LỜI CẢM ƠN

Qua quá trình học tập và nghiên cứu hoàn thành khóa luận, tôi xin bày tỏ
lòng biết ơn chân thành và sâu sắc tới:
PGS.TS Phạm Cẩm Phương – Giám đốc Trung tâm Y học hạt nhân và
Ung Bướu, Bệnh viện Bạch Mai, là người đã luôn hết lòng dạy bảo và tạo điều
kiện cho tôi trong suốt quá trình nghiên cứu.
Ths.BSNT Nguyễn Đức Luân – Công tác tại Trung tâm Y học hạt nhân và
Ung bướu, Bệnh viện Bạch Mai, người đã giúp đỡ, chỉ bảo tôi rất nhiều trong
quá trình thực hiện khóa luận này.
Xin gửi lời cảm ơn tới toàn thể các thầy cô bộ môn Ung thư và Y học hạt
nhân, cán bộ Trung tâm Y học hạt nhân và Ung bướu – Bệnh viện Bạch Mai,
phòng Kế hoạch tổng hợp, phòng Lưu trữ hồ sơ Bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều
kiện cho tôi trong quá trình thực hiện khóa luận tốt nghiệp.
Tôi xin chân thành cảm ơn Ban chủ nhiệm, Phòng đào tạo và Bộ môn Ung
thư Khoa Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội đã tạo điều kiện để tôi có cơ hội
được tiếp cận và được thực hiện đề tài khóa luận tốt nghiệp này.
Tôi xin chân thành cảm ơn.

Sinh viên

Lê Thu Phương


DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT

Ký hiệu

Diễn giải
American Association for the Study of Liver Diseases
AASLD

Transarteral Arterial Chemo Embolization – Nút mạch hóa chất
UTBMTBG Ung thư biểu mô tế bào gan
WHO
Word Health Organization – Tổ chức Y tế thế giới


DANH MỤC BẢNG

Bảng 3.1. Phân bố theo nhóm tuổi ....................................................................... 21
Bảng 3.2. Bệnh lý kèm theo ................................................................................. 22
Bảng 3.3. Liều điều trị Sorafenib ......................................................................... 24
Bảng 3.4. Mức độ tác dụng không mong muốn ................................................... 26
Bảng 3.5. Phân độ tác dụng không mong muốn theo liều dùng .......................... 26
Bảng 3.6. Thời gian xuất hiện tác dụng không mong muốn ................................ 27
Bảng 3.7. Ảnh hưởng của tác dụng không mong muốn đến liều điều trị ............ 27


DANH MỤC HÌNH

Hình 1.1. Ung thư biểu mô tế bào gan ................................................................... 2
Hình 1.2. Hình ảnh ung thư biểu mô tế bào gan trên CLVT ................................. 6
Hình 1.3. Hình ảnh tổn thương ác tính tại gan trên PET/CT ................................. 7
Hình 1.4. Hướng dẫn điều trị ung thư biểu mô tế bào gan theo AASLD năm 2018
.............................................................................................................................. 14
Hình 4.1. Phân bố giới tính .................................................................................. 21
Hình 4.2. Phân độ giai đoạn bệnh theo BCLC ..................................................... 23
Hình 4.3. Các phương pháp điều trị trước ........................................................... 24
Hình 4.4. Tỷ lệ bệnh nhân gặp tác dụng không mong muốn ............................... 25



3.1. Đặc điểm bệnh nhân................................................................................... 21
3.1.1. Phân bố tuổi, giới ................................................................................. 21
3.1.2. Tình trạng bệnh lý nền của bệnh nhân ................................................. 22
3.1.3. Phân loại giai đoạn bệnh theo BCLC trước điều trị ............................ 23
3.1.4. Các phương pháp điều trị trước khi điều trị bằng sorafenib................ 24
3.1.5. Liều sorafenib chỉ định cho bệnh nhân ................................................ 24
3.2. Đánh giá tình hình tác dụng không mong muốn của Sorafenib ................ 25
3.2.1. Mức độ tác dụng không mong muốn ................................................... 25
3.2.2. Mức độ tác dụng không mong muốn theo liều dùng ........................... 26
3.2.3. Thời gian xuất hiện tác dụng không mong muốn ................................ 27
3.2.3. Ảnh hưởng của tác dụng không mong muốn đến điều trị sorafenib ... 27
Chương 4: BÀN LUẬN ....................................................................................... 29
4.1. Các đặc điểm chung của đối tượng nghiên cứu ......................................... 29
4.1.1. Đặc điểm về tuổi, giới .......................................................................... 29
4.1.2. Tình trạng bệnh lý nền của bệnh nhân ................................................. 30
4.1.3. Đánh giá giai đoạn bệnh trước điều trị ................................................ 30
4.1.4. Các phương pháp điều trị trước ........................................................... 31
4.1.5. Liều điều trị .......................................................................................... 31
4.2. Đánh giá tác dụng không mong muốn của sorafenib ................................ 31


4.2.1. Mức độ tác dụng không mong muốn ................................................... 31
4.2.2. Thời gian xuất hiện tác dụng không mong muốn ................................ 32
4.2.3. Ảnh hưởng của tác dụng không mong muốn đến điều trị ................... 32
Chương 5: KẾT LUẬN ........................................................................................ 34


ĐẶT VẤN ĐỀ
Ung thư biểu mô tế bào gan là một trong những loại ung thư phổ biến
nhất, cũng là một trong những nguyên nhân chủ yếu gây tử vong ở bệnh nhân

1.1.1. Bệnh ung thư biểu mô tế bào gan
a. Dịch tễ học
Ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) là ung thư xuất phát từ tế bào
gan, chiếm tới 90% các trường hợp ung thư gan. Các khối u ác tính xuất phát từ
các tế bào biểu mô đường mật, u mạch máu, u tế bào Kuffer, Sarcom tế bào
Kuffer … là ung thư gan nguyên phát nhưng không phải UTBMTBG [19].

Hình 1.1. Ung thư biểu mô tế bào gan
Ung thư biểu mô tế bào gan là một trong 5 loại ung thư phổ biến nhất trên
thế giới, đây cũng là nguyên nhân chủ yếu gây tử vong ở những bệnh nhân ung
thư. Theo Globocan 2018, ung thư gan xếp thứ 6 về tỉ lệ mắc mới nhưng lại xếp
thứ 3 về tỉ lệ tử vong trên thế giới [2].

2


Tại Việt Nam, trong năm 2018, ung thư gan đứng thứ nhất ở nam giới và
đứng thứ 5 ở nữ giới về tỷ lệ mắc mới và tỷ lệ tử vong rất cao, đứng thứ nhất ở
cả hai giới. Trung bình mỗi năm tại nước ta ghi nhận gần 22000 ca ung thư gan
mới mắc và gần 21000 ca tử vong [21].
b. Các yếu tố nguy cơ gây ung thư biểu mô tế bào gan
Có nhiều yếu tố nguy cơ gây nên UTBMTBG, trong đó các yếu tố nguy cơ
chính là:
- Virus viêm gan B (HBV): HBV là một trong các yếu tố nguy cơ chính
gây UTBMTBG. Trên thế giới có khoảng từ 350-400 triệu người mang HBV
mạn tính. Nguy cơ của những người mang HBV mạn tính bị UTBMTBG cao
hơn người bình thường tới hàng trăm lần [21]. Tổ chức y tế thế giới (WHO) đã
ghi nhận HBV là nguyên nhân gây ung thư đứng hàng thứ 2 chỉ sau thuốc lá [6].
- Virus viêm gan C (HCV): Trên thế giới có khoảng 170-200 triệu người
mang HCV mạn tính. Tỷ lệ UTBMTBG ở người xơ gan do HCV là 25-30%

b. Triệu chứng thực thể:
Ở giai đoạn đầu, có thể không phát hiện được triệu chứng nào trên bệnh
nhân. Giai đoạn sau có thể phát hiện gan to với đặc điểm bờ không đều, mật độ
chắc, ấn có thể đau, nghe có thể thấy tiếng thổi do tăng sinh mạch. Triệu chứng
khác hay gặp là cổ chướng, thường là cổ chướng dịch tiết hay dịch máu, có thể
tìm thấy tế bào ung thư trong dịch cổ chướng. Tuần hoàn bàng hệ, xuất huyết
tiêu hóa xuất hiện khi u xâm lấn chèn ép tĩnh mạch cửa. Vàng da khi suy gan hay
u chèn ép đường mật. Suy kiệt, hạch thượng đòn cũng có thể gặp khi ung thư ở
giai đoạn muộn, di căn [8].
1.1.3. Cận lâm sàng
1.1.3.1. Xét nghiệm chất chỉ điểm khối u trong máu
a. Alpha Fetoprotein (AFP)
AFP là một protein bào thai. AFP cao ở bệnh nhân ung thư gan, xơ gan và
suy gan. AFP được sử dụng như một chất chỉ điểm u để sàng lọc và chẩn đoán

4


UTBMTBG nhằm tránh bỏ sót các trường hợp mà các phương pháp chẩn đoán
hình ảnh thông thường chưa phát hiện được. Các giá trị ngưỡng thường được sử
dụng là 200 ng/ml và 400 ng/ml [23]. Ngoài ra, AFP còn có giá trị trong việc
theo dõi, đánh giá điều trị và tiên lượng UTBMTBG [17, 27]. AFP có thể được
chia thành 3 thể khác nhau là AFP-L1, AFP-L2, AFP-L3 dựa trên sự khác nhau
về ái tính với lectin. Trong đó AFP-L3 và tỷ lệ AFP-L3/AFP có giá trị chẩn đoán
ở những người bệnh có mức tăng AFP vừa phải.
b. PIVKA-II
PIVKA-II hay des-gamma-carboxy prothrombin (DPC) là prothrombin bất
thường do thiếu hụt nhóm carboxy ở vị trí gamma trong 10 phân tử glutamic acid
nằm ở phía đầu amin (N-terminus) của prothrombin, nó bị giảm khả năng gắn
kết với ion Ca2+ của prothrombin, và đảo lộn quá trình đông máu bình thường.

tĩnh mạch tuần hoàn bàng hệ)…
c. Chụp cộng hưởng từ (CHT)
Đây là phương pháp hình ảnh có giá trị chẩn đoán cao và ít xâm nhập, độ
nhạy của cộng hưởng từ là 90-95% và độ đặc hiệu là 90-95% [6].
* Đặc điểm hình ảnh điển hình của UTBMTBG thể khối trên CHT
- Khối nhỏ hơn 3cm thường tín hiệu đồng nhất, khối lớn thường không
đồng nhất do các vùng hoại tử, chảy máu.
6


- Trên T2W khối UTBMTBG thường tăng nhẹ tín hiệu. Các khối đồng tín
hiệu trên T2W có thể tương ứng với mức độ biệt hóa khối u cao hơn.
- Trên T1W khối UTBMTBG đồng tín hiệu mặc dù cũng có thể hơi giảm
hoặc hơi tăng tín hiệu. Các khối u lớn hơn (>3cm) thường biểu hiện giảm tín
hiệu không đồng nhất trên T1W.
- Động học ngấm thuốc của u giống như CLVT.
d. Chụp PET/CT
PET (Positron Emission Tomography) là phương pháp chụp cắt lớp phóng
xạ dựa vào quá trình chuyển hóa của tế bào để tập trung chất phóng xạ từ đó thu
được hình ảnh cắt lớp mô tả mức độ chuyển hóa của các cơ quan. CT (Computed
Tomography) là phương pháp chụp cắt lớp vi tính sử dụng tia X cho phép thu
được hình ảnh về cấu trúc, giải phẫu. Từ đó, PET/CT là sự kết hợp giữa PET và
CT cho phép khai thác tối ưu các lợi thế của PET là xác định hoạt tính chuyển
hóa của tổ chức kết hợp với các thông tin xác định vị trí, biến đổi cấu trúc của
tổn thương trên hình ảnh CT. Phương pháp này đặc biệt có ý nghĩa trong phát
hiện sớm khối u chưa nhìn thấy được trên CLVT, hiện nay đang được sử dụng
ngày càng phổ biến và có giá trị trong chẩn đoán ung thư nói chung và ung thư
gan nói riêng.

Hình 1.3. Hình ảnh tổn thương ác tính tại gan trên PET/CT


8


khối u giảm cản quang trên phim chụp chưa tiêm thuốc và tăng cản quang sau
khi tiêm thuốc.
1.1.5. Chẩn đoán giai đoạn
Có nhiều bảng phân loại giai đoạn như phân loại theo TNM, phân loại
theo Okuda, phân loại theo Barcelona … trong đó phân loại giai đoạn theo
Barcelona (BCLC) (Phụ lục 2) được áp dụng rộng rãi nhất. [8]
1.1.6. Các phương pháp điều trị ung thư biểu mô tế bào gan
Các phương pháp điều trị UTBMTBG được chia 3 nhóm chính tùy theo
giai đoạn u: Điều trị triệt căn (phẫu thuật/điều trị phá hủy khối u tại chỗ) dành
cho khối u gan giai đoạn rất sớm và giai đoạn sớm. Điều trị giảm nhẹ đoạn trung
gian và tiến triển. Điều trị triệu chứng dành cho BN giai đoạn cuối.
1.1.6.1. Phương pháp điều trị triệt căn
a. Phẫu thuật cắt gan
Phẫu thuật cắt gan được coi là một phương pháp điều trị triệt căn mang
lại thời gian sống thêm 5 năm lên đến 50% [4]. Tuy nhiên, chỉ có khoảng 20%
bệnh nhân có thể cắt gan do khi phát hiện khối u đã quá lớn, di căn ngoài gan
hoặc bệnh lí gan nền [2]. Các tai biến có thể gặp trong phẫu thuật: chảy máu, tử
vong, nhiễm trùng, …
b. Phẫu thuật ghép gan
Ghép gan là phương pháp điều trị một cách triệt để cả khối u gan và bệnh
lí nền gan sẵn có. Ghép gan thường được chỉ định cho các khối UTBMTBG giai
đoạn sớm, trên nền gan xơ và kết quả một số nghiên cứu đã chứng minh ghép
gan đối với UTBMTBG giai đoạn sớm có tỷ lệ sống sau 4 năm là 85% [18].
Chỉ định ghép gan cho những bệnh nhân UTBMTBG thỏa mãn tiêu chuẩn
Milan (một u < 5cm hoặc < 3 u kích thước < 3cm), chỉ có khoảng 5% bệnh nhân
UTBMTBG đáp ứng tiêu chuẩn này [13]. Sau đó có khoảng 25% người bệnh bị

khối u. Để làm tăng khả năng khuếch tán trong khối u, 90Y được gắn vào một hạt
vi cầu không tan trong nước và không bị giáng hóa có đường kính khoảng
30mm. Các hạt vi cầu này sẽ đi vào các nhánh động mạch nhỏ khắp trong khối u
10


gan. Khối u sẽ bị tiêu diệt theo hai cơ chế: giảm nuôi dưỡng khối u và bức xạ β
năng lượng 0,93 MeV được phát ra từ đồng vị phóng xạ 90Y gắn trên các hạt vi
cầu sẽ tiêu diệt các tế bào ung thư và làm giảm thể tích hoặc tiêu hoàn toàn khối
u gan mà rất ít ảnh hưởng đến tổ chức lành xung quanh.
Phương pháp xạ trị trong chọn lọc với hạt vi cầu phóng xạ 90Y được chỉ
định cho bệnh nhân UTBMTBG giai đoạn từ sớm đến trung gian tùy tình trạng
khối u và thể trạng của bệnh nhân. [26]
c. Liệu pháp miễn dịch
Liệu pháp miễn dịch là một phương pháp mới trong điều trị ung thư nói
chung. Xuất phát từ ý tưởng sử dụng chính các cơ chế tự bảo vệ của cơ thể để
chống lại tế bào ung thư, liệu pháp miễn dịch ngày nay được xem như một “bước
đột phá” trong điều trị bệnh nhân ung thư. Phương pháp này gồm nhiều khía
cạnh khác nhau, từ không đặc hiệu đến các vaccine và kháng thể đặc hiệu, với
hiệu quả điều trị được công nhận bằng những nghiên cứu từ các trung tâm y tế
uy tín trên thế giới. Mặc dù có ưu điểm vượt trội là tấn công đặc hiệu vào tế bào
ung thư, ít gây tổn thương các mô bình thường, liệu pháp miễn dịch vẫn còn
nhiều hạn chế và nhiều thử thách trong việc sử dụng phương pháp này để tối ưu
hoá và an toàn hoá, nhằm đem lại nhiều hy vọng mới cho bệnh nhân ung thư.
[25]
Thuốc miễn dịch thường được sử dụng trong điều trị ung thư biểu mô tế
bào gan là Nivolumab và Pembrolizumab.
1.2. Tổng quan về điều trị ung thư biểu mô tế bào gan bằng sorafenib
1.2.1. Phương pháp điều trị trúng đích
a. Định nghĩa

hiệu quả hơn.
- Tách rời tế bào ung thư khỏi các hormone cần cho sự phát triển của
chúng: Đối với các loại ung thư phát triển dựa vào lượng hormone dư thừa trong
cơ thể như ung thư tuyến tiền liệt, ung thư vú, liệu pháp điều trị trúng đích tác
động làm cơ thể giảm tiết ra lượng hormone đặc hiệu, hoặc ngăn các hormone dư

12


thừa tương tác lên tế bào ung thư trong cơ thể, từ đó làm giảm sự phân chia tế
bào ung thư.
- Ức chế tăng sinh mạch khối u ác tính: các khối ung thư thường có rất
nhiều mạch máu nuôi. Liệu pháp điều trị trúng đích tác động ức chế sự tăng sinh
mạch máu trong khối u, từ đó ngăn chặn nguồn dinh dưỡng nuôi các khối u đồng
thời giúp kích thước khối u thu nhỏ dần.
- Vận chuyển chất tiêu diệt tế bào tới loại trừ các tế bào ung thư: Một số
thuốc điều trị đích là kháng thể đơn dòng được kết hợp với các chất gây độc tế
bào là thuốc hóa trị. Một khi kháng thể đơn dòng bám được vào bề mặt tế bào
ung thư, các thuốc hóa chất sẽ tiêu diệt tế bào ung thư. Các tế bào không phải
mục tiêu sẽ không bị ảnh hưởng.
- Thuốc đích kết hợp với xạ trị, hóa trị làm tăng hiệu quả tiêu diệt các tế
bào ung thư: Với phương pháp này người bệnh sẽ được theo dõi sát các dấu hiệu
lâm sàng, các tác dụng phụ của thuốc, cũng như thường xuyên xét nghiệm kiểm
tra để theo dõi tình trạng bệnh và hiệu quả của liệu pháp.
c. Phân loại thuốc điều trị đích
Thuốc điều trị đích thường được chia làm hai nhóm chính:
- Thuốc phân tử nhỏ (small molecule medicines): là những thuốc có kích
thước đủ nhỏ để đi vào bên trong tế bào một cách dễ dàng. Đa phần là thuốc sử
dụng đường uống.
- Kháng thể đơn dòng (monoclonal antibody): Là những protein được sản

Trong quá trình điều trị với sorafenib bệnh nhân có thể gặp phải một số tác
dụng không mong muốn như: Phản ứng da bàn tay chân, nổi ban và các phản
ứng da khác; mệt mỏi, chán ăn; tăng huyết áp; tiêu chảy; loét miệng; nôn, buồn
nôn; gầy sút cân, giảm tiểu cầu, sốt,… những tác dụng này thường xuất hiện vào
giai đoạn đầu khi điều trị với thuốc và giảm dần theo thời gian.
Mức độ nặng của tác dụng không mong muốn được đánh giá theo Tiêu
chuẩn thông dụng đánh giá các biến cố bất lợi (CTCAE) của Hoa Kỳ dựa vào
mức độ ảnh hưởng đến các hoạt động hàng ngày của người bệnh. (phụ lục 4).
d. Một số nghiên cứu trong và ngoài nước
Nghiên cứu của Josep M. Llovet trên 602 bệnh nhân ung thư biểu mô tế
bào gan ở giai đoạn tiến triển được điều trị bằng sorafenib và giả dược cho kết
quả thời gian sống thêm của nhóm bệnh nhân điều trị bằng Sorafenib là 10,7
tháng trong khi của nhóm bệnh nhân dùng giả dược là 7,9 tháng. Không có sự
khác biệt về thời gian tiến triển trên lâm sàng của 2 nhóm nhưng có sự chênh
lệch thời gian tiến triển về mặt hình ảnh khối u, với nhóm bệnh nhân sử dụng
Sorafenib là 5,5 tháng trong khi nhóm dùng giả dược là 2,8 tháng.[14]
Một nghiên cứu khác của Brunocilla, Paola Rita và cộng sự, nghiên cứu
tiến cứu trong 2 năm 2009-2011 nhằm đánh giá chất lượng cuộc sống và tác
dụng không mong muốn của 36 bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan điều trị
bằng sorafenib cho kết quả 33% bệnh nhân phải ngừng điều trị do tác dụng phụ
của thuốc.[5]
Nghiên cứu của Nguyễn Thị Thu Hường trên bệnh nhân ung thư gan
nguyên phát cho kết quả 78,2% bệnh nhân gặp phải tác dụng không mong muốn
khi sử dụng sorafenib, phần lớn các triệu chứng gặp phải ở mức độ 1 và độ 2,
15


trong đó tác dụng không mong muốn hay gặp nhất là phản ứng da bàn tay chân
chiếm tỉ lệ 36,4%. [20]
Nghiên cứu của Maria Reig và cộng sự đánh giá tác dụng không mong

- Bệnh nhân không tuân thủ điều trị hoặc không đi khám định kỳ
- Bện nhân điều trị trong thời gian quá ngắn (Dưới 6 tháng) không đủ thời
gian đánh giá.
- Bệnh nhân không đồng ý tham gia nghiên cứu.

17


2.2. Phương pháp nghiên cứu
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu mô tả hồi cứu.
2.2.2. Cỡ mẫu
Cỡ mẫu thuận tiện bao gồm tất cả bệnh nhân có đủ tiêu chuẩn lựa chọn
trong thời gian tiến hành nghiên cứu.
2.2.3. Phương pháp thu thập và phân tích thông tin, số liệu
- Thu thập toàn bộ bệnh án của các bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan
thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn và loại trừ.
- Thu thập thông tin, số liệu về bệnh nhân dựa trên hồ sơ bệnh án theo
mẫu phiếu thu thập thông tin bệnh nhân thống nhất.
- Dựa trên số liệu thu thập được nhằm đánh giá tác dụng không mong
muốn thường gặp trên bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan.

2.3. Các chỉ tiêu nghiên cứu
2.3.1. Đặc điểm của bệnh nhân
- Tuổi: Chia làm các nhóm tuổi: Dưới 40; Từ 40 đến 60; trên 60
- Giới tính: Nam, nữ
- Các bệnh lý kèm theo: Viêm gan B, C; Xơ gan; Các bệnh khác.
- Thể trạng: Cân nặng, chiều cao
- Giai đoạn bênh theo BCLC
- Các phương pháp điều trị trước đó