nhạy cảm này điều hòa mạnh mẽ sự sản xuất các cytokin như TNF-α, IL-12,
IL-23 và metalloproteinase-9, và làm tăng tính ổn định MXV. Gần đây, tiểu
cầu người được mô tả có biểu lộ thụ thể TLR có khả năng nhận diện yếu tố vi
khuẩn. Hoạt hóa TLR đưa đến (một cách trực tiếp) ngưng tập tiểu cầu và tăng
kết dính tiểu cầu với collagen dưới điều kiện dòng máu chảy. Hơn nữa sự kích
thích TLR, đặc biệt TLR-2, đưa đến tăng đáng kể tương tác tiểu cầu- bạch cầu
và khuếch đại tín hiệu viêm nguồn gốc từ tiểu cầu. Những phát hiện này, nhấn
mạnh vai trò tiểu cầu như tế bào miễn dịch tham gia đáng kể vào cả hai quá
trình viêm và huyết khối. TLR-2 tiểu cầu và hệ thống miễn dịch tự nhiên liên
quan đã kết hợp với bệnh lý tim mạch và các yếu tố nguy cơ của bệnh tim
mạch. Sự kích thích TLR-2 có thể tăng sự trưởng thành và sự chuyển lớp mẫu


11

tiểu cầu, ảnh hưởng đến chức năng tiểu cầu và sự tạo thành huyết khối.
Cytokin hoặc yếu tố tăng trưởng được sản xuất ở lớp áo trong bị viêm, yếu tố
kích thích ĐTB, làm cho tế bào mono đi vào MXV để biệt hóa thành ĐTB.