BỆNH VIỆN BẠCH MAI
KHOA TIÊU HÓA
*****

ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU KHOA HỌC
CẤP CƠ SỞ

NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ HỆ THỐNG
PHÂN LOẠI BARCELONA TRONG ĐIỀU TRỊ
UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN
BẰNG NÚT MẠCH HÓA CHẤT
CHỦ ĐỀ TÀI
BS.TS. NGUYỄN CÔNG LONG

Nhóm nghiên cứu:
BS. Hoàng Mạnh Hùng

HÀ NỘI - 2013


i

CÁC CHỮ VIẾT TẮT

ALT

Alanine aminotransferase

AST

Aspartate aminotransferase

1.2. CHẨN ĐOÁN HCC..................................................................................3
1.2.1. Lâm sàng.............................................................................................3
1.2.2. Cận lâm sàng.......................................................................................4
1.2.3. Chẩn đoán xác định HCC....................................................................7
1.3. ĐIỀU TRỊ UNG THƯ GAN....................................................................8
1.3.1 Điều trị triệt để.....................................................................................9
1.3.2. Điều trị tạm thời................................................................................11
1.4. CÁC HỆ THỐNG TIÊN LƯỢNG HCC..............................................12
CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU.........16
2.1. Đối tượng nghiên cứu.............................................................................16
2.2. Phương pháp nghiên cứu.......................................................................16
2.2.1. Tiêu chuẩn chọn bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan..................16
2.2.2. Tiêu chuẩn loại trừ.............................................................................16
2.2.3. Quy trình nghiên cứu.........................................................................17
2.3. Xử lý số liệu.............................................................................................19
CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ...............................................................................20
3.1. Đặc điểm bệnh nhân nghiên cứu...........................................................20
3.2. Phân loại ung thư gan theo Barcelona..................................................21
3.3. Thời gian sống sau 5 năm của nhóm bệnh nhân nghiên cứu..............22
CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN............................................................................24
KẾT LUẬN....................................................................................................26
TÀI LIỆU THAM KHẢO


ii

DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 1.1. Thang điểm đánh giá toàn trạng......................................................13
Bảng 3.1. Đặc điểm cận lâm sàng nhóm bệnh nhân nghiên cứu.....................20
Bảng 3.2. Đặc điểm khối u gan.......................................................................20

chúng tôi tiến hành nghiên cứu đánh giá thời gian sống của bệnh nhân ung thư
gan được điều trị bằng phương pháp TACE sau 5 năm điều trị “Nghiên cứu
áp dụng hệ thống phân loại Barcelona trong điều trị ung thư biểu mô tế
bào gan bằng nút mạch hóa chất” với 2 mục tiêu nghiên cứu cụ thể là:
1. Áp dụng phân loại ung thư biểu mô tế bào gan theo hệ thống Barcelona.
2. Theo dõi thời gian sống sau 5 năm ở bệnh nhân ung thư gan điều trị
nút mạch hóa chất được phân chia giai đoạn theo hệ thống Barcelona.

CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN


2

1.1. DỊCH TỄ HỌC UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN
1.1.1. Tỉ lệ mắc trên thế giới
Tỷ lệ mắc ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) không đồng đều ở các nơi
trên thế giới, những vùng có tỷ lệ nhiễm viêm gan vi rút B (HBV) mạn tính
cao là những vùng có tỷ lệ mắc HCC cao, hầu hết ở các nước đang phát
triển chiếm đến 83%, trong đó riêng Trung Quốc đã chiếm 50% các trường
hợp mắc mới .
Ở nam giới, các khu vực có tỷ lệ mắc bệnh cao như Đông Á
(31,9/100.000 dân) và Đông Nam Á (22,2/100.000 dân). Khu vực Nam Âu và
Bắc Mỹ có tỷ lệ mắc trung bình (tương ứng là 9,5 và 9,3/100.000 dân). Tỷ lệ
mắc thấp nhất là Bắc Âu và Nam Trung Á (4,6 và 3,7/100.000 dân).
Ở nữ giới tỷ lệ mắc lại thấp hơn rất nhiều, khu vực mắc cao nhất là ở
Đông Á và Tây Phi (10,2 và 8,1/100.000 dân), thấp nhất là Bắc Âu và
Micronesia (1,9 và 1,6/100.000 dân) .
Ở các nước có nhiều chủng tộc, thống kê thấy cũng có khác nhau lớn
theo chủng tộc. Ở các nước đa chủng tộc và có nhiều dân nhập cư như Mỹ,
người ta thấy rõ sự khác nhau về tỷ lệ mắc bệnh ung thư biểu mô tế bào gan

+ Đôi khi có sốt nhẹ hoặc sốt cao hoặc sốt kéo dài.
+ Đau hạ sườn phải: đau ít, tăng dần, thuốc giảm đau thông thường
không có hiệu quả.
+ Triệu chứng thực thể.


4

* HCC trên gan lành: triệu chứng quan trọng nhất và gần như duy nhất là
gan to với đặc điểm: gan cứng như đá, to không đều, bề mặt nhiều cục lổn
nhổn, chỉ to gan phải hoặc trái hoặc ở bờ gan lồi ra một khối.
- Gan to nhanh, trong vòng một tuần đã thấy rõ.
- Đau vùng gan: tự nhiên cũng đau, khi ấn vào càng đau.
- Nghe vùng gan có thể thấy tiếng thổi tâm thu hay liên tục.
- Phù, hội chứng hoàng đảm, tuần hoàn bàng hệ…
- Triệu chứng của di căn: tràn dịch màng phổi, màng tim…
* HCC trên nền gan xơ: hay gặp hơn, ngoài các triệu chứng như trên, còn có
thêm triệu chứng của xơ gan như: da sạm, lòng bàn tay son, sao mạch, cổ
chướng, lách to, tuần hoàn bàng hệ kiểu gánh - chủ.
* Hội chứng cận ung thư:
+ Đa hồng cầu (3-12%) do tế bào ung thư tiết ra chất giống Erythropoietin.
+ Tăng canxi máu do HCC di căn xương hoặc tế bào ung thư tiết ra
chất giống hormon cận giáp.
+ Hạ đường máu: Do khối u tiêu thụ quá nhiều đường hoặc khối u tiết
ra chất giống Insulin.
1.2.2. Cận lâm sàng
1.2.2.1. Xét nghiệm trong HCC
- Xét nghiệm Alpha- feto Protein (αFP)
+ αFP ở người lớn bình thường < 10ng/ml, khi > 20ng/ml được coi là cao.
αFP tăng là một marker chẩn đoán HCC. Tuy nhiên αFP không những có giá

6

+ Thì động mạch: khối ngấm thuốc nhanh ở thì này dẫn đến hình ảnh
khối tăng tỷ trọng hơn nhu mô gan. Có thể khối bắt thuốc không đồng đều do
hoại tử và chảy máu trong khối.
+ Thì TMC: để đánh giá sự xâm lấn vào tĩnh mạch cửa, khối u hầu như
không ngấm thêm thuốc cản quang.
+ Thì muộn: khối thoát thuốc nhanh nên tỷ trọng của khối sẽ thấp hơn
tỷ trọng của nhu mô gan [15].
1.2.2.4. Chụp cộng hưởng từ (MRI)
* Hình ảnh HCC trên chụp MRI
+ Khối u giảm tín hiệu trên T1 và tăng tín hiệu trên T2, có thể thấy
đồng tín hiệu trên T1 hoặc tăng tín hiệu trên T1 do chảy máu trong khối.
+ Sau tiêm: Tăng tín hiệu trên cả T1 và T2, thải thuốc nhanh như
trên CLVT [15].
1.2.2.5. Chụp động mạch gan
Đây là phương pháp rất nhạy để phát hiện khối u còn nhỏ. Có thể thấy
hình ảnh tăng tưới máu và tăng sinh mạch máu với các động mạch to, ngoằn
nghèo, hình thông động - tĩnh mạch, hình hồ máu. Tuy nhiên đây là phương
pháp gây sang chấn nhiều nên ngày nay áp dụng trong can thiệp như gây tắc
mạch, hóa trị liệu, hoặc trước mổ cắt u, ghép gan [15].
1.2.2.6. Phương pháp chẩn đoán mô bệnh học và tế bào học:
* Chẩn đoán mô bệnh học:
Sinh thiết bằng kim nhỏ hoặc súng sinh thiết gan dưới hướng dẫn của
siêu âm hoặc CLVT giúp định vị chính xác. Chống chỉ định khi rối loạn đông
máu nặng (thời gian máu chảy > 10 phút, Prothrombin kéo dài trên 3 giây,
tiểu cầu < 6000/mm3 và cổ trướng nhiều.


7

- Hội nghiên cứu bệnh lý gan của Mỹ (AASLD – 2010) [9]: cũng dựa
vào kích thước khối u. Kích thước khối u < 1 cm: theo dõi bằng siêu âm 3 – 6
tháng/ lần. Kích thước khối u > 1 cm: chẩn đoán xác định dựa vào hình ảnh
thải thuốc điển hình trên phim chụp cắt lớp vi tính hoặc cộng hưởng từ động
học (hình ảnh u ngấm thuốc nhanh thì động mạch và thải thuốc nhanh thì tĩnh
mạch- washout), sinh thiết để khẳng định chẩn đoán khi không có dấu hiệu
thải thuốc điển hình.
Tóm lại: Chẩn đoán xác định HCC dựa vào triệu chứng lâm sàng, chẩn
đoán hình ảnh, nồng độ AFP huyết thanh và mô bệnh học. Theo hướng dẫn
của bộ y tế 12/2012 [2] chỉ chẩn đoán xác định HCC khi có 1 trong 3 tiêu
chuẩn sau:
- Có bằng chứng giải phẫu bệnh lý là HCC.
- Hình ảnh điển hình trên chụp CLVT hoặc MRI ổ bụng có cản quang +
nồng độ AFP > 400ng/ml.
- Hình ảnh điển hình trên chụp CLVT hoặc MRI ổ bụng có cản quang +
nồng độ AFP tăng trên bình thường (nhưng
Bệnh nhân thường lựa chọn theo tiêu chuẩn Milan - nếu 1 u kích thước
< 5 cm. Nếu nhiều u thì số lượng ≤ 3 và không có u nào ≥ 3cm. Là phương
pháp điều trị tốt nhất hiện nay nhưng chưa được phổ biến vì nguồn gan để
thay không nhiều, kỹ thuật phức tạp, giá thành cao. Tuy nhiên, tỉ lệ tái phát
cao do hiện tượng di căn hạch bạch huyết [3].
1.3.1.3. Tiêm Ethanol qua da (PEI)
Phá hủy trực tiếp khối u bằng cách đưa kim vào trong khối u dưới
hướng dẫn của siêu âm, tiêm qua kim tác nhân hóa học là ethanol, đây là một
kỹ thuật đơn giản, không quá phức tạp, tương đối an toàn. Nhưng hiệu quả
thấp với u kích thước lớn, nhiều khối u và tỷ lệ tái phát còn cao. Chỉ định cho
u < 5cm, không có di căn ngoài gan, xơ gan Child A hoặc Child B. Có thể
tiêm cồn đơn thuần hoặc phối hợp với phương pháp khác.
1.3.1.4. Đốt sóng cao tần (RFA)
Đốt sóng cao tần (RFA) ảnh hưởng trực tiếp đến tỷ lệ hoại tử hoàn toàn
khối u và tỷ lệ sống thêm. Hiệu quả RFA với khối u ≤ 3cm thì rất tốt. Tuy
nhiên, với khối u gan > 5cm thì khả năng phá hủy hoàn toàn khối u là rất thấp,
chỉ đạt 30-50%. Những khối u gần rốn gan thì có nguy cơ tai biến cao. RFA
được chỉ định khi bệnh nhân không còn lựa chọn ghép gan hoặc phẫu thuật
cắt gan. Theo Đào Văn Long và cộng sự (2007) nghiên cứu 76 bệnh nhân
HCC thực hiện RFA thu được kết quả: bệnh nhân giảm hết đau hạ sườn phải,
tăng cân, AFP giảm, tỷ lệ sống sau 1, 2, 3 năm là: 74%, 56,3%, 43,8%, khối u
nhỏ lại, giảm tỷ trọng, không ngấm thuốc khi chụp CLVT[4].


11

1.3.2. Điều trị tạm thời
1.3.2.1. Nút hóa chất động mạch gan (TACE):
Ở Việt Nam đa số bệnh nhân HCC phát hiện ở giai đoạn muộn không
có khả phẫu thuật, với điều kiện kinh tế, khoa học kỹ thuật áp dụng trong lĩnh

- Chỉ định: u gan ở giai đoạn muộn, Child – Pugh A – B [3].
* Kết hợp
Xu hướng hiện nay là kết hợp nhiều phương pháp điều trị trên cùng
một bệnh nhân để tận dụng ưu điểm và hạn chế của từng phương pháp.
1.4. CÁC HỆ THỐNG TIÊN LƯỢNG HCC
Ung thư biểu mô tế bào gan (HCC) cũng như các bệnh ung thư khác,
phát triển theo nhiều giai đoạn. Phân chia giai đoạn bệnh trong ung thư là cơ
sở lựa chọn biện pháp điều trị thích hợp và tiên lượng sau điều trị. HCC hình
thành trên nền gan xơ 80 - 90% các trường hợp, do đó cần xem xét chức năng
gan, tình trạng khối u trước khi đánh giá giai đoạn bệnh.
Từ năm 1971, các phân chia giai đoạn bệnh HCC đầu tiên trên thế giới
đã được đề xuất bởi Volgen tại hội thảo quốc tế về HCC tại Kampalan, tuy
nhiên cách này không được sử dụng rộng rãi vì không khái quát được tình
trạng bệnh nhân của các khu vực khác nhau trên thế giới.
Cho đến nay, có nhiều cách phân chia giai đoạn bệnh HCC trong đó
kinh điển nhất là hệ thống phân loại TNM và Okuda (năm 1985). Gần đây, có
nhiều quốc gia khác nhau đã đưa ra hệ thống phân chia giai đoạn HCC của
riêng mình như TNM của UICC (Union Internationale contre le cancer - Hiệp
hội quốc tế chống ung thư) vào năm 1987, sau được chỉnh sửa vào năm 1994 .
CLIP (Cancer of the Liver Italian Program) năm 1998 của Italia. BCLC


13

(Barcelona Clinic Liver Cancer - Hội ung thư gan Barcelona) vào năm 1999
của Tây Ban Nha) năm 2002 của Trung Quốc. JIS (Japan Integrated Staging
Score) năm 2004 của Nhật Bản, năm 2005 là phân chia giai đoạn của Tokyo
score. Và đến năm 2014 đã ra đời 1 bảng phân loại mới kết hợp với các
phương pháp điều trị thích hợp với người Châu Á đó là phân loại HKLC
(Hong Kong liver cancer).


PS 4

Không thể tự phục vụ, hoàn toàn nằm trên giường

* Phân loại Barcelona cho HCC:


14

Tổ chức Ung thư BCLC đã đưa ra cách phân chia giai đoạn HCC vào
năm 1999, là kết quả của các công trình nghiên cứu phẫu thuật cắt gan ung
thư và được coi là hệ thống tiêu chuẩn HCC của hiệp hội Mỹ cho các nghiên
cứu về bệnh gan (AASLD) [9] và hiệp hội châu Âu nghiên cứu gan [8]. Hệ
thống Barcelona là liên kết giai đoạn bệnh với một chiến lược điều trị đặc
biệt. Ưu thế hệ thống Barcelona là nó đánh giá được tình trạng cơ thể kết hợp
với đánh giá chức năng gan bằng sự có mặt của hội chứng tăng áp lực tĩnh
mạch cửa, bilirubin toàn phần và giai đoạn Child-Pugh. Các dữ liệu đó là cơ
sở để thiết lập cách phân chia giai đoạn HCC gồm 4 giai đoạn: đầu, trung
gian, tiến triển và giai đoạn kết thúc.
* Giai đoạn đầu: thời gian sống 5 năm chiếm 40 - 70% bệnh nhân giai
đoạn này được điều trị.
- Giai đoạn rất sớm 0: Với một khối u duy nhất < 2cm, Child - Pugh A,
PS0, nếu áp lực tĩnh mạch cửa và Bilirubin bình thường thì điều trị cắt bỏ u.
Nếu áp lực tĩnh mạch cửa và Bilirubin tăng và không có các bệnh liên quan
thì điều trị ghép gan, còn có các bệnh liên quan thì điều trị PEI hoặc RFA.
- Giai đoạn sớm (Barcelona giai đoạn A):Với 1-3 khối u < 3cm, ChildPugh A-B, PS 0, nếu không có các bệnh liên quan thì điều trị ghép gan, nếu có
các bệnh liên quan thì điều trị PEI hoặc RFA.
+ Giai đoạn A1: PS0, u đơn độc < 5cm, không TALTMC, Bilirubin
bình thường.

Y tế 12/2012 chỉ chẩn đoán xác định HCC khi có 1 trong 3 tiêu chuẩn sau:
- Có bằng chứng giải phẫu bệnh lý là HCC.
- Hình ảnh điển hình trên chụp CLVT hoặc MRI ổ bụng có cản quang +
nồng độ AFP > 400ng/ml.
- Hình ảnh điển hình trên chụp CLVT hoặc MRI ổ bụng có cản quang +
nồng độ AFP tăng trên bình thường (nhưng < 400ng/ml) + có nhiễm virus
viêm gan B hoặc C.
Chẩn đoán hình ảnh điển hình: có dấu hiệu thải thuốc, cụ thể là tổn
thương bắt thuốc nhanh ở thì động mạch và thải thuốc nhanh ở thì tĩnh mạch
cửa hoặc thì muộn.
2.2.2. Tiêu chuẩn loại trừ
- Loại trừ khỏi nghiên cứu các bệnh nhân điều trị bằng các phương
pháp khác không phải nút mạch hóa chất động mạch gan.


17

2.2.3. Quy trình nghiên cứu
2.2.3.1. Thăm khám lâm sàng
Khai thác các triệu chứng cơ năng: mệt mỏi, chán ăn, tiền sử gia đình…
Khám triệu chứng thực thể các triệu chứng: vàng da, vàng mắt, gan to.
Làm bệnh án nghiên cứu theo mẫu nghiên cứu.
2.2.3.2. Xét nghiệm cận lâm sàng
- Xét nghiệm AFP huyết thanh.
- Dấu ấn của viêm gan virus: HBsAg, anti HCV, HBV DNA.
- Sinh hóa máu: Ure, Creatinin, Glucose, Protein máu toàn phần.
Albumin, Transaminae (AST, ALT) và GGT, Bilirbin toàn phần.
- Tế bào máu ngoại vi: Hồng cầu, Hemoglobin, Bạch cầu, công thức
bạch cầu, tiểu cầu.
- Xét nghiêm đông máu cơ bản: Prothombin

bình thường.
+ Giai đoạn A2: PS0, u đơn độc < 5cm, TALTMC, bilirubin bình thường.
+ Giai đoạn A3: PS0, u đơn độc < 5cm, TALTMC, bilirubin tăng.
+ Giai đoạn A4: PS0, 3 u < 3cm, Child – Pugh A – B.
* Giai đoạn trung gian (B): PS0, u lớn, nhiều, Child – Pugh A – B.
* Giai đoạn tiến triển (C): PS1-2, di căn mạch máu hoặc ngoài gan,
Child – Pugh A – B.


19

* Giai đoạn cuối (D): PS 3-4, bất kỳ, Child – Pugh C.
Bệnh nhân HCC chia làm 3 giai đoạn:
+ Giai đoạn đầu: Barcelona 0 – A.
+ Giai đoạn trung gian: Barcelona B – C.
+ Giai đoạn cuối: Barcelona D
2.2.3.4. Điều trị nút mạch hóa chất động mạch gan (TACE)
Bệnh nhân sau khi được chẩn đoán xác định ung thư biểu mô tế bào
gan, bệnh nhân được lựa chọn nút mạch hóa chất động mạch gan có sử dụng
Doxorubicin với liều 50mg/m2 và Cisplatin 50mg/m2. Sau can thiệp TACE 1
tháng bệnh nhân được theo dõi đánh giá lại bằng chỉ số lâm sàng, xét nghiệm
hóa sinh, và chụp CT có tiêm thuốc cản quang.
2.2.3.5. Theo dõi thời gian sống của bệnh nhân sau 5 năm
Các bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào gan sau khi tiến hành điều trị
bằng phương pháp nút mạch hóa chất động mạch gan được theo dõi thời gian
sống ở các thời điểm 1 năm, 2 năm, 3 năm, 4 năm và 5 năm.
2.3. Xử lý số liệu
- Sau khi thu thập đầy đủ các số liệu, quá trình xử lý được làm trên
máy tính với phần mềm xử lý số liệu SPSS 17 version.
- Thuật toán: Khi bình phương, Confidence intervals với giá trị tin cậy


Nồng độ AFP

(A/B/C)

Kích
thước
khối u

Số
lượng
khối u

Nhiễm
HBV

400

13
(28,9%)
30
(66,7%)
2
(4,4%)