BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC VINH

NGUYỄN VĂN THÌN

TỔNG HỢP, NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC
VÀ TÍNH CHẤT CỦA MỘT SỐ DỊ VÒNG
IMIDAZOL-5(4H)-ONE, THIAZOLIDINE-2,4DIONE VÀ 1,3,4-OXADIAZOLINE

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

NGHỆ AN - 2020


BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO
TRƯỜNG ĐẠI HỌC VINH

NGUYỄN VĂN THÌN

TỔNG HỢP, NGHIÊN CỨU CẤU TRÚC
VÀ TÍNH CHẤT CỦA MỘT SỐ DỊ VÒNG
IMIDAZOL-5(4H)-ONE, THIAZOLIDINE-2,4DIONE VÀ 1,3,4-OXADIAZOLINE
Chuyên ngành: Hóa hữu cơ
Mã số: 9440114

LUẬN ÁN TIẾN SĨ HÓA HỌC

Người hướng dẫn khoa học:

1. PGS. TS. NGUYỄN TIẾN CÔNG
2. PGS. TS. LÊ ĐỨC GIANG

viên, học viên cao học đã đồng hành, giúp đỡ tôi trong quá trình thực hiện đề tài
nghiên cứu.
Cuối cùng, tôi cảm ơn những người thân đã gánh vác công việc gia đình, chia sẻ
khó khăn, động viên tôi trong suốt quá trình học tập và nghiên cứu.
Nghệ An, ngày 05 tháng 11 năm 2020
Tác giả

Nguyễn Văn Thìn


iii
MỤC LỤC
Trang
LỜI CAM ĐOAN...................................................................................................... i
LỜI CẢM ƠN .......................................................................................................... ii
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT ............................................. vi
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ ...................................................................................... x
DANH MỤC CÁC HÌNH ...................................................................................... xii
DANH MỤC CÁC BẢNG .................................................................................... xiv
MỞ ĐẦU .................................................................................................................. 1
Chương 1. TỔNG QUAN ........................................................................................ 4
1.1. TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH CÁC HỢP CHẤT CHỨA DỊ VÒNG
xIMIDAZOLE-5-ONE............................................................................................ 4
1.1.1. Tổng hợp từ 1,3-oxazole- 5(4H)-one ........................................................ 4
1.1.2. Phản ứng khép vòng của hợp chất nitrile, isocyanate, amide .................... 9
1.1.3. Hoạt tính sinh học ...................................................................................11
1.2. TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CỦA CÁC HỢP CHẤT
CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLIDINE-2,4-DIONE ..................................................12
1.2.1. Phương pháp tổng hợp thiazolidine-2,4-dione .........................................12
1.2.2. Phản ứng chuyển hoá thiazolidine-2,4-dione ...........................................13

(A3a) và 1-amino-4-(4-methoxybenzylidene)-2-methyl-1H-imidazolin-5-one
(A3b) ......................................................................................................63
3.1.4. Tổng hợp các hợp chất 1-arylideneamino-4-arylidene-2-methyl-1Himidazolin-5(4H)-one (A4a1-8) và (A4b1-6) .........................................68
3.1.5. Hoạt tính sinh học các chất dãy (A4a1-8) và (A4b1-6) ...........................82
3.2. KẾT QUẢ TỔNG HỢP VÀ HOẠT TÍNH SINH HỌC CÁC HỢP CHẤT
DIESTER CHỨA DỊ VÒNG THIAZOLINE-2,4-DIONE (B3a-e) VÀ (B4a-e) .....84
3.2.1. Kết quả tổng hợp thiazolidine-2,4-dione (TZD) ......................................85
3.2.2. Kết quả tổng hợp các 5-benzylidenethiazolidine-2,4-dione (B2a-e) ........85
3.2.3. Tổng hợp các diester chứa dị vòng thiazolidine-2,4-dione (B3a-e) và (B4a-e)........89


v
3.2.4. Hoạt tính sinh học của các chất (B3a-e) và (B4a-e) ..............................103
3.3. KẾT QUẢ TỔNG HỢP, HOẠT TÍNH SINH HỌC CÁC HỢP CHẤT
(C5a1-3) VÀ (C5b1-9) VÀ CẤU TRÚC TINH THỂ CÁC CHẤT (C5b3-5).......105
3.3.1. Tổng hợp các hợp chất methyl 5-halo-2-hydroxybenzoate (C2a và C2b)........105
3.3.2. Tổng hợp 5-halo-2-hydroxybenzohydrazide (C3a) và (C3b) ................106
3.3.3. Tổng hợp các hợp chất 5-halo-2-hydroxy-N’-(1-arylethylidene)
benzohydrazide (C4a1-3) và (C4b1-10) ................................................107
3.3.4. Tổng hợp 2-(4-acetyl-5-methyl-5-aryl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2yl)-4-halophenyl acetate (C5a1-3) và (C5b1-10) .................................116
3.3.5. Cấu trúc tinh thể của các hợp chất (C5b3-5) .........................................125
3.3.6. Hoạt tính sinh học của dãy chất (C5b1-9) .............................................132
KẾT LUẬN ...........................................................................................................135
DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH CỦA TÁC GIẢ ...........................................137
TÀI LIỆU THAM KHẢO ....................................................................................138
PHỤ LỤC


vi
DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT

(4Z)-1-(2-Fluorobenzylideneamino)-4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyl-1Himidazol-5(4H)-one

A4a4:

(4Z)-4-(4-Chlorobenzylidene)-1-(4-fluorobenzylideneamino)-2-methyl-1Himidazol-5(4H)-one

A4a5:

(4Z)-4-(4-Chlorobenzylidene)-1-(benzylideneamino)-2-methyl-1Himidazol-5(4H)-one

A4a6:

(4Z)-1-(2-Nitrobenzylideneamino)-4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyl-1Himidazol-5(4H)-one(A4a6)

A4a7:

(4Z)-1-(3-Nitrobenzylideneamino)-4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyl-1Himidazol-5(4H)-one

A4a8:

(4Z)-4-(4-Chlorobenzylidene)-1-(4-nitrobenzylideneamino)-2-methyl-1Himidazol-5(4H)-one

A4b1:

(4Z)-1-(4-Chlorobenzylideneamino)-4-(4-methoxybenzylidene)-2-methyl1H-imidazol-5(4H)-one

A4b2:

(4Z)-1-(2-Nitrobenzylideneamino)-4-(4-methoxybenzylidene)-2-methyl-1Himidazol-5(4H)-one


5-(3-Hydroxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione

B2d:

5-(4-Hydroxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione

B2e:

5-(4-Hydroxy-3-methoxybenzylidene)thiazolidine-2,4-dione

B3a:

Ethyl 5-(2-((ethoxycarbonyl)oxy)benzylidene)-2,4-dioxothiazolidine-3carboxylate

B3b:

Ethyl 5-(5-bromo-2-((ethoxycarbonyl)oxy)benzylidene)-2,4dioxothiazolidine-3-carboxylate

B3c:

Ethyl 5-(3-((ethoxycarbonyl)oxy)benzylidene)-2,4-dioxothiazolidine-3carboxylate

B3d:

Ethyl 5-(4-((ethoxycarbonyl)oxy)benzylidene)-2,4-dioxothiazolidine-3carboxylate

B3e:

Ethyl 5-(4-((ethoxycarbonyl)oxy)-3-methoxybenzylidene)-2,4dioxothiazolidine-3-carboxylate


5-Bromo-2-hydroxybenzohydrazide

C3b:

2-Hydroxy-5-iodobenzohydrazide

C4a1:

5-Bromo-N’-(1-(3-bromophenyl)ethylidene)-2-hydroxybenzohydrazide


viii
C4a2:

5-Bromo-2-hydroxy-N’-(1-(3-methoxyphenyl)ethylidene)benzohydrazide

C4a3:

5-Bromo-2-hydroxy-N’-(1-(3-nitrophenyl)ethylidene) benzohydrazide

C4b1:

2-Hydroxy-5-iodo-N’-(1-(3-nitrophenyl)ethylidene)benzohydrazide

C4b2:

2-Hydroxy-5-iodo-N’-(1-(4-nitrophenyl)ethylidene)benzohydrazide

C4b3:


C5a2:

2-(4-Acetyl-5-(3-methoxyphenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2yl)-4-bromophenyl acetate

C5a3:

2-(4-Acetyl-5-methyl-5-(3-nitrophenyl)-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)4-bromophenyl acetate

C5b1:

2-(4-Acetyl-5-methyl-5-(3-nitrophenyl)-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)4-iodophenyl acetate

C5b2:

2-(4-Acetyl-5-methyl-5-(4-nitrophenyl)-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)4-iodophenyl acetate

C5b3:

2-(4-Acetyl-5-methyl-5-phenyl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-4iodophenyl acetate

C5b4:

2-(4-Acetyl-5-(4-fluorophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)4-iodophenyl acetate

C5b5:

2-(4-Acetyl-5-(4-chlorophenyl)-5-methyl-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)4-iodophenyl acetate

C5b6:


HSQC:

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân hai chiều nêu tương quan 1H -13C qua 1 nối
(Heteronuclear Single Quantum Correlation)

HMBC: Phổ cộng hưởng từ hạt nhân hai chiều nêu tương quan 1H -13C qua 2, 3 nối
(Heteronuclear Multiple Bond Coherence)
HR-MS: Khối phổ độ phân giải cao (High Resolution - Mass Spectroscopy)
IC50:

Nồng độ ức chế tối đa một nửa (half maximal inhibitory concentration)

IR:

Phổ hồng ngoại (Infrared)

MIC:

Nồng độ ức chế tối thiểu (Minimum Inhibitory Concentration)

MBC:

Nồng độ diệt khuẩn tối thiểu).

NMR:

Phổ cộng hưởng từ hạt nhân (Nuclear Magnetic Resonance spectroscopy)

T0 phòng:



m:

multiplet

t:

triplet

s:

singlet


x
DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ
Trang
Sơ đồ 1.1: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (3a-f). .......................... 4
Sơ đồ 1.2: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (4a-j). .......................... 5
Sơ đồ 1.3: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (5a-e). ......................... 5
Sơ đồ 1.4: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (6a-p) .......................... 6
Sơ đồ 1.5: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (7a-t) ........................... 6
Sơ đồ 1.6: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (8) ............................... 7
Sơ đồ 1.7: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one từ oxazol-5(4H)-one
và ammonia hoặc ammonium acetate .................................................... 7
Sơ đồ 1.8: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (9) ............................... 7
Sơ đồ 1.9: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (10a-m) sử dụng urea. ....... 8
Sơ đồ 1.10: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (11a-b). ....................... 8
Sơ đồ 1.11: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (16a-c) ........................ 9
Sơ đồ 1.12: Tổng hợp các dẫn xuất thế 3,5,5-imidazolone (17) ................................ 9

Sơ đồ 1.40: Tổng hợp dẫn xuất 1,3,4-oxadiazoline (76a-p) bằng acid chloride ........24
Sơ đồ 1.41: Tổng hợp các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazoline (77a-q) và (78a-q) ..............24
Sơ đồ 1.42: Tổng hợp các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazoline (84a-n) và (85a-f) ...............25
Sơ đồ 1.43: Tổng hợp các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazoline (86a-k) và (87a-k) ..............26
Sơ đồ 1.44: Tổng hợp các hợp chất 1,3,4-oxadiazoline (88a-f) .................................26
Sơ đồ 1.45: Tổng hợp các dẫn xuất 1,3,4-oxadiazoline (89a-k) ................................27
Sơ đồ 3.1: Quá trình tổng hợp hợp chất 4-arylidene-2-methyloxazol-5-one ...........61
Sơ đồ 3.2: Cơ chế tạo thành hợp chất 2-methyloxazol-5-one .................................62
Sơ đồ 3.3: Cơ chế ngưng tụ tạo thành hợp chất 4-arylidene-2-methyloxazol-5-one .....62
Sơ đồ 3.4: Cơ chế phản ứng tạo thành hợp chất aminoimidazol-5-one ...................64
Sơ đồ 3.5: Sự chuyển hóa 2-(acetamido)-3-(4-chlorophenyl)acrylohydrazide
thành hợp chất (A5a) ............................................................................65
Sơ đồ 3.6: Cơ chế phản ứng tổng hợp các azomethine (A4a1-8) và (A4b1-6) .......69
Sơ đồ 3.7: Cơ chế tổng hợp các hợp chất (B2a-e) ..................................................85
Sơ đồ 3.8: Cơ chế phản ứng tồng hợp các diester (B3a-e) ...................................889
Sơ đồ 3.9: Cơ chế phản ứng tồng hợp các diester (B4a-e) ...................................889
Sơ đồ 3.10: Cơ chế phản ứng tổng hợp 5-halo-2-hydroxy-N’- (1-arylethylidene)
benzohydrazide (C4a1-3) và (C4b1-10) .............................................107
Sơ đồ 3.11: Cơ chế đóng vòng 1,3,4-oxadiazoline .................................................116


xii
DANH MỤC CÁC HÌNH
Hình 2.1:

Sơ đồ tổng hợp các hợp chất (A4a1-8) và (A4b1-6) .............................31

Hình 2.2:

Sơ đồ tổng hợp các diester chứa dị vòng TZD (B3a-e) và (B4a-e) ........31

Hình 2.11: Phản ứng tổng hợp các diester chứa dị vòng TZD (B4a-e)....................41
Hình 2.12: Phản ứng tổng hợp các hợp chất (C2a) .................................................44
Hình 2.13: Các phản ứng tổng hợp các hợp chất (C2b) ..........................................45
Hình 2.14: Phản ứng tổng hợp các hợp chất (C3a-b)..............................................45
Hình 2.15: Phản ứng tổng hợp các chất (C4a1-3) và (C4b1-10).............................46
Hình 2.16: Phản ứng tổng hợp các hợp chất (C5a1-3) và (C5b1-9)........................52
Hình 3.1:

Phổ IR của (A3a)..................................................................................66

Hình 3.2:

Phổ HR-MS của (A3a) .........................................................................67

Hình 3.3:

Phổ 1H-NMR của (A3a) .......................................................................67

Hình 3.4:

Phổ 13C-NMR của (A3a) ......................................................................68

Hình 3.5:

Phổ IR của hợp chất (A4a7) .................................................................69

Hình 3.6:

Phổ HR-MS của hợp chất (A4a7) .........................................................71


Hình 3.24: Phổ 13C-NMR của hợp chất (C5a3) ....................................................124
Hình 3.25: Cấu trúc phân tử của (C5b3) ..............................................................126
Hình 3.26: Hình ảnh đóng gói tế bào cơ sở tinh thể (C5b3) .................................127
Hình 3.27: Cấu trúc phân tử của hợp chất (C5b4) ................................................128
Hình 3.28: Hình ảnh đóng gói tế bào cơ sở tinh thể (C5b4) ...............................1299
Hình 3.29: Cấu trúc phân tử của hợp chất (C5b5) ................................................130
Hình 3.30: Hình ảnh đóng gói tế bào cơ sở tinh thể (C5b5) .................................131


xiv
DANH MỤC CÁC BẢNG
Bảng 2.1:

Các thông số cơ bản ô mạng tinh thể của các chất (C5b3), (C5b4) và
(C5b5)..................................................................................................56

Bảng 3.1:

Tính chất vật lý, hiệu suất tổng hợp, dữ liệu phổ IR và HR-MS của
các azomethine (A4a1-8) và (A4b1-6) .................................................70

Bảng 3.2:

Số liệu phổ 1H-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các azomethine (A4a1-8)........73

Bảng 3.3:

Số liệu phổ 13C-NMR (δ, ppm) của các azomethine (A4a1-8) ..............74

Bảng 3.4:

Bảng 3.15: Kết quả thử hoạt tính gây độc tế bào MFC-7 của các hợp chất (B3a-e) và
(B4a-e) ...............................................................................................104
Bảng 3.16: Tính chất vật lý, hiệu suất tổng hợp, dữ liệu phổ IR của các
hydrazide N-thế (C4a1-3) và (C4b1-9) ..............................................108
Bảng 3.17: Số liệu phổ 1H-NMR (δ, ppm và J, Hz) và phổ 13C-NMR (δ, ppm) của
các hợp chất (C4a1-3) ........................................................................110
Bảng 3.18: Số liệu phổ 1H-NMR (δ, ppm và J, Hz) của các hợp chất (C4b1-9) ....111
Bảng 3.19: Số liệu phổ 13C-NMR (δ, ppm) của các hợp chất (C4b1-9) .................113


xv
Bảng 3.20: Tính chất vật lý, phổ IR, phổ MS của các hợp chất (C5a1-3) và
(C5b1-10) ..........................................................................................117
Bảng 3.21: Số liệu phổ 1H-NMR (δ, ppm và J, Hz) và phổ

13

C-NMR (δ, ppm)

của các hợp chất (C5a1-3) ..................................................................120
Bảng 3.22: Tín hiệu phổ 1H-NMR (δ, ppm và j, Hz) của các hợp chất (C5b1-9) ...121
Bảng 3.23: Số liệu phổ 13C-NMR của các chất (C5b1-9) (δ ppm) .........................122
Bảng 3.24: Độ dài và góc liên kết hydro trong tế bào cơ sở tinh thể phân tử
(C5b3) ................................................................................................125
Bảng 3.25: Bảng độ dài và góc liên kết hydro trong tế bào cơ sở tinh thể phân tử
(C5b4) ................................................................................................129
Bảng 3.26: Bảng độ dài và góc liên kết hydro trong tinh thể phân tử (C5b5) ........131
Bảng 3.27: Hoạt tính độc tế bào của các hợp chất (C5b1-9) (IC50 µM) .................133





2
2-thiazolidine-4-one, thiazolidine-2,4-dione [2][5] [9] [16] [33]. Các công trình nghiên
cứu liên quan 1,3,4-oxadiazoline chúng tôi cũng chỉ gặp ở một số ít báo cáo của một
vài nhóm tác giả [1] [12].
Trên thế giới hiện nay, có nhiều nghiên cứu về các dẫn xuất chứa dị vòng thơm
imidazole [64] [80] [111], thiazolidine [51] [19]; 1,3,4-oxadiazole [29] [46] [100]
[112] được công bố. Nhưng hướng nghiên cứu về các dẫn xuất mới chứa các dị vòng
imidazoline-5-one; thiazolidine-2,4-dione và 1,3,4-oxadiazoline có nhiều nhóm thế thì
chưa nhiều. Các nghiên cứu mới công bố gần đây cho thấy các hợp chất có chứa có dị
vòng này cũng có các hoạt tính sinh học như kháng sinh, kháng khuẩn, kháng ung thư,
hạ đường huyết, v.v. nên chúng đã thu hút sự quan tâm nghiên cứu, đặc biệt là trong
lĩnh vực hóa dược.
Trên cơ sở đó, chúng tôi chọn đề tài: “Tổng hợp, nghiên cứu cấu trúc và tính
chất của một số dị vòng imidazol-5-one, thiazolidin-2,4-dione và 1,3,4-oxadiazoline”
với mục đích tổng hợp được những chất hữu cơ mới chứa dị vòng imidazole-5-one; dị
vòng thiazolidine-2,4-dione và dị vòng 1,3,4-oxadiazoline có chứa những nhóm thế
khác nhau trong điều kiện cơ sở vật chất của Việt Nam và nghiên cứu tính chất, cấu
trúc, hoạt chất sinh học của chúng nhằm góp phần vào việc nghiên cứu lý thuyết và
ứng dụng các dị vòng.
Trong luận án này, chúng tôi đã thực hiện 3 nội dung sau:
1. Tổng hợp 3 dãy chất chứa các dị vòng imidazole-5-one, thiazolidine-2,4-dione
và 1,3,4-oxadiazoline.
Nhóm thứ nhất chứa nhân imidazole-5-one gồm hai dãy chất, một dãy chất mới
loại 1-arylideneamino-4-(4-methoxybenzylidene)-2-methyl-1H-imidazolin-5(4H)-one
được tổng hợp từ chất đầu là 4-methoxylbenzandehyde và một dãy chất mới khác loại
1-arylideneamino-4-(4-chlorobenzylidene)-2-methyl-1H-imidazolin-5(4H)-one

được

thơm chứa hai nguyên tử nitơ ở vị trí 1 và 3 (còn gọi là nhân 1,3-diazole). Các hợp chất có
chứa nhân imidazole có hoạt tính sinh học và cũng là khối phân tử trung gian (synthon)
quan trọng để tổng hợp các chất có hoạt tính sinh học [18] nên chúng sớm được quan tâm
nghiên cứu [89] [92]. Imidazole-5-one và các dẫn xuất chứa dị vòng imidazole-5-one là dẫn
xuất của imidazole được biết đến muộn hơn. Tuy nhiên, các nghiên cứu cho thấy chúng có
hoạt tính sinh học, vì thế hiện nay chúng được quan tâm nghiên cứu nhiều. Cho đến nay, đã
có một số phương pháp tổng hợp các dẫn xuất imidazol-5-one đã được báo cáo [92] [111].
1.1.1. Tổng hợp từ 1,3-oxazole- 5(4H)-one
1.1.1.1. Bằng phản ứng của 1,3-oxazole- 5(4H)-one với amin bậc 1 hoặc amino acid
Dẫn xuất chứa vòng imidazole-5-one có thể được tổng hợp bằng phản ứng của
1,3-oxazole- 5(4H)-one với amin bậc 1. Anitha Rani V. và cộng sự đã tổng hợp loạt
các dẫn xuất (4Z)-4-(benzylidene/benzylidene thế)-1N-methyl-2-(styryl/substituted styryl)1H-imidazol-5(4H)-one (3a-f) từ các chất ban đầu (Z)-4-benzylidene-2-methyl-oxazol5(4H)-one (1a-f) và methylamine bằng các chuyển hóa liên tiếp theo Sơ đồ 1.1. Kết
quả khảo sát cho thấy các chất (4Z)-4-(benzylidene/benzylidene thế)-1N-methyl-2(styryl/styryl thế)-1H-imidazol-5(4H)-one (3a-f) có hoạt tính kháng khuẩn mạnh với
các chủng Escherichia coli (E. coli) và Bacillus subtilis (B.subilis) so với thuốc tiêu
chuẩn Streptomycine [20].
H

H

O
O
N

R

CH3

(1a-g)

NH2CH3


O
H

CH3
H
C
N C Ar1
H
(3a-f)
N

Ar1 = C6H5 (a,b,c,d,e,f); 4-Cl-C6H4 (g,h,i,j,k,l)
R = H (a,g), 4-CH3O (b,h), 4-F (c,i), 2-Cl( e,k), 4 -NO2 (d,j), 4 -Cl (f,l)

Sơ đồ 1.1: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (3a-f).


5
Bng phn ng ca oxazol-5-one vi 4-aminoacetophenone, Amee B. Patel
cựng cng s [21] ó tng hp c dóy 10 dn xut 4-(2-chlorobenzylidene)-1-{4-[3(phenyl th)prop-2-enoyl]phenyl}-2-phenyl-imidazol-5-one (4a-j) theo S 1.2.
Kho sỏt hot tớnh sinh hc in vitro cho thy (4a, 4b, 4j) cú hot tớnh khỏng khun
E.coli tng ng Peniciline v khỏng nm C.albicans hn amphotericine.
Cl

O
N

O



N

N

(3-OCH3 - 4-OCH3 -5-OCH3) (j)

Ethanol/KOH
ẹun hoi lửu, 10 giụứ

R

C6H5

(4a-j)

S 1.2: Tng hp cỏc dn xut 1H-imidazol-5(4H)-one (4a-j).
Dóy nm dn xut mi 1-(phenyl th)-2-phenyl-4-(benzylidine th)-imidazole5-one (5a-e) ó c Christopher Voosala v cng s tng hp theo S 1.3 [34],
trong ú hai hp cht (5b) v (5d) cú hot tớnh khỏng nm mnh trờn cỏc chng
Fusarium oxysporum, Rhizoctonia solani v Curvularia lunata.

HN
O

CO2H
OHC

R

R1

pyridine, 150-1700C
30 A Zeolite

N

O

R3
R (5a-e)
4

R1= H, R2= NMe2, R3 = H, R4 = Br (a); R1= H, R2 = Cl, R3 = H, R4 = CH3 (b);
R1 = H, R2 = OCH3, R3 = NO2, R4 = H (c); R1 = OCH3, R2 = OH, R3 = H, R4 = NO2 (d);
R1 = R2 = OCH3, naphthyl amine(e)

S 1.3: Tng hp cỏc dn xut 1H-imidazol-5(4H)-one (5a-e).
Bng vic s dng nng lng vi súng rỳt ngn thi gian phn ng, Vikas G.
Rajurkar v cỏc ng s tng hp c dóy hp cht mi 4-aryl/hetaryl-2-(pyrazin-2yl)-1-(quinolin-8-yl)-1H-imidazol-5(4H)-one (6a-p) cú tớnh khỏng khun v khỏng
ung th in vivo (theo S 1.4). Trong ú, hp cht (6f) cú hot tớnh mnh vi cỏc


6
chng khun Staphylococcus aureus, B. subtilis v Pseudomonas aeruginosa. Cỏc hp
cht vi nhúm th o-OH, p-OCH3, v m-OH (6h, 6i, 6m) cú hot tớnh khỏng nm
mnh i vi Aspergillus niger v C. albicans). Cỏc hp cht (6a, b, c, e, i) cú hot
tớnh c ch cỏc dũng t bo ung th thn kinh trung ng (SNB-75), ung th thn
(A498 v (UO-31), ung th phi (HOP-92), ung th tuyn tin lit (PC3) [130]
NH2
R
N

N
(6a-p)

S 1.4: Tng hp cỏc dn xut 1H-imidazol-5(4H)-one (6a-p)
Mt dóy gm 20 cht cha d vũng 1H-imidazole-5(4H)-one l (Z)-4-arylidene2-aryl-1-[4-phenyl th-thiazol-2-yl]-1H-imidazol-5(4H)-one (7a-t) c Selwan M. ElSayed v cng s tng hp theo S 1.7 v sng lc hot tớnh gõy c t bo. Cỏc cht
(Z)-5-(4-methoxy-benzylidene)-2-(4-methyl-phenyl)-3-[4-(4-methyl-phenyl)-thiazol-2yl]-3,5-dihydro-4H-imidazol-4-one (7e) v (Z)-5-(4-methoxy-benzylidene)-2-phenyl-3[4-(4-methyl-phenyl)-thiazol-2-yl]-3,5-dihydro-4H-imidazol-4-one (7n) cú hot tớnh gõy
c t bo tng ng vi doxorubicin trờn cỏc dũng t bo ung th PC-3, HCT 116,
MCF-7, HeLa [113].
O

Cl
NH2
+
R

CO2H

NaOH 10%

HN

O

Ar

O
OH
O

N


R (7a-t)
ủun hoi lửu 6-10 giụứ
R
Ar = C6H5 (a,b,i,j,q), 4-Cl-C6H4 (c,d,k,l,r), 4-CH3O-C6H4 (e,f,m,n,s)), 2-thienyl (g,h,o,p,t);
R = H (a-h), CH3(i-p), F(q-t);
R' = Br (b,d,f,h,j,l,n,p); CH3(a,c,e,g,i,k,m,o,q,r,s,t);

S 1.5: Tng hp cỏc dn xut 1H-imidazol-5(4H)-one (7a-t)
Thc hin cỏc chuyn húa theo S 1.6, Maha M. Khalifa v cng s ó tng
hp c 2-(4-(4-fluorobenzylidene)-2-(4-fluorophenyl)-5-oxo-imidazolylacetic acid
(8) t 4-(4-fluorobenzylidene)-2-(4-fluorophenyl)-4H-oxazol-5-one v glycine [69].


7
O
F

O

O

N

Pridine

+

NH2CH2COOH


O

R
N

NH
Ph

Sơ đồ 1.7: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one từ oxazol-5(4H)-one
và ammonia hoặc ammonium acetate
Sơ đồ 1.8 mô tả sự chuyển hóa của hỗn hợp gồm (Z)-2-methyl-4-(4-acetoxybenzylidene)
oxazol-5(4H)-one và dung dịch NH3 bảo hòa. Ban đầu hỗn hợp này được khuấy 30
phút ở nhiệt độ phòng trong dung môi ethanol, sau đó thêm tiếp KOH và đun hồi lưu 3
giờ đã cho (Z)-4-(4-hydroxybenzylidene)-2-methyl-1H-imidazol-5(4H)-one (9) [70].
H3C

H3C

N
AcO

O
O

1) NH3 , EtOH, t0 phoøng, 30 phuùt
2)KOH, EtOH, ñun hoài löu 3 giôø

N

N

Ar

MW
NH2

Ph

NH

N

Ethylene glycol

Ph (10a-m)

Ar = C6H5 (a), 2-ClC6H4 (b), 4-ClC6H4 (c), 3-BrC6H4 (d), 4-BrC6H4 (e), 3-NO2C6H4 (f),
4-NO2C6H4 (g), 2,3-(CH3O)2C6H3 (h), 3,4-(CH3O)2C6H3 (i), 3,4,5-(CH3O)3C6H2 (j),
3,4-OCH2OC6H3 (k), 4-(CH3)2NC6H4 (l), Thiophen-2-yl (m)

Sơ đồ 1.9: Tổng hợp các dẫn xuất 1H-imidazol-5(4H)-one (10a-m) sử dụng urea.
1.1.1.3. Phản ứng của 1,3-oxazole-5(4H)-one với hydrazine
Đun nóng oxazol-5-one với hydrazine trong pyridine là phương pháp thường
được sử dụng để tổng hợp các hợp chất dẫn xuất của 1-amino-3-benzylideneimidazol5-one. Các hợp chất chứa nhóm amino này có thể được sử dụng để chuyển hóa tiếp tạo
thành nhiều dẫn xuất mới nhờ nhóm –NH2 [6].
Theo phương pháp này, khi đun nóng dị vòng oxazol-5-one với hydrazine (Sơ
đồ 1.10), Maysoon A.A. Al-Soodani và cộng sự đã tổng hợp được hai hợp chất 1aminoimidazol-5-one (11a-b) [71]
O

O
R

phản

ứng

giữa

thế)

-1H-

(Z)-1-amino-4-(2,4-

difluorobenzylidene)-2-(4-fluorophenyl)-imidazol-5(4H)-one (12) với các dẫn xuất
phenacyl bromide khác nhau; đồng thởi tổng hợp dãy chất (Z)-2-(4-(2,4difluorobenzylidene)-2-(4-fluorophenyl)-5-oxo-4,5-dihydroimidazol -1-yl)-N-phenyl/
phenylpropanamide thế (dẫn xuất thế 5-oxo-4,5-dihydroimidazol-1-yl)propanamide) theo Sơ
đồ 1.11. Kết quả khảo sát hoạt tính chống co giật, động kinh cho thấy các chất (13d),
(16b) và (16c) có hoạt tính chống co giật mạnh [72].